Plastifiants et Perfusion : Quel impact ? - Pr. F. Sadeghipour - ea grita
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Plastifiants
et
Perfusion :
Quel impact ?
Pr. F. Sadeghipour
Pharmacie 1
Sujet d’actualité https://tinytapir.wordpress.com/2009/07/page/3/, consulté le 18.01.2017 http://www.forbes.com/, consulté le 18.01.2017 http://www.independent.co.uk/life-style/health-and-families/health-news/investigation-scandal-of-danger-chemical-in-baby-bottles-1931628.html, consulté le 18.01.2017 Pharmacie 2
Interaction emballage et aliments
• Problématique bien connue de l’industrie
alimentaire
Méthylnaphtalène et Kellogs Bisphénol A et biberons
2010 2010
Claudio L. Our Food: Packaging & Public Health. Environmental Health Perspectives. 2012;120(6):a232-a237. doi:10.1289/ehp.120-a232.
http://europa.eu/rapid/press-release_IP-11-229_fr.htm?locale=FR, xonsulté le 22.08.2017 Pharmacie 3
Plastiques & Problèmes
Perméabilité
• Oxygène
• Vapeur
• Diffusion (leaching)
Absorption et Adsorption
Photosensibilité (transparence)
Interactions chimiques avec les composants du
contenant (après diffusion ou extraction):
• Plastifiants, stabilisants, antioxydants, colorants,
agents antistatiques ou antimicrobiens, ….
Pharmacie 4
Additifs
Ph. Eur. 3.1.3
Le fournisseur de matériau devra pouvoir démontrer que la
composition qualitative et quantitative retenue pour
l’échantillon type est satisfaisante pour chaque lot de
production
Pharmacie 5
Exemples de teneurs maximales autorisées par la Ph. Eur.
Polypropylène
Teneur maximale
Composé
[m/m]
BHT (Butylhydroxytoluène) Maximum 0.125%
Tétrakis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)propionate] de
Maximum 0.30%
pentaérythrityle (Additif pour plastique 09)
1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-
2,4,6(1H,3H,5H)-trione Maximum 0.30%
(Additif pour plastique 13)
3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)propionate d’octadécyle
Maximum 0.30%
(Additif pour plastique 11)
Oxyde de zinc Maximum 0.50%
Benzoate de sodium Maximum 0.50%
Ph. Eur. 3.1.6. Polypropylene for containers and closures for parenteral preparations and ophthalmic preparations. Pharmacopée européenne 9.1. 2008 : 403-406.
Pharmacie 6
Plastifiants
Critères de sélection
• Compatibilité du plastifiant avec le polymère
• Effet du plastifiant sur la libération du
Principe actif
• Effet du plastifiant sur les propriétés mécaniques
du contenant
• Procédure de fabrication
• Analyse coût-bénéfice
• Biocompatibilité
Pharmacie 7
Plastifiants
USP
Hydrophile Hydrophobe
Glycérine Citrate de l’Acétyle tributyle
PEG Citrate de l’Acétyle triéthyle
PEG Monométhyle Ether Huile de Ricin
PropylèneGlycole Monoglycérides diacétylées
Solution Sorbitole / Sorbitane Dibutyle Sébacate (Dibutyle décanedioïate)
Diéthyle Phtalate
Triacétine (Glycérol Triacétate)
Tributhyle Citrate
Triéthyle Citrate
Pharmacie 8
Esters de l’Acide Phtalique
Utilisés depuis 1920 comme plastifiants
Principalement DEHP (ou DOP )
• Problème de migration
• Problème de toxicité
• La prise journalière tolérée [Tolerable Daily
Intake (TDI)] 48 μg per kg de poids corporel
Pharmacie 9
Plastiques
Exemple du PVC
COMPOSITION D’UN SAC PVC
PVC > 55% : Polymère de base
DEHP < 40% : Plastifiant (souplesse)
DiEthylHexylPhthalate ou DOP (dioctylphthalate)
Stéarate de Zn < 1% : Stabilisant (thermostabilité)
H. soja et/ou lin < 10% :Lubrifiant (usinage)
Pharmacie 10Plastifiants dans l’urine
Lewis LM, et al., Determination of plasticizer levels in serum of hemodialysis patients. Trans Am Soc Artif Intern Organs. 1977;23:566-72
Pharmacie 11Historique
Lancement des 1ers
Publications de guidelines
programmes de recherche
sur les contenants
sur les interactions
plastiques par l’EMEA
contenant-contenu
1980 1999
1990 2005
FDA reçoit les premiers
Publications de
rapports sur la présence
guidelines sur les
de substances toxiques
contenants plastiques
dans les inhalateurs-
par la FDA
doseurs
C. Fauchère
Norwood DL et al. Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables "Safety Thresholds and Best Practices" Recommendations for Inhalation Drug Products. PDA J Pharm Sci Technol. 2013 Sep-Oct;67(5):413-29.
