Rabies risk URMITE CNRS-IRD UMR6236 - Dr. Philippe Gautret Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection, Unité de Recherche en Maladies ...
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Rabies risk
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Dr. Philippe Gautret
Institut Hospitalo-Universitaire
Méditerranée Infection, Unité de
Recherche en Maladies Infectieuses et
Tropicales Emergentes
URMITE CNRS-IRD UMR6236
EuroTravNet
Marseille, France
LA RAGE EST UNE ZOONOSE…
Estimation du nombre de cas de
rage humaine dans le monde
Annual number of rabies death globally in 2015:
59 000 (95% CI, 25,000– 159,000) deaths*
*probability decision-tree approach (community
surveys, large-scale verbal autopsy surveys, active
surveillance and contact tracing)
> 95% resulting from dog bites
> 40% in chidren < 15 years
Hampson et al., PLOS Neglected Tropical Diseases, 2015
WHO, WER, 2017
Répartition géographique de la
rage humaine
Number of rabies death globally in
2015
World : 59000 TOP COUNTRIES
ASIA: INDIA (35%),
Asia: 59.6%
CHINA, THE PHILIPPINES
AFRICA: NO RELIABLE
DATA
AMERICA: HAITI &
BOLIVIA
Africa: 36.4% MIDDLE EAST: YEMEN &
IRAQ
4
%
Rabies Bulletin Europe, 2013
Résurgence de la rage du renard en Italie (2008) De Benedictis et al., EuroSurv, 2008
Résurgence de la rage du renard en Grèce (2012) Tsiodras et al., EuroSurv, 2013
Bref historique de la rage en France
métropolitaine
• 1924: dernier cas humain autochtone
• 1960: éradication de la rage canine
• 1968: introduction de la rage vulpine
• 1989: pic de la rage vulpine et premiers cas
chez les chiroptères
• 2001: éradication de la rage chez les
mammifères terrestres
• 2003: arrêt des campagnes de vaccinations
des renards• Depuis 1970: 21 cas de rage humaine en
France (tous importés par des voyageurs, sauf
un cas suite à une greffe de cornée provenant
d’Egypte). Dernier cas en 2008 (Guyane) et
2014 (ex-Mali).
• 10 cas de rage canine importée depuis 2001
(le dernier en 2015) et un cas de rage féline en
2013.
• 50 cas de rage desmodine depuis 2007
Stahl et al., MMI, 2014, Bulletin CNR, 2016à Marseille en 2017 • Patients exposés en France (chiens, chats, chauves-souris) • Voyageurs internationaux exposés en zone d’endémie (chiens, primates)
Travel-associated human rabies
60 cases in 1990-2012
6 new cases in 2013-2014 • Taiwan ex. Philippine (migrant) • US ex. Guatemala (Migrant) • The Netherlands ex. Haïti (not documented) • The Netherlands ex. India (Indian married a Dutch) • France ex. Mali (VFR) • UK ex. India (not documented)
7
1
16
14 27
Rabies cases among international travelers 1990-2015Ukraine Kazakhstan
●● ●
Azerbaijan Kyrgyzstan
●● ● China
US Afghanistan ●●●
● Morocco Algeria ● Nepal
●●● ●●● ●● MyanmarHong Kong
Mexico Haiti Mali India ●
●●●●● ●●●●/● Dominican Republic Yemen ●●●●●●●●●●● Thailand ●Philippines
●● Nigeria ●
● ●●●●●●●
El Salvador ● ● Guinea-Bissau ● Ghana●● Sri Lanka
Guatemala ● Kenya ●
Gabon ● ●
Brazil
●
Madagascar
●
South Africa
●
Place where cases were imported: US-Canada ●, West Europe ●,
Russia-Georgia ●, Asia ●, Midle-East ●, Australia ●
Rabies cases among international travelers 1990-2015• 2.6 cases per year, increase from 2004
Main points • Adult travelers (83%) • Men (75%) • Residence in Europe (57%) and US (27%) • Tourists + business + expatriates (57%) - VFR + migrants (43%) • Dogs (85%)
• Mean incubation time 274 days (9 months) • 9 case < 30 days • 1 case 12 days after dog bite in India • 1 case 15 days after bat bite in Mexico • 1 case 5 years after immigration from China • 1 case 8 years after dog exposure in Brazil • 1 case 10 years after dog bite in Myanmar
