Présentations " pseudo-autistiques " associées à des mutations MECP2 : des formes atypiques en pleine expansion - Congrès SFNP 01/02/2018 Dr MA ...

Présentations « pseudo-autistiques » associées à
                  des mutations
MECP2 : des formes atypiques en pleine expansion

                  Congrès SFNP 01/02/2018
                      Dr MA Rocchisani
              Service de neurologie pédiatrique
               Hôpital Necker Enfants Malades

De la forme atypique avec préservation du langage au
                    Zappella Variant

                  « préservation du langage » ≠ langage adapté pour l’âge
                      => évolution vers la notion « variant Zappella »
(Hagberg Am J Med Genet 1986; Zappella Brain Dev 1985; Renieri et al, Brain Dev 2003; Neul et al, Ann Neurol 2010)

Syndrome de Rett et « autisme »

• DSM IV: Rett inclus dans les troubles envahissants du développement
• Comportement autistique décrit lors de la phase de régression du Rett
• 76% filles avec langage préservé
• Mutations MECP2 et troubles du neuro-développement autres que le
    syndrome de Rett

(Zappella et al 1998: Renieri et al 2009; Neul et al 2012)

Problématiques liées au variant Zappella

•   Travail multicentrique européen initié par Zappella pour décrire le phénotype
    => Présentation clinique
    => Histoire naturelle
    => Prise en charge
    => Particularités génétiques

•   Identification difficile surtout si on se base sur la notion de « langage préservé »

    => variant Zappella existe-t-il dans la population française?

•   Hypothèse de travail: le variant Zappella existe-t-il en tant que tel ou fait-il partie des formes
    modérées de syndrome de Rett?

Objectifs

• Décrire la population avec mutation MECP2 et trouble du spectre
  autistique sans altération de la marche au sein d’un centre français

• Evaluer les critères de syndrome de Rett et du variant Zappella
  dans cette population

• Décrire les mutations MECP2

Patientes et méthode

•   Étude monocentrique            Recueil de données:
•   Recueil rétrospectif
                                   •   Développement précoce
    (CNIL)
                                   •   Développement après un an :
                                        –   régression; périmètre crânien; marche; stéréotypies
•   Critères d’inclusion:
                                   •   Données lors de la dernière évaluation:
    - Trouble du spectre
                                        –   croissance; développement moteur et d’autonomie motrice; utilisation des

    autistique                              mains; langage

    - sans altération de la        •   Complications

    marche                         •   Prise en charge

    - mutation MECP2               •   Type de mutation MECP2

Population

• 8% (15/189) des patientes

• Âge: 2-12.5 ans (médiane 6 ans – moyenne 6,4 ans)

• Diagnostic de mutation dans MECP2 entre 2 et 4 ans
  (médiane 3,3 ans – moyenne 3,1 ans)

Développement durant la 1ère année de vie

• Naissance à terme
   – Un cas d’hypotonie néonatale puis développement normal

• Pas de microcéphalie à la naissance
• Développement psychomoteur normal sauf
  - une patiente sans babillage
  - une patiente avec troubles des interactions et peu de babillage

Régression

• Régression psychomotrice constante à 18 mois (médiane) (12 mois
   - 9 ans)
• Durée moyenne de la régression 16 mois (6 - 36 mois)
• Stabilisation de la régression à un âge moyen de 3,5 ans (entre 2 et
   10 ans)
• Différentes séquences de régression

Motricité globale

• Âge moyen de la marche : 20 mois (13 et 30 mois)
• Pas de régression motrice
• Marche « instable » (6/15)
• Transferts possibles (14/15)
• +/- capables de monter et/ou descendre des escaliers (10/15)

Utilisation des mains

• Utilisation des mains adaptée à l’âge avant la régression

• Régression dans l’utilisation des mains quasi constante (12/15)

• A la dernière évaluation:
  - manipulation intentionnelle mais anormale pour l’âge (13/15)
  - possibilité de manipulations plus fines (ex: encastrer, empiler,
  visser et dévisser) (9 /15)