Pharmacie 12Plastifiants et enfants
2014
• La population la plus sensible
• La population la plus exposée par différentes
voies
Orale: Alimentation (lait maternel ou biberon, ou
aliments industriels)
Entérale : Traitements hospitaliers (tubulures)
Parentérale : Perfusions (poches et tubulures)
Fischer & al. Paediatrica, 25 (1) 20, 2014 Pharmacie 13Plastifiants et enfants
2016
• Exposition lors de tous types de procédures hospitalière :
Hémodialyse, Dialyse péritonéal, …
Transfusion sanguine
Nutritions entérale et parentérale
Hépatotoxique et nephrotoxicique
Cancérogénicité
E. Testai et al. / Regulatory Toxicology and Pharmacology 76 (2016) 209 & 210 14
PharmaciePlastifiants et enfants
Phtalates en soins intensifs de Néonatologie
2013
Fischer et al., Phthalates in the NICU: Is it safe?; Journal of Paediatrics and Child Health 49 (2013) E413–E419 Pharmacie 15Plastifiants et enfants
Phtalates en soins intensifs de Pédiatrie
2016
Circulating phthalates during critical illness in children are associated with long-term
attention deficit: a study of a development and a validation cohort
Introduction: Environmental phthalate exposure has been associated with
Conclusion:
attention deficit disorders in children. We hypothesized that in children treated
Iatrogenic exposure to DEHP metabolites
in the pediatric intensive care unit (PICU), circulating phthalates leaching from
indwelling medical devices contribute to their long-term attention deficit.
during intensive care was independently and
Methods: Circulating plasma concentrations of di(2-ethylhexyl)phthalate
robustly associated
DEHP) metabolites with
were quantified in 100the important
healthy children and 449 children
attention deficit
who had been treated observed
in PICU in children
and were neurocognitively tested44years
years later.
after critical
Results: Plasma illness.of DEHP metabolites, which were virtually
concentrations
undetectable [0.029 (0.027–0.031) µmol/l] in healthy children, were 4.41
(3.76–5.06) µmol/l in critically ill children upon PICU admission (PPlastifiants et enfants
Phtalates en soins intensifs de Pédiatrie
2018
Exposure to Phthalates of Critically Ill Children:
a Pilot Single Center Study
Introduction: Medical devices used in Pediatric Intensive Care Units (PICU) are
mostly made of plastic containing plasticizers that can leach out into the blood.
We conducted a pilot study to assess exposure to phthalates in PICU.
Methods: Phthalates metabolites levels were measured in urine of critically ill
children at admission and Day 4.Plastic medical equipment required for each
patient was also recorded.
Results: All sixteen patients had high levels of phthalates metabolites in urine
and infants had higher levels than adolescents. Despite plastic exposures, no
increase in phthalates metabolites between admission and day 4 was
observed.
