REVUE RAPIDE SUR LES TESTS RT- PCR SARS-COV-2 SUR PRÉLÈVEMENT SALIVAIRE - HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
ÉVALUER LES TECHNOLOGIES DE SANTÉ
SYNTHESE Revue rapide sur les tests RT-
PCR SARS-CoV-2 sur
prélèvement salivaire
Validée le 18 septembre 2020
Note au lecteur
Cette synthèse contient une revue rapide, systématique de la littérature scientifique portant sur
les tests RT-PCR SARS-CoV-2 sur prélèvement salivaire, intégrant notamment des résultats
intermédiaires de l’étude COVISAL. Elle contient également des éléments de modélisation d’im-
pact organisationnel. Cette synthèse compile les informations disponibles à la date du 17 sep-
tembre 2020, ayant conduit à l’avis de la Haute Autorité de santé (HAS) du 18 septembre portant
sur les tests RT-PCR sur prélèvement salivaire.
Il est rappelé que les avis de la HAS pris dans le cadre de la pandémie à SARS-CoV-2 sont
susceptibles d’être rapidement ou fréquemment modifiés compte tenu de l’évolution rapide des
connaissances scientifiques disponibles.
Contexte
Comme elle l’a précédemment fait pour les tests virologiques d’amplification génique (RT-PCR et RT-
LAMP) permettant la détection du génome du SARS-CoV-2 sur prélèvement nasopharyngé et, plus
récemment pour les tests sérologiques automatisables et unitaires sur prélèvement sanguin permet-
tant de détecter les anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2, la HAS a suivi la production de littérature
scientifique relative aux tests virologiques d’amplification génique sur prélèvement salivaire.
L’objectif des tests salivaires est de faciliter les prélèvements, réduire les risques de contamination du
personnel soignant et de fournir un test moins désagréable pour les patients.
Contrairement au prélèvement nasopharyngé, dont le caractère invasif limite l’acceptabilité par les
patients, surtout en cas de test répété, le prélèvement salivaire, plus facile à réaliser et parfaitement
indolore, permettrait en théorie d’augmenter l’acceptabilité du test, voire sa faisabilité, notamment chez
des populations vulnérables nécessitant une répétition périodique de tests (patients en EHPAD, pa-
tients présentant des troubles autistiques ou psychiatriques, patients pédiatriques ou encore patients
susceptible de présenter des saignements de nez lors de l’examen - patients hémophiles ou sous
médicaments anti-vitamine K).
Les « besoins » en matière de performance diagnostique dépendent naturellement du positionnement
du test dans la stratégie de prise en charge, mais dans les scénarios évoqués ici, la capacité du testà éviter les faux-négatifs est primordiale. Le test doit donc présenter une sensibilité relativement im- portante et une bonne valeur prédictive négative afin d’augmenter la probabilité d’un patient négatif en cas de résultat négatif. De plus, le test doit également disposer d’une excellente spécificité (proche de 100 %) et d’une excellente valeur prédictive positive afin de garantir qu’un patient détecté comme étant positif n’est pas un faux-positif (ce risque étant important en cas de faible prévalence, cas de l’infection à SARS-CoV-2 en France en juillet 2020 : le taux de RT-PCR positive étant environ de 2 %). Il convient également de standardiser les modalités de prélèvement salivaire (prélèvement buccal, oropharyngé ou pipetage au niveau des glandes salivaires) et surtout de préciser la période pertinente de détection du génome SARS-CoV-2 sur prélèvement salivaire (il conviendra notamment de vérifier si elle est superposable à celle de la détection par prélèvement nasopharyngé). Il convient donc de pouvoir identifier précisément les circonstances permettant de disposer de perfor- mances diagnostiques satisfaisantes pour les tests salivaires, c’est-à-dire des performances compa- rables à celles des tests nasopharyngés. Par ailleurs, il conviendra d’évaluer s’il existe des variations lors de la phase analytique (extraction, amplification) entre les différentes techniques ou kits utilisés susceptibles