Main points • History of animal bite = 1/3 • 3 or more health-care providers = 56% • Confirmed ante-mortem = 47% • Time between hospitalization and suspected clinical diagnostic = 4 days • Time between hospitalization and confirmation = 8 days (max 30 days) • RTPCR = 52%
• 8% rabies PEP in country of exposure, 100% mortality
Conclusions
• Diagnosis chalenging with multiple missed
diagnosis
– Low index of suspicion
– Negative history of animal bite
– Atypical presentation (Guillain-Barré, sore-throat
infection, orthopedic, acute psychiatric disorder…)
– Long incubation timeAnimal-related injuries requiring rabies PEP among travelers
Meta-analysis
• 1970-2008 (38 year period study)
• 9 published surveys
• > 1 270 000 tourists (denominator)
• > 11 000 expatriates (denominator)
• > 600 injured travelers
• Exposure in Africa, Asia, Latin America and
The Middle EastThe Steffen tree
monthly incidence per 100 travelers
0.4% (our
estimate)1997-2012
2697 injured travelers receiving rabies PEP (1.5%)
45 sites
74% seen after travel
25% seen during travel
Origin: Western Europe: 32%, North East Asia: 17%,
Australia New Zealand: 17%,South East Asia: 14%,
North America: 10%300 2,5%
Dog NHP Cat Bat Other % of records "y=0.0015x+0.006"
250
2,0%
Number of GeoSentinel Patients
Percent of GeoSentinel Patients
200
1,5%
150
1,0%
100
0,5%
50
0 0,0%
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Year• 42% in South East Asia, 32% other Asian countries, 9% Africa, 7% Latin America, 3% Middle East : top countries : Thailand, Indonesia, Nepal, China, India. • Median travel duration : 15 days (patients seen after travel), 20 days before presenting (patients seen during travel) • Animal species: 60% dog, 24%, NHP, 10% cat, 2% bat • 2/3 of NHP exposure occured in Asia, 90% occured in tourists
• Most injured individuals reported to GeoSentinel are relatively young tourist travelers originating from developed countries, corresponding to the overall traveler population seen at GeoSentinel sites. Travelers injured by potentially rabid animals do not present specific demographic characteristics compared to other ill travelers and therefore targeting reinforcement of preventive measures cannot be based on demographic factors alone.
Age, gender, reason for travel and duration of travel are not good indicators for risk-based decisions.
Geographic destination is the
strongest determinant of rabies
exposure in travelers and should be
considered in preventive vaccination
decisions.Présentation clinique et
diagnostic biologique de la
rage humaineMode de transmission •Morsure animale +++ • Griffure • Léchage sur peau érodée ou muqueuse • Greffe d’organe humain infecté
Période d’incubation de la rage
chez l’homme (migration du virus)
Intervalles 365
en jours
Nombre de 0 464 846 226 19
patients (%) (29,8) (54,4) (14,6) (1,2)
= phase pré-clinique pendant laquelle la
prophylaxie post-exposition est possible
+++Douleur, paresthésies, prurit au niveau de la morsure
Principaux signes Fièvre, myalgies, céphalées, anorexie, nausée, vomissement,
diarrhée, asthénie.
Hyperesthésie cutanée et sensorielle, crises
spastiques, spasmes du larynx +++
(hydrophobie), aérophobie, hypersialorrhée et
cliniques
soif.
Hyperactivité, hallucinations
confusion, délires.
Paralysie flasque ascendante, hyporeflexive
Coma, arythmie,
Premiers Premiers Hypoventilation.
