Rage et chauve-souris, la situation en France et en Europe
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Rage et chauve-souris, la
situation en France et en Europe
Hervé Bourhy
Unité lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie
Centre national de référence de la rage
Centre collaborateur de référence et de recherche sur la rage
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
Institut Pasteur 1
Déclaration de liens d’intérêt avec les industries de santé en rapport avec le thème
de la présentation (loi du 04/03/2002) :
Intervenant : BOURHY Hervé L’orateur ne souhaite
pas répondre
Titre : Rage et chauves-souris, la situation en France et en Europe
Consultant ou membre d’un conseil scientifique OUI NON
Conférencier ou auteur/rédacteur rémunéré d’articles ou OUI NON
documents
Prise en charge de frais de voyage, d’hébergement ou OUI NON
d’inscription à des congrès ou autres manifestations
Investigateur principal d’une recherche ou d’une étude clinique OUI NON
2
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
Déclaration d’intérêts de 2014 à 2021
• Intérêts financiers : Néant
• Liens durables ou permanents : SPF, OMS, Institut Pasteur
• Interventions ponctuelles : Néant
• Intérêts indirects :
§ Bourhy et al., PCT/EP2014/003076;18/11/2014 “Antibodies that potentially neutralize rabies virus and other lyssaviruses
and uses thereof”, Humabs BioMed SA.
§ Bourhy et al. - demande internationale PCT/EP2019/078439 déposée le 18 octobre 2019. Antibodies and methods for
treatment of lyssavirus infection HUMABS/VIR Biotech
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022 3
Facteurs responsables de la dissémination des virus de
chauves-souris et des expositions humains
Et la rage?
(Smith and Wang, Curr. Opin. Viro. 2013)
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
La rage : une infection zoonotique tropicale négligée
• Zoonose due à l’infection par un
lyssavirus (virus neurotrope)
• Encephalite léthale
• Maladie à prévention vaccinale
(prophylaxie pre- (PreP) et post-
exposition (PPE)
• 15-29 millions de PPE
• Incidence : 59000 décès chez
l’homme/an (3.7 106 DALYs)
§ Systèmes de santé publique déficients
(surveillance, prophylaxie…)
§ Déficit d’information des professionnels de
santé et des populations
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
De nombreuses espèces d’animaux sauvages agissent en tant
que réservoirs
Plus de 98% des cas
humains sont dus à
des virus canins
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
La rage des chauves-souris
Hôte primaire Hôte secondaire Cul-de-sac
(Réservoir) (intermédiaire)
Animaux
domestiques
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Les lyssavirus
17 espèces
WCBV LLEBV
Protéine de matrice
Glycoprotéine (G) Matrix(M)
(M)
Polymérase SHIBV
MOKV ?* IKOV ?
(L)
Phosphoprotein
(P) LBV
ARN génomique IRKV *
TWBL
EBLV-1 *
ARAV DUVV * KBLV
ØUne grande diversité de lyssavirus
Ribonucléoprotéine
(RNP) KHUV
EBLV-2 *
Nucléoprotéine BBLV
GBLV *
(N)
ABLV
Leader
(Adapted from Viralzone)
Trailer
*
3’ 5’ RABV
N P M G L * Transmission to humans
0.2 8*
12kb, 2 x 10-4 sub./site/an
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
La rage des chauves-souris en Europe
• Premier isolement en 1954 Nokireki et al.,
Transbound Emerg Dis 2017
• Sept espèces différentes de lyssavirus :
Ø European bat lyssavirus subtype-1 (EBLV-1): Eptesicus serotinus
Ø EBLV-2: Myotis daubentonii
Ø [Bokeloh Bat lyssavirus (BBLV) ]: Myotis nattereri
Ø Lleida Bat lyssavirus (LLBV) ]: Miniopterus schreibersii
Ø Kotalahti bat lyssavirus: Myoyis brandtii