de générer une variabilité de résultats en matière de performance diagnostique. La possibilité d’un recours aux tests salivaires pourrait également permettre d’accroître les capacités de test dans des situations où le prélèvement nasopharyngé n’est pas envisageable (contrôle au ni- veau des aéroports). De même, les sportifs de haut niveau sont intéressés par un dépistage simple à réaliser et à répéter, sans considération de prise en charge par l’Assurance maladie. Un état des lieux préliminaire de la littérature scientifique produite sur les prélèvements salivaires (in- cluant notamment une méta-analyse, la publication princeps du test français EasyCoV de juin 2020 et l’évaluation technologique réalisée par l’HIQA, homologue irlandais de la HAS et prenant en compte les articles publiés jusqu’à fin mai 2020) réalisé fin juin 2020, suggérait un manque de données suffi- samment robustes quant aux performances diagnostiques des tests virologiques par prélèvement sa- livaire comparativement aux prélèvements nasopharyngés. En effet, les méthodes de prélèvement s’avèrent variables et pas forcément correctement documen- tées dans les études disponibles. Quant aux performances diagnostiques, elles s’avèrent tout aussi variables selon les études, les sensibilités variant de 30 à 100 %. Les quelques études de comparai- sons directes rapportent des sensibilités inférieures de 10 à 20 % par rapport à celle du test nasopha- ryngé. La sensibilité de ce dernier étant d’ores et déjà de 70 % en conditions réelles, la sensibilité des tests salivaires pourrait être dans le pire des cas de l’ordre de 50 %, soit équivalente à celle d’un test à pile ou face. Compte tenu de ces éléments, il semblait pertinent de réaliser une étude comparative à grande échelle permettant la comparaison directe et documentée des tests virologiques sa- livaires et nasopharyngés en population française. Cette position était d’ailleurs identique à celle de l’HIQA et celle récemment exprimée par l’Académie de médecine.
Première analyse systématique de la littérature (août 2020)
Afin d’actualiser et de renforcer cet état des lieux préliminaire, une première analyse systématique de
la littérature scientifique a été réalisée, portant sur les tests virologiques salivaires prenant en compte
l’ensemble des articles publiés ou en prépublication jusqu’au 31 juillet 2020. Ainsi, ce sont 50 études
qui ont été identifiées par les critères de recherche bibliographique. Après analyse des résumés et du
contenu in extenso, 24 études ont finalement été retenues pour analyse complète (cf. Annexe 1).
La principale question posée est donc une estimation des performances diagnostiques (et tout parti-
culièrement les sensibilités et/ou concordances positives) comparatives entre les tests virologiques
réalisés sur prélèvement salivaire vs réalisés sur prélèvement nasopharyngé. La littérature sélection-
née et analysée est donc focalisée sur les études comparatives abordant ces paramètres.
Pour autant, il ne s’agissait pas à ce stade, de réaliser une analyse critique approfondie des études
disponibles (notamment en termes de qualité méthodologique), mais de disposer d’un panorama pré-
cis de la littérature disponible sur ce sujet.
Ainsi, parmi les 24 études représentant au total 3 335 patients, 21 présentaient des résultats pour la
technique de RT-PCR, 3 pour la technique RT-LAMP, 1 pour la technique TMA et 1 pour la technique
dd-PCR (PCR digitale sur gouttelettes).
Compte tenu du nombre limité d’étude disponible pour les techniques TMA et dd-PCR, il n’est pas
possible de conclure en matière de performances. En effet, il conviendra de disposer d’autres études
avec des effectifs plus importants (notamment pour la dd-PCR dont l’effectif de la seule étude dispo-
nible était seulement de 12 patients) même si les résultats obtenus avec la TMA s’avèrent encoura-
geant à ce stage (concordances positives et négatives respectivement de 93,8 % [86,0-97,9] et
97,8 % [95,3-99,2] pour 368 patients.
