Interactions médicamenteuses en cancérologie - Focus sujet âgé - VINCENT LAUNAY-VACHER SERVICE ICAR - CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE - Monaco Age Oncologie
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Jeudi 14 Mars 2019 Interactions médicamenteuses
Parcours de Soins de
en cancérologie – Focus sujet âgé
la Personne Âgée
VINCENT LAUNAY-VACHER
SERVICE ICAR – CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE
Liens
TABLE d’intérêts
OF CONTENTS(3 ans)
❑ Liens Indirects
▪ Service ICAR (Recherche Clinique) : Bayer, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Teva
▪ GPR (www.sitegpr.com) : Bayer, Gilead, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Roche
▪ C-KIN (Cancer & the Kidney International Network) : Helsinn, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Tesaro
▪ eJournaux (www.LeCancer.fr) : Amgen Biosimilaires, Boehringer-Ingelheim, MSD, Pfizer/Hospira, Pierre Fabre
Oncologie, Roche, Tesaro
❑ Liens Directs (Hospitalité, Interventions, Conseil, …)
▪ Bayer, Pierre Fabre Oncologie, Merck, Onxeo, Roche, Sanofi, Sandoz, Tesaro
Principes et Définitions1 :
- Les liens d’intérêts peuvent susciter des conflits d’intérêts
- Tout lien d’intérêts ne constitue pas un conflit d’intérêts
1Haute Autorité de Santé. Guide des déclarations d’intérêts et de
gestion des conflits d’intérêts. Juillet 2013
p2
Interactions Médicamenteuses
Deux « familles » d’interactions entre médicaments
Famille Définition
Pharmacodynamiques « action du médicament sur
l’organisme »
Conséquences directes :
efficacité + toxicité
Pharmacocinétiques « action de l’organisme sur le
médicament »
Conséquences directes : sur
les concentrations de
médicament
3
Interactions Médicamenteuses
Deux « types » d’interactions pharmacocinétiques entre médicaments
Famille Définition Type(s)
Pharmacodynamiques « action du médicament sur
l’organisme »
Conséquences directes :
efficacité + toxicité
Pharmacocinétiques « action de l’organisme sur le Métaboliques
médicament »
Conséquences directes : sur de Transport
les concentrations de
médicament
4
Interactions Pharmacocinétiques
Interactions Métaboliques
▪ Rôle / Finalité du métabolisme des médicaments
Xénobiotique
(médicament)
plutôt hydrophobe
Métabolite(s)
plutôt hydrophile
Excrétion
urinaire ou biliaire
XOH ou XOR
5
Interactions Pharmacocinétiques
Interactions Métaboliques
▪ Cytochrome P450 (CYP)
- Une douzaine (sur 50) impliquée dans le métabolisme des médicaments
- 1/3 des CYP sont responsables de 90% du métabolisme
CYP 2D6 CYP distribution Metabolic Contribution
2% other hepatic only
7%
CYP 1A2 other CYP 3A4
CYP 2A6
CYP 3 CYP 2C9 2% 3% CYP 2D6
4% CYP 3
31% CYP 2C11 10%
CYP 1A2 CYP 2C9
13% CYP 2E1
CYP 1A2
CYP 2C6
CYP 1A6 other
CYP 1A2
CYP 1A6 CYP 2A6
CYP 3A4
8% CYP 2D6 CYP 2D6
other
55%
CYP 2C6 30%
CYP 2C11
6%
CYP 2E1 16%
13%
also small intestine
6
Interactions Pharmacocinétiques
Interactions Métaboliques
▪ Trois mécanismes d’interaction sur les Cytochromes
▪ Par compétition
▪ Par inhibition
▪ Par induction
7
Interactions Pharmacocinétiques
Interactions de Transport
▪ Interaction par compétition ou blocage du transporteur
8
Interactions Pharmacocinétiques
MULTIPLICITÉ + UBIQUITÉ des transporteurs => COMPLEXITÉ
9
Interactions Pharmacocinétiques
MULTIPLICITÉ + UBIQUITÉ des transporteurs et des CYP => COMPLEXITÉ
Entérocyte
Metabolic Contribution Cytochromes
hepatic only CYP 1A2 other
2% 3%
CYP 3A4 P450
CYP 2C9 CYP 2D6
10% CYP 2C9
CYP 1A2
other
CYP 3A4
CYP 2D6 55%
30%
also small intestine
10Interactions Pharmacocinétiques
Pour compliquer encore :
Actif Inactif
? ?