Stéréotypies

•   Quasi constantes (14/15) mais peu envahissantes (permanentes chez 3/15)

•   Âge moyen d’apparition des stéréotypies 2,5ans (entre 1,5 ans et 4,5 ans)

•   Changement du type de stéréotypies au cours du temps pour 9/15

•   A la dernière évaluation:
    - stéréotypies principales: mains dans la bouche (4/15) et lavage de mains sur
    la ligne médiane (4/15)
    - bruxisme: 5 /15

Langage
• Régression de langage fréquente (11/15) ou retard de langage

• Capacités langagières hétérogènes
  - babillage/vocalise/bisyllabisme: 4/15
  - champ lexical10 mots: 4/15 dont 3 avec écholalie

Comportement, interactions sociales

• Régression dans les interactions sociales et visuelles inconstante (6/15)
• Communication visuelle avec pointage visuel constante après la
   régression (15/15)
• Hyperkinésie fréquente (8/15)
• Intolérance à la frustration (2/15)
• Intolérance au changement (2/15)

Complications classiques du syndrome de
                      Rett
•   Croissance staturo-pondérale normale pour 9/15
•   Pas de microcéphalie acquise
    mais 2 cas de décélération de la croissance du PC
•   Épilepsie rare (1/15)
•   Scoliose rare (2/15)
•   Pas d’ostéoporose
•   Hyperpnées possibles (4/15)
•   Troubles du sommeil rare (2/15)

Mutations MECP2

•   4 mutations non sens
     – (p.Gln208*, p.Arg294*, p.Arg255*, p.Pro389* )

•   4 mutations faux sens
     – (p.Arg133Cys x2, p.Arg306Cys, p.Ser134Cys )

•   2 délétions
     – (délétion exon 6 , c1157_1200del)

•   1 mutation « frameshift »
     – (p.Arg294Cysfs*35 )

Prise en charge
•   Travail de la communication

    - 12/15 suivi orthophonique

    - 8/15 communication par pictogrammes

•   Travail sur la motricité

    - 8/15 suivi en psychomotricité

    - 2/15 suivi en kinésithérapie

    - absence de prise en charge motrice => marche plus instable, moins bonne

    utilisation des mains

•   Thérapeutiques médicamenteuses symptomatiques

Trouble du spectre autistique ou syndrome de Rett?
   • 1ère description française de patientes ayant une mutation dans
       MECP2 comportant les critères du variant Zappella avec une
       préservation des capacités motrices
   • Pointage visuel présent
   • DSM V: syndrome de Rett exclu des troubles du spectre autistique
   • Zappella : mutations MECP2 chez des filles autistes pour des filles
       avec trajectoire neuro-développementale du syndrome de Rett

(Zappella, Am J Med Gen 2003)

Le variant Zappella n’est-il pas une forme modérée de
                      syndrome de Rett?
  • Comparaison de notre population possible avec 2 séries historiques de
      variants Zappella
  • « langage préservé » déjà discuté par Renieri
  • Formes avec meilleures capacités motrices et verbales selon type de
      mutation (p.Arg133Cys+++)
  • « forme modérée » intègre les aspects moteurs et d’interaction en plus du
      langage
      => importance pour la prise en charge
(Zappella 1998, Renieri 2009); (Pidcock et al 2016)

Nécessité d’une prise en charge spécifique

    • Prise en charge rééducative multimodale :
         – communication (pictogrammes)
         – favoriser la motricité
         – favoriser l’utilisation des mains
    • Sensibilisation des professionnels +++

Zappella 1985; Downs 2014

Conclusion

• Présentation autistique chez une fille avec mutation MECP2 et sans
   altération de la marche

   = forme atypique de syndrome de Rett proche du variant Zappella

• Forme modérée pour le langage, la motricité globale, l’utilisation
   des mains et les interactions sociales

• Importance d’être reconnue pour information des parents et prise
   en charge adaptée

Merci de votre attention

          Remerciements:
       Pr Nadia Bahi-Buisson
         Elisabeth Célestin