Concernant la technique RT-LAMP, 3 études ont été identifiées dont l’étude princeps du test Easy-
CoV (version 1 du test). S’il n’est pas encore possible de conclure en matière de performance compte
tenu du nombre d’étude disponible et du nombre de patient (367 patients au total avec des nombres
de patients respectivement de 130, 149 et 88 patients dans ces études), les résultats disponibles se
révèlent pour le moment décevants avec des sensibilités rapportées de 72,7 % [39-94], de
70,9 % [61,1-79,4] et de 100 % [51-100], cette dernière sensibilité ayant été calculée uniquement sur
la base de 4 patients positifs.
Enfin, concernant les tests RT-PCR, les 21 études disponibles ont révélé :
‒ des spécificités comprises entre 92,8 et 100 % selon les études ;
‒ une grande hétérogénéité de résultats en matière de sensibilité (variant de 50,5 à 100 %), de
concordance positive (variant de 45 à 100 % selon les études) et de coefficient kappa (variant
de 0,58 à 0,912) ;
‒ une hétérogénéité en matière de valeur-seuil de Ct (cycles de RT-PCR en temps réel) variant
de 29 à 46 selon les études lorsque cette information était disponible (n=10). La valeur la plus
souvent retenue était une valeur seuil de 38 (n=3) ;
‒ une homogénéité sur les modalités de réalisation des tests en comparaison : les deux tests sur
prélèvement nasopharyngé et sur prélèvement salivaire ont majoritairement été réalisés chez
les mêmes patients et majoritairement au même moment (le décalage maximal décrit entre la
réalisation des deux tests étant de 3 jours dans une étude) ;
‒ une homogénéité en matière de réalisation du prélèvement salivaire, très majoritairement réa-
lisé par crachat dans un tube standard, sans écouvillon, avec quelques précautionsd’usage (absence de toux, d’expectoration, absence de prise d’aliment, de boisson, de tabac
avant le prélèvement…) ;
‒ une valeur de Ct significativement plus élevée sur prélèvement salivaire que sur prélèvement
nasopharyngé (de 3 à 5 cycles selon les publications), suggérant une capacité de détection
plus importante sur prélèvement nasopharyngé que sur prélèvement salivaire en cas de charge
virale basse.
Compte tenu de la grande hétérogénéité des résultats relatifs aux sensibilités et aux concordances
positives, une analyse plus approfondie a été réalisée en matière de :
‒ distribution de ces valeurs réparties en plusieurs catégories (>90 %, [80-90 %[, [70-80 %[,Sur la base de cette première revue systématique de la littérature, il apparait que les données
disponibles sont très hétérogènes, de qualité très variable et ne sont donc pas suffisantes à
ce jour pour envisager un remboursement des tests virologiques salivaires compte tenu du
faible nombre d’étude disponible, de leurs effectifs et de leurs discordances.
En effet, compte tenu de l’enjeu, il apparait indispensable de disposer d’une estimation ro-
buste de la sensibilité des tests virologiques sur prélèvement salivaire comparativement aux
tests réalisés sur prélèvement nasopharyngé. La standardisation des valeurs de Ct apparait
également nécessaire pour les tests réalisés sur prélèvement salivaire. La réalisation d’une
étude clinique comparative bien menée apparait donc toujours nécessaire suite à cette pre-
mière revue systématique.
Par ailleurs, en termes d’indication, il semble que l’utilisation la plus pertinente des tests salivaires
serait plutôt en condition de dépistage organisé et de diagnostic ambulatoire (pour des patients pauci-
symptomatique principalement).
Besoin d’étude clinique comparative robuste : le forfait
innovation COVISAL
Comme indiqué précédemment, l’état de la littérature en août 2020 ne permettait pas de statuer sur la
pertinence de l’utilisation de tests virologiques sur prélèvement salivaire dans les conditions actuelles.
Une étude comparative à grande échelle permettant la comparaison directe et documentée des tests
virologiques salivaires et nasopharyngés en population française était donc requise.