Actif Inactif
? ?
Xénobiotique
(médicament)
plutôt hydrophobe
Métabolite(s)
plutôt hydrophile
Excrétion
urinaire ou biliaire
XOH ou XOR
11Interactions Pharmacocinétiques
Pour compliquer encore :
Inactif Inhibition du métabolisme :
▪ Métabolisme ACTIVATEUR Perte d’activité
Inefficacité
ACTIF
12
D’après McLeod AK et al. Drug Metab Dispos 2017Interactions Pharmacocinétiques
Inhibition d’un métabolisme activateur => Inefficacité
▪ Tamoxifène (activé par CYP2D6) et Paroxétine (inhibe CYP2D6)
+91%
+50%
+24%
p>0.05
McLeod AK et al.
Drug Metab Dispos 2017
Paroxétine et Fluoxétine sont contre-indiquées
avec le Tamoxifène 2430 patientes post-ménopause
630 traitées par antidépresseur
Kelly CM et al. Brit Med J 2010 Suivi 2,4 ans
13Chimios (Cancer du Sein)
3A4 2D6 2C9
Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind.
Docétaxel
Paclitaxel
Doxorubicine
Épirubicine
Vinorelbine
Capécitabine
5-Fluorouracile
Cyclophosphamide
Éribuline
Gemcitabine
Adapté de Rey JB, et al. J Pharm Clin 2012 et Base de Données Propriétaire Interactions Médicamenteuses www.SiteGPR.com 14Hormono et TC (Cancer du Sein)
3A4 2D6 2C9
Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind.
Létrozole
Tamoxifène
Exémestane
Fulvestrant
Anastrozole
Évérolimus
Palbociclib
Ribociclib Adapté de Rey JB, et al. J
Pharm Clin 2012
Abémaciclib et
Base de Données Propriétaire
Lapatinib Interactions Médicamenteuses
www.SiteGPR.com
Trastuzumab
Pertuzumab 15Interactions Médicamenteuses
En pratique
▪ Éviter d’ajouter des médicaments qui risquent d’interagir :
- avec les médicaments du cancer
- avec les autres médicaments reçus par le patient
16Interactions Médicamenteuses
Attention à la prévention des NVCI
▪ Appliquer systématiquement les recommandations internationales (MASCC-ESMO) ou
Référentiel AFSOS http://www.afsos.org/wp-content/uploads/2018/02/NVCI-MAJ-J2R-DECEMBRE-2017-VF.pdf
Potentiel émétogène Prophylaxie anti-émétique
HEC non AC 5-HT3 + DEX + NK-1
HEC AC 5-HT3 + DEX + NK-1
Roila F et al. Ann Oncol 2016 Carboplatine 5-HT3 + DEX + NK-1
MEC 5-HT3 + DEX
LEC 5-HT3 OU DEX OU DOP
▪ Interactions médicamenteuses CYP3A4 +++
- Antagonistes récepteurs 5-HT3 (« Sétrons ») : Substrats CYP3A4
- Antagonistes récepteurs NK-1(« Pitants ») :
– Aprépitant et Nétupitant : Substrats et inhibiteurs CYP3A4
– Rolapitant : Pas d’interactions sur 3A4 17Interactions Médicamenteuses
En pratique
▪ Éviter d’ajouter des médicaments qui risquent d’interagir :
- avec les médicaments du cancer
- avec les autres médicaments reçus par le patient
▪ Informer et surveiller les co-administrations de médicaments ou de CAM
- Informer les patients
- Un avis doit être pris avant toute prise de médicament ou de complément alimentaire ou de
plante (gélules, tisanes, etc…)
Kriel I et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 7S; abstr 89)
ASCO Cancer Survivorship Symposium, Orlando, 16-17 Février 2018
18Interactions Médicamenteuses
Interactions avec les plantes
▪ Jus de pamplemousse1 => Inhibe le 3A4
-Un verre de 200 mL => Inhibition jusqu’à 72h
-Augmentation de 1600% des concentrations
de statines => Rhadbomyolyse
-ITK et Jus de pamplemousse2
–Augmentation de 250%
–Torsades de pointe
–Toxicité médullaire
1) Rey JB. J Pharm Clin 2013; 2) Mouly S et L. Pharmacol Res 2017 19Interactions Médicamenteuses
Interactions avec l’alimentation
▪ Flavonoïdes (alimentation courante) => Compétition sur BCRP