Ø West Caucasian Bat lyssavirus: Miniopterus schreibersii
Ø Rabies virus (Guyane) (RABV)
+ Cas importées (Duvenhage virus and Lagos bat virus)
Importation de roussettes (Rousettus • Infectée par le virus Lagos Bat
aegyptiacus) en 1999 • Importée d'Afrique
• 140 personnes exposées
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(prophylaxie post-exposition)
La rage des chauves-souris en Europe
• Transmission à d’autres espèces non volantes: rare
1 fouine en Allemagne en 2001 (EBLV-1)
4 moutons au Danemark en 2002 (EBLV-1)
2 chats en France en 2003 et 2007 (EBLV-1)
1 chat en
ØItalie
Une en diversité
2020 (WCBLV)
très importante de lyssavirus
Ø 7l’homme
Un cas chez espèces de lyssavirus
en Guyane enchez
en 2008: RABV Europe
les chauves souris hématophages
Ø Unconfirmés
4 cas humains problème potentiel
: Finlande en 1986 de santé
(EBLV-2), publique
Russie en 1985 (EBLV-1), Ecosse
en 2002 (EBLV-2), et France en 2019 (EBLV-1)
(Dacheux et al., EID, 2009; Arechiga Ceballos, EID, 2013; Nokireki et al., Transbound Emerg Dis 2018; Parize et al., Zoonosis and Public
Health, 2020; Shipley et al., Trop Med Infect Dis, 2019; Leopardi et al., Viruses, 2021)
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022Circulation des lyssavirus
Surveillance passive Suivis longitudinaux
Facteurs éco- épidémiologiques impliquésMyotis dans la persistence et la
myotis
Virologie Etudes sérologiques Etudes écologiques Modelisation
diffusion des lyssavirus dans le milieu naturel ?
Phylodynamique mathématique
Colony 1
(Serra-Cobo et al.,EID, 2002 ; Amengual et al., PLoS ONE,2007; Lopez-Roig et al., Viruses 2014;
Serra-Cobo et al., Emerg Microbes Infect 2018)
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022EBLV1 et BBLV : diversité génétique et distribution spatiale en
Europe
57°N
AA
EBLV sequences
sampling
www.naturefoto.cz
45 year period
Troupin et al., Genom Biol Evol 2017 A1-cluster (n=18)
B1-cluster (n=18)
A2-cluster (n=13)
B4-cluster (n=2)
B2-cluster (n=2)
Myotis nattereri
B3-cluster (n=5) B4-cluster (n=10)
B5-cluster (n=3) B6-cluster (n=2)
B7-cluster (n=10) 78983 strain
Eggerbauer et al., Adv Virus Res 2017
36°N
12°W 40°E
B
128633_FRA_2009
128681_FRA_2009
128665_FRA_2009
52°N
128637_FRA_2009
Host STR Host DNA 128635_FRA_2009
sampling sequences 128683_FRA_2009
122154_FRA_2001
sampling 113852_FRA_1997
06001FRA_FRA_2006
121633_FRA_2000
B1
129409_FRA_2011
129394_FRA_2011
129087_FRA_2010
08341FRA_FRA_2008
128708_FRA_2009
129396_FRA_2011
129428_FRA_2011
8918FRA_FRA_1989
15007FRA_FRA_2015
B2
Eptesicus
129116_FRA_2010
9376HOL_NLD_1993
94115HOL_NLD_1989
9367HOL_NLD_1992
9377HOL_NLD_1993
B3
94113HOL_NLD_1989
124345_FRA_2004
07058FRA_FRA_2007
EBLV-1b
serotinus
126669_FRA_2005
116883_FRA_1998
121411_FRA_2000
107251_FRA_1995 B4
06002FRA_FRA_2006
05001FRA_FRA_2005
120914_FRA_2000 negative
EBLV-1 BBLV
129123_FRA_2010
78983_FRA_1989
subtype a
1672
41°N
94285SPA_ESP_1994
B5 subtype b
1 KP241939_ESP_2007
9483SPA_ESP_1987
(1572 – 1761) 130576_FRA_2014
7°W 12°E 7°W 12°E 130662_FRA_2014 B6
127834_FRA_2007
130544_FRA_2014
129246_FRA_2011
123008_FRA_2002
127051_FRA_2006
127835_FRA_2007
B7
129290_FRA_2011
04032FRA_FRA_2004
122319_FRA_2001
128827_FRA_2009
9399GER_DEU_1982
1403 9480HOL_NLD_1987
9438GER_DEU_1988
1 9436GER_DEU_1986
02016DEN_DNK_2002
(1219 – 1558) 9396GER_DEU_1985
9395GER_DEU_1968
9478HOL_NLD_1987
9477GER_DEU_1986
9366HOL_NLD_1992
A1
94116HOL_NLD_1987
9440GER_DEU_1989
9394POL_POL_1990
8615POL_POL_1985
KF155003_DNK_1986
01018SLO_SVK_2001
9443UKR_UKR_1987 EBLV-1a
Aucune correlation entre les distances génétiques estimées