Exposition
symptômes signes nerveux
Stade Période
Prodromes
Clinique d’incubation
7 à 10 jours
Durée 20-60 jours 2-10 jours 2-10 jours 0-14 jours
Incubation
Encéphalomyélite aiguë progressiveMortalité 100%
Deux formes cliniques • Forme furieuse, la plus fréquente, dominée par les signes neurologique centraux • Forme paralytique, plus rare (# 20- 30%)
RMN • Hyper-signal thalamus, noyau caudé, putamen et substance grise du mésencéphale (inconstant et aspécifique)
Biologie • Centre de référence habilité (P3) CNRR, Pasteur Paris. • Biopsie nuque (zone avec follicules pileux) • Prélèvements de salive (X3) • Prélèvements de LCR, urine, sérum • Post-mortem: biopsie cérébrale
• RT-PCR (salive, urine, LCR, biopsie de peau, biopsie cérébrale) peau: sensibilité > 98%, spécificité 100% • Séquençage si positif (origine géographique, espèce animale préférentielle, variant…). • Isolement du virus sur culture cellulaire (tissu cérébral, salive). • Détection des antigènes par immunofluorescence directe (tissu cérébral, peau). • Examen anatomopathologique (tissu cérébral) corps de Negri dans les cellules de la corne d’Ammon. • Détection des anticorps antirabiques RFFIT/ELISA (sérum, LCR) tardif et inconstant.
Prévention
Vaccination préventive
• Trois doses intra-musculaires (J0, J7, J21-28)
• Bien tolérée
• Pas de contre-indication
• Protection longue durée (pas de rappel)
• Indiquée chez les personnes à risque
(vétérinaires, animaliers, chiroptérologues,
spéléologues, chercheurs, voyageurs
internationaux…)
D0 D7 D21-28
1x 1x 1xProphylaxie post- exposition
Premiers gestes •Laver abondamment la plaie à l’eau et au savon •Désinfecter (bétadine)
Evaluation du risque rabique Combinaison vaccins +/- immunoglobuline selon le niveau de risque et le statut vaccinal, dès que possible
S’il s’agit d’un chien ou d’un chat (ou
d’un furet)
• Surveillance vétérinaire pendant deux
semaines.
• Si l’animal est en incubation de la rage et
excréteur de virus, il développera des
symptômes dans un délai maximum de deux
semaines.
• Si l’animal est sain au terme des deux
semaines, il n’y a pas lieu de vacciner la
personne mordue.ESSEN
ZAGREB
US4 DOSE = 5 DOSES SANS LA DERNIERE DOSE
Protocoles de vaccination intra-
musculaire post-exposition (sujet naif)
D0 D3 D7 D14 D21 D28
ESSEN 1x 1x 1x 1x 1x
ZAGREB 2x 1x 1x
+ Immunoglobulines si morsure profondeImmunoglobulines
• Indiquées dans les morsures profondes, chez
l’immunodéprimé et en cas d’exposition aux
chauve-souris.
• Dans les berges de la plaie (infiltration)
• Dès que possible et toujours dans un délai < 7 jours
après la première
injection de vaccin.Protocoles de vaccination intra-
musculaire post-exposition (sujet
immunisé)
D0 D3
1x 1x
Pas besoin d’immunoglobulinesEfficacité vaccin 100%
Quelques règles • La PPE doit être instaurée dès que possible • Il n’y a pas de limite dans le temps pour la PPE • Il n’y a pas de contre-indication • On ne dois pas attendre le résultat de la surveillance animale ou de la biologie en cas de forte suspicion de rage chez l’animal mordeur. • Si l’animal est prouvé sain, on peut alors stopper la PPE
Suivi sérologique des personnes vaccinées
• Vie ou séjour dans des régions
endémiques
> pas de rappel, pas de suivi sérologique
• Risque professionnel non continu
> sérologie tous les 2 ans
• Risque professionnel continu ou Seuil sérologique retenu:
fréquent d’exposition 0,5 UI(UE)/ml
> sérologie tous les 6 mois
• Risque d’exposition aux chauves-
souris
> suivi sérologique tous les ans Seuil sérologique
retenu: 1 UI(UE)/mlSuivi sérologique des personnes traitées
• Sujets immunodéprimés
(protocole en 5 doses IM + RIG)
Sérologie 2-4 semaines après la
dernière dose
Seuil sérologique retenu:
• Patients recevant de la chloroquine (0,5) 1 UI(UE)/ml
(Protocole en IM)
Sérologie 2 semaines après la dernière
doseThank you for your attention philippe.gautret@ap-hm.fr
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