- Thé, huile d’olive, fruits rouges, ail, pomme, raisin, épinards, brocolis, oignons
Anticancéreux substrats de BCRP Autres médicaments substrats de BCRP
Axitinib Sorafenib Pantoprazole Furosémide
Daunorubicine Sunitinib Apixaban Glibenclamide
Étoposide Téniposide Bocéprévir Lamivudine
Imatinib Topotécan Bupropion Rivaroxaban
Irinotécan Hydrochlorothiazide Rosuvastatine
SN38 (métab actif irinotécan) Cimétidine Sildénafil
Lapatinib Ciprofloxacine Vardénafil
Méthotrexate Dipyridamole
Mitoxanthrone Dolutegravir
Pemetrexed Érythromycine
Fluvastatine
Interactions entre médicaments 202015
Lee CA et al. Drug Metab DisposInteractions Médicamenteuses
En pratique
▪ Éviter d’ajouter des médicaments qui risquent d’interagir :
- avec les médicaments du cancer
- avec les autres médicaments reçus par le patient
▪ Informer et surveiller les co-administrations de médicaments ou de CAM
- Informer les patientes
- Un avis doit être pris avant toute prise de médicament ou de complément alimentaire ou de plante
(gélules, tisanes, etc…)
▪ Attention aux traitements des maladies associées (surtout chroniques)
- Progrès de la cancérologie
– Des guérisons / Des survies qui s’allongent
– Développement des traitements oraux + Durées de traitement plus longues
- Progrès de la médecine
– Des sujets âgés de plus en plus nombreux
– Des sujets âgés en bonne forme => Onco-Gériatrie
21Interactions Médicamenteuses
Chez le sujet âgé atteint de cancer
▪ 142 patients de 65 à 101 ans
- Moyenne 77,7 ans
▪ Cancers :
- 1/3 hémato
- 2/3 tumeurs solides
▪ Comorbidités :
- 7,4 en moyenne
Nightingale G et al. J Geriatr Oncol 2018, published online March 3 2018
22Interactions Médicamenteuses
Chez le sujet âgé atteint de cancer
▪ 244 patients de 70 à 91 ans
- Médiane 75 ans
▪ Cancers :
- Tumeurs solides : Majorité
- LNH : 13,4%
- Non précisé 22,5%
▪ Comédications :
- 11,5 en moyenne
de 3 à 41 !
▪ DDI avec anticancéreux :
- 32 DDI level 1 (14,2% des patients)
– « Potentially severe or life-threatening »
- 25 DDI level 2 (6,6% des patients)
– « may cause deterioration in patient’s clinical status »
Popa MA et al. J Geriatr Oncol 2014
23Interactions Médicamenteuses
1
Chez le sujet âgé atteint de cancer
▪ Danish cancer patients2
- (≥70) 1996-2006 (n=11,635):
- 35% ≥ 5 prescription drugs daily
▪ US cancer patients3
- (≥ 61) 2011-2013 (n=234)
- 84% ≥ 5 drugs daily
- 43% ≥ 10 drugs daily
1) Hashibe M et al. J Cancer Surviv 2016
2) Jørgensen et al. J Geriatr Oncol 2012
3) Nightingale et al. J Clin Oncol 2015 24Interactions Médicamenteuses
25Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ GPR
- Inscription gratuite
- Réservé professionnels de santé
- Section interactions médicamenteuses :
– Livrets iMED® pour TKI
http://www.SiteGPR.com 26Interactions sur GPR
Outil Interactions
Interactions avec 1700 autres médicaments
http://www.SiteGPR.com 27Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ GPR http://www.SiteGPR.com
- Inscription gratuite
- Réservé professionnels de santé
- Section interactions médicamenteuses :
– Livrets iMED® pour TKI
– Outils d’analyse d’ordonnance Module DIANE
» Clinique
» Prédictif
» Centré sur le patient
» Mise en Ligne Mars 2019
• 1588 DCI
• 225 enzymes
• 106 transporteurs
http://www.SiteGPR.com 28Interactions sur GPR
Outil Interactions
• Outils d’analyse d’ordonnance
• Clinique
• Prédictif
Module DIANE
• Centré sur le patient
• Mise en Ligne Q1 2019
• 1588 DCI
• 225 enzymes
• 106 transporteurs
29MERCI !