Afin de répondre à ce besoin, la Société française de microbiologie et le Centre hospitalier Andrée
Rosemon de Cayenne ont déposé une demande de forfait innovation visant à évaluer de manière
prospective et comparative les performances de la RT-PCR sur prélèvement salivaire par rapport au
prélèvement habituel et recommandé par écouvillonnage nasopharyngé (PNP) pour la détection du
virus SARS-CoV-2 envisagée :
‒ lors du diagnostic ambulatoire de patients symptomatiques présentant des symptômes légers
d’infection à SARS-CoV-2 ;
‒ lors de dépistages (cas-contacts, actions ciblées de dépistage local) de personnes asympto-
matiques infectées par le virus SARS-CoV-2.
Après validation du caractère innovant de la technologie de santé et du protocole de l’étude envisagée,
la HAS s’est prononcée ainsi le 7 août 2020 en faveur d’une attribution d’un forfait innovation pour une
étude (COVISAL) évaluant les performances de la RT-PCR sur prélèvement salivaire par rapport au
prélèvement habituel et recommandé par écouvillonnage nasopharyngé (PNP) pour la détection du
virus SARS-CoV-2. Ce forfait innovation doit permettre, le cas échéant, de valider et de placer le pré-
lèvement salivaire par RT-PCR dans la stratégie de prise en charge actuelle.Actualisation de l’analyse systématique de la littérature
(septembre 2020)
Compte tenu de l’avancée extrêmement rapide de l’étude COVISAL, la moitié des inclusions prévues
ont été réalisées en un mois. Ainsi, début septembre 2020, l’analyse intermédiaire à mi-inclusion des
données de COVISAL pour les patients symptomatiques et les personnes asymptomatiques était donc
disponible. Afin d’analyser ces données à la lumière des dernières connaissances disponibles, l’ana-
lyse systématique de la littérature a été actualisée en date du 8 septembre 2020 (date de la recherche
documentaire) et complétée par une analyse plus critique sur le plan méthodologique afin d’identifier
précisément les études présentant un niveau de preuve suffisant pour être pris en compte.
Recherche bibliographique des études de performances au 8 septembre 2020
Dans les temps très courts impartis, il a été possible de réaliser une recherche documentaire systé-
matique des études évaluant le test salivaire par RT PCR (notamment dans la base Pubmed).
Les critères explicites utilisés pour la sélection des études ont été colligés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1. Critères de sélection des études.
Critères d’inclusion − Cohorte prospective de diagnostic ou de dépistage.
− Recrutement avec statut COVID-19 inconnu à l’inclusion.
− Patients non hospitalisés (non sévères).
− Test moléculaire par RT-PCR.
− Comparaison directe : test salivaire par auto-prélèvement vs nasopharyngé (écouvillon) par
un professionnel de santé (seul comparateur de référence en France).
Critères d'exclusion − Etudes de surveillance à distance de cas positifs connus, revues systématiques, séries de
cas, études cas-témoin.
− Statut COVID-19 du patient ou schéma prospectif non rapporté par les auteurs.
− Comparateur non préconisé et utilisé en France (prélèvement oropharyngé par écouvillon par
exemple).
− Population incluse mélangée avec analyse indifférenciée (symptomatique/asymptomatique).
− Seuil d’amplification des cas positifs excessif (ct value > 40).
− Étude du poolage de prélèvements salivaires.
− Comparaison directe entre différentes techniques de RT-PCR sur la salive.
Les motifs d’exclusion des références figurent en Annexe 2.
1. Tests sur prélèvement salivaire pour dépistage de sujets asymptomatiques
(n=0 étude retenue)
La première phase de sélection ci-dessus a permis d’identifier cinq études (sujets asymptomatiques) ;
toutefois, aucune d’entre elles n'a été retenue après une deuxième lecture in extenso de la pu-
blication. Aucun résultat probant et pertinent ne peut donc être proposé à ce stade. Leurs motifs
d’exclusions des références figurent en Annexe 3.2. Tests sur prélèvement salivaire pour diagnostic de sujets symptomatiques
(n=4 études retenues)
La première phase de sélection ci-dessus a permis d’identifier huit études ; toutefois, seulement
quatre études ont été retenues après une deuxième relecture in extenso de la publication. Les motifs
d’exclusion des quatre autres publications figurent en Annexe 4.