Conclusion:
Children in PICU have a high degree of phthalates exposure
P. Mounier et al.; Biomed J Sci & Tech Res, Volume 6- Issue 2: 2018 Pharmacie 17Plastifiants et enfants
Tubulures
2017
• Migration des plastifiants du PVC vers les
émulsions lipidiques en perfusion utilisés chez
les nouveau-nés et enfants plus âgés
Principalement DEHP : 46.5 µg/mL
Taux DEHP 10 - 100 x > taux autres plastifiants
Indépendant du type d’émulsion lipidique
Une épaisseur plus élevée des tubulures semble
réduire le taux de diffusion
Plasticizer leaching from different PVC perfusion lines into different lipid emulsions.
D.Faessler et al., International Journal of Pharmaceutics 520 (2017) 119 –125 Pharmacie 18Plastifiants et enfants
• S.S. Hill et al. The clinical effects of plasticizers, antioxidants,
and other contaminants in medical polyvinylchloride tubing
during respiratory and non-respiratory exposure Clinica
Chimica Acta 304 (2001) 1 –8 PEU ALARMISTE !!!!!!!!!!!!!!!
• Opinion on the Safety of Medical Devices Containing Yolton
K, et al.. Prenatal exposure to bisphenol A and phthalates
and infant neurobehavior. Neurotoxicol. Teratol. 2011; 33:
558–66.
Pharmacie 19Plastifiants et enfants
• Su PH, et al. Exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate in
premature neonates in a neonatal intensive care unit in
Taiwan. Pediatr Crit Care Med 2012; 13(6): 671–677.
• Testa C, Nuti F, Hayek J et al. DEHP and autism spectrum
disorders. ASN Neuro 2012; 4: 223–9
• Bustamante-Montes LP, et al. Prenatal exposure to
phthalates is associated with decreased anogenital distance
and penile size in male newborns. J Dev Orig Health Dis.
2013; 4(4): 300–306.
Pharmacie 20Plastifiants et enfants
• Opinion on the Safety of Medical Devices containing
DEHP-Plasticized PVC or Other Plasticizers on
neonates
European Commission; Health and Consumer
Protection Directorate-General, Brussels, Belgium,
2008.
• Toxicity Review of Di(2-ethylhexyl) Phthalate (DEHP)
United States Consumer Product Safety
Commission, Bethesda, MD, 2010
Pharmacie 21Plastifiants et enfants
Oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO)
2004
• Étude sur des nouveau-nés ayants
survécus à un traitement ECMO à
leur puberté
• Aucun effet sur leur maturité sexuelle
et leur puberté
• Aucun effet sur les fonctions de
thyroïde, foie, rein et gonades
sexuelles
Rais-Bahrami et al. Environmental Health Perspectives • VOLUME 112 | NUMBER 13 | September 2004 Pharmacie 22Exposition respiratoire à DEHP
2014
• Problème de contamination lors de la
fabrication de la matière première (PVC)
• Étude sur des différents degrés
d’exposition des travailleurs : faibles à fort
• Corrélation directe entre la concentration
de DEHP dans l’air et les concentrations
urinaires des métabolites
• Différences significatives entre les deux
degrés d’exposition
J.-P. Fong et al. / International Journal of Hygiene and Environmental Health 217 (2014) 102– 109 Pharmacie 23Exposition aux phtalates
Qualité séminale
2008
• Exposition à l’ensemble des Phtalates :
DEP, DBP, DMP, DOP
• Présence des phtalates dans le sperme :
Infertilité
Qualité du sperme
• Effets au niveaux des mitochondries des
spermatozoïdes démontrés
N. Pant et al. / Toxicology and Applied Pharmacology 231 (2008) 112–116 Pharmacie 24Plastifiants et tubulures (PVC)
2014
Wu Q, et al. Influence of polyvinyl chloride infusion extension tube on propofol injection pain: a randomised controlled study. Eur J Anaesthesiol. 2014 Dec;31(12):663-8. 25