3031
Interactions Médicamenteuses
C’est un problème concret car les patientes sont polymédiquées :
(données d’une étude US sur 1126 patientes survivors cancer du sein)
▪ Pour une symptomatologie appelant une ▪ Pour une pathologie chronique associée
automédication / conseil pharmacien ▪ 16% présentent une HTA
officine / médecin généraliste (plantes ou ▪ 16% problèmes digestifs
médicaments OTC)
▪ 16% dépression
▪ 44% ont des bouffées de chaleur ou
sueurs nocturnes ▪ 13% dyslipidémie
▪ 30% insomnies ▪ 13% ostéoporose
▪ 27% fatigue ▪ …/…
▪ 24% anxiété
▪ 24% douleurs
▪ …/…
Ali MM et al. J Cancer Surviv 2017
32Interactions Pharmacocinétiques
Interactions Métaboliques
▪ Cytochrome P450 (CYP)
▪ 1 médicament peut être substrat de
plusieurs CYP
▪ Existence de métabolites intermédiaires
multiples
▪ Eux-mêmes substrats de différents CYP
=> pour donner naissance au même
métabolite principal
33Interactions Pharmacocinétiques
Interactions Métaboliques
▪ Par compétition sur le Cytochrome P450 (CYP)
CYP 3A4 Si 2 médicaments sont substrats du
CYP3A4 :
Médicament - Compétition au site de fixation
- L’un des médicaments (ou les
deux) sera moins fixé que lorsqu’il
est seul
- Son métabolisme sera réduit
34Interactions Pharmacocinétiques
Interactions Métaboliques
▪ Par inhibition du Cytochrome P450 (CYP) => Ralentissement du métabolisme
Tests d’inhibition du CYP3A4
(substrat = midazolam)
IC50 : Potentiel inhibiteur
Concentration d’inhibiteur
pour réduire de 50%
l’activité enzymatique 35Interactions Pharmacocinétiques
Interactions Métaboliques
▪ Par induction du Cytochrome P450 (CYP) => Accélération du métabolisme
Tests d’induction du CYP3A4
Expression par la rifampicine
Activité
36Interactions Médicamenteuses
En pratique
▪ Éviter d’ajouter des médicaments qui risquent d’interagir :
- avec les médicaments du cancer
- avec les autres médicaments reçus par le patient
▪ Informer et surveiller les co-administrations de médicaments ou de CAM
- Informer les patientes
- Un avis doit être pris avant toute prise de médicament ou de complément alimentaire ou de
plante (gélules, tisanes, etc…)
▪ Attention aux traitements des maladies associées (surtout chroniques)
- Progrès de la cancérologie
- Progrès de la médecine
▪ Il faut une source d’information fiable et accessible
37Interactions Médicamenteuses
Interactions avec les plantes
En Écosse, 38% des patientes présentant un cancer du sein sous hormonothérapie déclarent
consommer des préparations de phytothérapie interagissant avec leur traitement1
▪ Harpagophytum (douleurs articulaires)
ou Orthosiphon (diurétique « naturel »)
=> Inhibent la Pgp
- Altération de l’efficacité de la doxorubicine
▪ 2Sauge (bouffées de chaleur) => Inhibe 2D6
- Altération de l’efficacité du tamoxifène
1McLay JS et al. Eur J Clin Pharmacol 2012; 2Rey JB. J Pharm Clin 2013 38Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ Les Résumés des Caractéristiques des Produits (RCP)
39Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ Sociétés Savantes : ESMO
- Accès réservé aux membres
- Fiches pour chaque TKI :
– Erlotinib
– Imatinib
– Pazopanib
– Regorafenib
– Sorafenib
– Sunitinib
– Vandetanib
– Vemurafenib
- Documents pour les patients
40
http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/Drug-Drug-Interactions-with-Kinase-InhibitorsInteractions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ GPR http://www.SiteGPR.com
- Inscription gratuite
- Réservé professionnels de santé
- Section interactions médicamenteuses :
– Livrets iMED® pour TKI
Interactions avec 1700 autres médicaments
41Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ GPR
42
http://www.SiteGPR.comInteractions Pharmacocinétiques
Interactions de Transport
▪ Transporteurs membranaires : « Canaux protéiques », réactifs (consomment
de l’énergie), qui transportent les médicaments