La concordance positive (positive agreement) entre le test salivaire (test index) et la RT-PCR sur
prélèvement nasopharyngé (standard of care) est l’indicateur le plus codifié et le plus robuste (en
l’absence de gold standard applicable chez les patients infectés non sévères) pour savoir si un
nouveau test peut être une alternative acceptable (en matière de perte diagnostique) à un test de
référence clairement recommandé et systématiquement réalisé en pratique courante. Dans les études
retenues, il variait entre 60 % IC95 % [36-80] et 100 % IC95 % [92-100]. Les principaux résultats de
ces études figurent dans le Tableau 2.
Il apparait que les performances les plus élevées (concordances positives à 100 % dans les
deux études sélectionnées) ont été rapportées sur crachat bronchique sur toux productive ou le cra-
chat forcé après effort de toux et de reniflement (salive « améliorée » ou « profonde »).
A l’inverse, les tests RT-PCR réalisés sur salive simple (par crachat simple dans un tube ou par pipe-
tage), ont présentés des concordances positives de 60 % et 84,8 % au sein des deux études sélec-
tionnées, bien que les résultats rapportés par Becker et al. soient à prendre avec précaution compte
tenu du faible effectif (88 patients dont seulement 15 patients positifs en RT-PCR nasopharyngé dont
9 positifs en RT-PCR sur prélèvement salivaire).
La question de la nature du prélèvement salivaire devra donc être précisé.
Tableau 2. Résultats des études retenues avec patients symptomatiques.
Référence étude Becker et al. (2020) Otto et al. (2020) ; Procop et al. Landry et al. (2020)
lettre à l'éditeur (2020)
Population
Contexte de réalisation Diagnostic ambula- Diagnostic ambula- Diagnostic ambula- Diagnostic ambula-
du test toire toire (± surveillance toire toire
à distance)
Nombre de patients in- 88 92 224 124
clus
Test index
Nature du prélèvement Salive simple Salive améliorée Salive améliorée Salive simple
salivaire (mélange avec sé- (mélange avec sé-
crétion) crétion)
Nombre de gènes ciblés NR Régions IP2 et IP4 3 cibles NR
du gène RdRp (gène N1, N2, N3)
Seuil d’amplification NR CT < 40 NR CT < 40
(Ct value)
Résultat de l'étude
Population de l’étude
Nombre patients positifs 15 45 38 33
par le PNPRéférence étude Becker et al. (2020) Otto et al. (2020) ; Procop et al. Landry et al. (2020)
lettre à l'éditeur (2020)
Nombre patients positifs 9 49 38 30
par la salive
Prévalence de l’étude (%) 17 %* 48,9 %* 17,5 % 26,6 %*
Performances diagnostiques
Concordance positive
60 % IC [36-80]* 100 % IC [92-100]* 100 % IC [91-100]* 84,8 % IC [69-93]*
(patients positifs)
* Si la prévalence ou la concordance positive et son intervalle de confiance n’étaient pas fournis dans la publication, le calcul a été
réalisé avec le calculateur EpiTools avec le test de Wilson. Outil consultable en ligne sur
https://epitools.ausvet.com.au/ciproportion ; NR : donnée non rapportée ; IC : Intervalle de confiance à 95 %.
Première analyse des données intermédiaires de l’étude
COVISAL
Les premiers résultats bruts de l’étude COVISAL qui ont été communiqués à la HAS le 11 sep-
tembre 2020 dans le cadre du forfait innovation étaient donc intermédiaires (moitié du recrutement
effectué) et encore parcellaires dans leur présentation et leur interprétation (cf. graphes transmis par
les auteurs : Figures 1 et 2).