PharmaciePlastifiants et tubulures (PVC)
2018
• Risques augmentés de diffusion lors des
perfusions multiples (Soins intensifs)
• Étude à différentes vitesses de perfusion avec un
PA lipophile
• Vitesse de perfusion Volume de perfusion
Taux de diffusion
Cinétique de diffusion : Indifférente
Bernard L, Sautou, V. et al. (2018) Effects of flow rate on the migration of different plasticizers, from PVC infusion medical devices. PLoS ONE 13, (2) 26
PharmaciePhtalate de Benzyle et de Butyle
(BBP) Plastifiant de PVC
2015
• Perturbateur endocrinien
• Trouvé dans des emballages alimentaires
• Effets sur l’obésité et le diabète
• Retard de développement des testicules en cas
d’exposition dans les premières semaines de
gestation
J. Zhang et al. / Toxicology 338 (2015) 130–141 27
PharmaciePhtalates
Résistance aux anticancéreux 2018
• Exposition aux DEHP et ses métabolites (MEHP, …)
des Cellules du Cancer de colon lors du traitement
avec Oxaliplatin ou Irinotecan :
P-glycoprotein, CD133, Bcl-2, et autres protéines
de cellules souches
Viabilité des cellules
Métastase,
Résistance à la Chimiothérapie
Hsin-Pao Chen , Phthalate exposure promotes chemotherapeutic drug resistance , in colon cancer cells; Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 17), p 13167 Pharmacie 2829
Evaluation de la toxicité
Etudes in vitro Etudes animales Toxico-cinétique
Pharmacie 29Exemple de toxico-cinétique
Évaluation de l’exposition à l’homme à 25 additifs plastiques
2015
• Dosage de 25 additifs plastiques dans 52 échantillons
d’urines humaines
• Méthode : SPE + HPLC-MS/MS
• 11 additifs retrouvés à des concentrations variables dans
les urines testées (en ng/mL)
Pouech C, et al. Human exposure assessment to a large set of polymer additives through the analysis of urine by solid phase extraction followed by
Pharmacie 30Amélioration technologique ???
Revêtement Phospholipide
2018
• Remplacement de DEHP par TOTM (tri-(2-ethylhexyl)
trimellitate ou TEHTM)
• Normalement pour TOTM est :
Taux de migration plus faible
Plus stable
Moins toxique
Le Revêtement Phospholipide annule ces avantages
F. Münch et al. / Chemosphere 202 (2018) 742e749 Pharmacie 31Plastifiants et Tendances actuelles
2016
Tendances actuelles :
• Plastifiants «naturels»
Epoxisation:
Huile de Soja
Huile de Ricin
Huile de Lin
Huile de Tournesol
….
Cyrille Betron. Development and functionalization of vegetable oils for plastification and crosslinking of elastomers matrix. Materials. Université de Lyon, 2016. 32
PharmaciePlastifiants et Tendances actuelles
Phtalates de plus hauts poids moléculaires
• Plus stables
• Moins de solubilité
• Un taux de migration plus faible
Phtalate de Diisononyle Phtalate de Diisodécyle
Pharmacie 33Exposition in-utero
2017
• Étude sur des plastifiants alternatifs dans les poches
en PVC
• di (isononyl)-cyclohexane-1,2-dicarboxilic acid (DINCH),
• tri-octyltrimellitate (TOTM)
• di-(isononyl) phthalate (DiNP)
• Exposition de plus longue durée de :
+ 3.4 h/j au DM avec DiNP
+ 8.2 h/j au DM avec TOTM,
dans le groupe “travail”
par rapport au groupe contrôle “accouchement direct”
Marie et al. BMC Women's Health (2017) 17:45 Pharmacie 34Conclusions
• Plastifiants et perfusions :
• Mieux connaître les extractibles et diffusibles
• Mieux connaitre leur toxicité
• Trouver des solutions industrielles aussi inertes que
possible
Pharmacie 35www.chuv.ch/pha Pharmacie 36
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