43Interactions Médicamenteuses
Attention à la prévention des NVCI
▪ Palbociclib1
- Nausées : 34,2%
- Vomissements : 17,1%
▪ Ribocliclib2
- Nausées : 51,5%
- Vomissements : 29,3%
▪ Abémaciclib3
- Nausées : 45,1%
- Vomissements : 25,9%
1) European Medicines Agency, EPAR Kisqali, MAJ 30/08/2017, Accessed 30/10/2017;
2) Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016; 3) Sledge GW et al. J Clin Oncol 2017
Roila F et al. Ann Oncol 2016 44Interactions Pharmacocinétiques
Peuvent se produire à chacune des Phases de la pharmacocinétique
45Interactions Médicamenteuses
Inhibition d’un métabolisme activateur => Inefficacité
▪ Tamoxifène et polymorphisme de CYP2D6
7 ans 7 ans 7 ans
1) van der Weide J et al. Ann Clin Biochem 1999
2) Gueguen Y et al. Ann Biol Clin 2006
3) Schroth W et al. JAMA 2009
46Interactions Pharmacocinétiques
Les médicaments récents aussi sont concernés
▪ Palbociclib
- Métabolisé par CYP3A4
- Faible inhibiteur de CYP3A4
▪ Ribocliclib
- Métabolisé par CYP3A4
- Faible inhibiteur de CYP3A4
- Inhibiteur de CYP1A2
▪ Abémaciclib
- Métabolisé par CYP3A
Spring LM et al. The Oncologist 2017 47Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ Ressource Sociétés Savantes : ESMO
http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/Drug-Drug-Interactions-with-Kinase-Inhibitors 48Interactions Pharmacocinétiques
Inhibition d’un métabolisme activateur => Inefficacité
▪ Exemples de médicaments inhibiteurs de CYP2D6
Baldin B et al. Lettre du Cardiologue 2000 49Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ Ressource Sociétés Savantes : ESMO
http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/Drug-Drug-Interactions-with-Kinase-Inhibitors 50Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ Ressource Sociétés Savantes : ESMO
http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/Drug-Drug-Interactions-with-Kinase-Inhibitors 51Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ Ressource Sociétés Savantes : ESMO
Fiche individuelle
pour chaque TKI :
• Erlotinib
• Imatinib
• Pazopanib
• Regorafenib
• Sorafenib
• Sunitinib
• Vandetanib
• Vemurafenib
http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/Drug-Drug-Interactions-with-Kinase-Inhibitors 52Interactions Médicamenteuses
Où trouver l’information ?
▪ Ressource Sociétés Savantes : ESMO
Documents téléchargeables pour les patients
http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/Drug-Drug-Interactions-with-Kinase-Inhibitors 53Interactions Pharmacocinétiques
Interactions sur l’Absorption
▪ Interactions physico-chimiques entre médicaments
- Ralentissement de la résorption : Tmax retardé
– Ex : fer oral et topique gastrique
- Parfois diminution de Cmax : chélation des produits
– Ex : calcium et phosphore
▪ Interactions avec l’alimentation : diminution de l’absorption
– Ex : capécitabine à prendre en dehors des repas
54Interactions Pharmacocinétiques
Interactions sur la Distribution
▪ Liaison aux protéines plasmatiques
- Rapport forme libre / liée = active / non active
- Forme libre se lie au récepteur ou distribue dans le compartiment effecteur
Compartiments
périphériques
55Interactions Pharmacocinétiques
Interactions sur la Distribution
▪ Liaison aux protéines plasmatiques
- Rapport forme libre / liée = active / non active
- Forme libre se lie au récepteur ou distribue dans le compartiment effecteur
▪ Principalement albumine : liaison ± forte (affinité)
- Compétition => impact sur concentrations plasmatiques
– Ex : AVK / AINS => risque hémorragique par déplacement de l’AVK
- Attention à l’hypoalbuminémie => toxicité ?
– Ex : docétaxel => risque accru NS / NF ?
56Interactions Médicamenteuses dans le cancer du sein métastatique Vincent LAUNAY-VACHER Service ICAR – CHU Pitié-Salpêtrière – Paris GPR – www.sitegpr.com
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