9397RUS_RUS_1985
131054_FRA_2015
1756 09034FRA_FRA_2009
1 128210_FRA_2008
122938_FRA_2002
(1679 – 1818) 124193_FRA_2004
123801_FRA_2003
124489_FRA_2004
129090_FRA_2010
A2
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
entre virus et entre les individus
129055_FRA_2010
129051_FRA_2010
03002FRA_FRA_2003
130904_FRA_2015
08120FRA_FRA_2008
1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100 2200 2300 2400 2500 2600 2700 2800 2900 3000 3100 3200 3300 3400 3500 3600 3700Facteurs intrinsèques: distribution saisonnière en Europe
Les cas de rage chez E. serotinus Les expositions aux chauves souris en
en Europe (1985-1989) France métropolitaine
Mating (2003-2016; n=1718 patients)
( Mig ra t io n )
Individuals seeking care
Summer 450 Bats received for Rabies testing
145
150
roosts 400
Education of 350
Number of cases
young 300
Number of cases
100
250
Gestation 200
69
150
57
Winter roosts
50 100
37
31
Hi b e r n a t i o n
50
17
0
4
2
2
1
1
0
October
July
November
August
January
February
September
March
May
April
December
June
0
N o v D e c Ja n Fe v M a r Avr M a i Ju n Ju l Aou Se p O c t
Months
(Adapté de Muller, 1990) Months
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
(Parize et al., Zoonoses and Public Health. 2020)Importance des chauves-souris dans l’exposition de l’homme aux lyssavirus
(France métropolitaine)
• 1995-2016: 2954 PPE (2,8%) en France (n=106233) (Parize et al., Eurosurv. 2018)
• Circonstances de contact (n=402): morsure (44%), manipulations (43%)
• Incidence des « expositions »: 1.96/ 106 personnes/an (PPE: 89%; RIG: 54%)
• Très large distribution géographique (2003-2016; n= 1718 consultations)
(Parize et al.,
Zoonoses and Public
Health. 2020)
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022La rage des chauves-souris en Guyane • Amérique du Sud: les chauves-souris hématophages(Desmodus rotundus, Diphylla ecaudata, Diademus youngi), les chauves-souris insectivores (Tadarida brasiliensis) en Argentine, au Chili … 23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
La rage des chauves-souris en Guyane 15 cas animaux depuis 1989: 10 bovins, 3 chiens, 1 chat, 1 chauve- souris 1 cas humain en 2008 23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
Facteurs écologiques et sociologiques en zone amazonienne
• Modification des activités humaines (exploitation de l'or,
déforestation, changements dans le type d'élevage,
élimination des animaux domestiques, arrêt de l’élevage
bovin)
• urbanisation
Perturbation des écosystèmes et augmentation des
contacts entre l'homme et les animaux sauvages animaux
• Petits groupes de population isolés
• Habitat rudimentaire
• Absence d’information et méconnaissance du risque
associé à la rage
• Pas d’accès au traitement (temps de déplacement,
absence de produits) Parà, Brésil, 2004
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022 (Adapté de Schneider et al., Pan Am J Health 2009)Les stratégies de prévention et de contrôle Analyse du risque Limiter les contacts - Education du public - Education des professionnels de santé publique (médecins, vétérinaires, législateur) - Restriction à la vente Prévention de la transmission - Vaccination préventive (Bovins en Guyane) - Vaccination des chiroptérologues et suivi régulier (titre en anticorps neutralisants > ou = 1 UI/ml; sinon rappel et titrage Acs; avis CHSPF du 14/01/2005) - Usage de filets de protection (chauves-souris hématophages), barrières limitant l’accès aux refuges - Usage d’équipements de protection individuelle (EPI) 23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
Prophylaxie post exposition (PPE)
+ RIG
D0 D3 D7 D14 D21 D28
ID IPC (3 visites) 2x 2x 2x
IM ESSEN (réduit) (4 doses, 4 visites) 1x 1x 1x 1x (1x)
IM ZAGREB (4 doses, 3 visites) 2x 1x 1x
(Adultes et enfants>2 ans: deltoïde; enfantsLa notion d’exposition passe souvent inaperçue
Chauves-souris insectivores Chauves-souris hématophages
Morsure et boite cranienne de Lasionycteris
noctivagans (silver-haired bat)
(Jackson and Fentonb, 2001, The Lancet, 357, 1714) (Bernardes Filho, An. Bras. Dermatol. 2014)
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022Gestion de cas groupés de morsures par des
chauves-souris en Guyane française
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
(Berger et al., Plos NTD 2013)Diagnostic chez l’homme
• Diagnostic clinique peu fiable
§ Une encéphalite létale dans 100% cas et évitable dans
tous les cas
• méningite inconstante
• « Furieuse » / « paralytique »
§ Des signes évocateurs mais inconstants
• Hydrophobie
• Aérophobie
• Diagnostic biologique
§ Intra vitam
• Détection ARN viral RT-qPCR : salive, biopsies de peau, (LCS)
• Recherche d’Ac dans le LCS : Elisa, Seroneutralisation
§ Post mortem
• Immunofluorescence sur cerveau
• Culture virale et isolement
• Détection ARN viral RT-qPCR (cerveau, biopsie cérébrale)
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022Premier cas d’encéphalite létale en Europe de l’Ouest due à EBLV-1
Case history Diagnostic
• Patient (male, 59 ans), sans • Rétrospectif par NGS sur échantillons d’autopsie
antécédents médicaux, domicilié (méninges et lobe frontal du cortex) prélevés dans le cadre
dans le centre de la France dans une d’un projet de recherche de nouveaux pathogènes
zone rurale boisée • Confirmation par PCR dans les biopsies mais pas dans
• Suspicion de méningoencéphalite LCS (jours d’hospitalisation et J34) et par titrage
• Décès 51 jours après admission en d’anticorps sur le serum (jours d’hospitalisation)
unité de soin intensif (coma aréactif • Lesions importantes et diffuses dans substances blanches
sans amélioration) et grises du cerveau (Infiltrats périvasculaires de cellules
• Rage non suspectée; aucune PPE inflammatoires)
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022
(Regnault et al., CID, 2021)Quelques messages
• Impact limité de la rage des chauves-souris en santé publique (sauf en
Amérique)
• Importance de l'information et de l'éducation pour prévenir le risque de
rage chez l'homme
• PPE (avec RIG) systématique en cas d’exposition
• Penser à la rage en cas d’encéphalite d’étiologie inconnue
• Grande diversité de virus chez les chauves-souris (nouveaux outils de
caractérisation) / grande diversité d'espèces de chauves-souris
• Des animaux non volants : hôtes secondaires
• Perturbation humaine de l'habitat des chauves-souris (en Guyane)
• Pas de transmission interhumaine
• Absence potentielle de protection des vaccins contre certains
lyssavirus
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022Remerciements
Centre national de référence pour la rage
Centre Collaborateur de référence et de recherche sur la rage
Unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie
Institut Pasteur, Paris, France
Friedrich-Loeffler-Institut, Germany
Laurent Dacheux www.who-rabies-bulletin.org/
Perrine Parize
Florence Larrous Et tous les collègues d’Europe et d’ailleurs
Guilherme Dias de Melo dont les travaux sont cités dans cette
Florian Sonthonnax
Pascal Cozette présentation …
Lauriane Kergoat
Julien Lannoy
23es JNI, Bordeaux du 15 au 17/06/2022Vous pouvez aussi lire