Figure 1. Sensibilité du test salivaire chez les sujets symptomatiques et asymptomatiques de l’étude COVISAL (don-
nées intermédiaires transmises par les auteurs).Figure 2. Performances diagnostiques à 1 ou 2 gènes à différents seuils de Ct value chez tous les patients positifs de l’étude COVISAL (données intermédiaires transmises par les auteurs). Les performances intermédiaires présentées ici se sont révélées plutôt basse au seuil de Ct value prévues au protocole (Ct < 35), tout particulièrement chez les personnes asymptomatiques. En effet, la sensibilité rapportée chez les patients symptomatiques était de 77 % IC95 % [65-89] (n=53 pa- tients positifs) et la sensibilité rapportée chez les personnes asymptomatiques était de 24 % [15-33] ; n=46 personnes positives). Ces données incluaient également des analyses exploratoires complémentaires (résultats en fonction de 1 ou 2 gènes positifs, de seuils de Ct value variables...). Impact organisationnel des tests RT-PCR sur prélèvement salivaire Les données intermédiaires de sensibilité rapportées par l’étude COVISAL chez les patients sympto- matiques (77 %) sont en accord avec les données de sensibilité rapportées dans les études cliniques sélectionnées (respectivement 60 et 84,8 %). La pertinence clinique d’une telle valeur sera donc à clarifier. Quant aux données intermédiaires de sensibilité rapportées pour les personnes asymptoma- tiques (24 %), elles s’avèrent d’emblée décevante (3/4 des personnes contaminées ne seront pas dé- tectées par le test).
Selon les mêmes principes que ceux détaillés dans la revue rapide portant sur les tests antigéniques1
en matière de santé publique, la lutte efficace contre la transmission du virus passe tout d’abord par
une détection rapide et performante des personnes contaminées, afin d’une part de les isoler, puis de
détecter précocement les cas ayant été en contact avec ces personnes contaminées. Dans cette ap-
proche populationnelle, la moindre performance d’un test, se traduisant par une moindre détection de
cas, peut potentiellement être compensée par :
‒ une augmentation du nombre de cas à tester, ou ;
‒ une durée de réalisation plus faible conduisant à un nombre plus important de tests réalisés sur
une période de temps donnée.
Une moindre performance individuelle d’un test pourrait ainsi être compensée par la mobilisa-
tion d’actions sur l’organisation du processus de soins. Toutefois, nous ne disposons pas actuel-
lement d’étude sur cet impact organisationnel populationnel. Il est néanmoins possible de le modéliser.
Soit i(t) l’incidence hebdomadaire (nombre de cas réels). Une fraction π(t) se fait tester (symptomatique
ou asymptomatique). Le nombre de tests positifs est donc i(t) π(t). Avec un test moins performant par
rapport au test RT-PCR, on va perdre en nombre de tests positifs, avec uniquement Se(SLV) i(t) π(t)
tests positifs par rapport à la situation précédente. Pour compenser la perte, il faut une augmentation
de la fraction des personnes infectées qui se testent par un facteur ϕ tel que :
‒ Se(SLV) i(t) (1 + ϕ) π(t) > i(t) π(t)
‒ Se(SLV) (1 + ϕ) > 1
‒ ϕ > (1 – Se(SLV))/ Se(SLV)
Figure 3. Augmentation relative de la capacité de tests en fonction de la sensibilité du test RT-PCR sur prélèvement
salivaire pour obtenir au moins le même nombre de tests positifs au total.
1
https://www.has-sante.fr/jcms/p_3213483/fr/revue-rapide-sur-les-tests-de-detection-antigenique-du-virus-sars-cov-2 publiée en
octobre 2020.La capacité d’augmentation des tests est limitée par le nombre de personnes qui ne se font pas ac-
tuellement tester. On a donc ϕ π < 1 - π, donc ϕ < (1 – π) / π. La gamme où l’on peut gagner est définie
par :
(1 – Se(SLV))/ Se(SLV) < ϕ < 1/ π -1
π < Se(SLV)
Autrement dit, la fraction déjà testée doit être inférieure à la sensibilité du test RT-PCR sur prélèvement
salivaire, sinon le passage à un test moins performant n’est pas intéressant.
Ainsi, d’après ce modèle et dans une perspective populationnelle, le rattrapage d’une sensibilité de
près de 80 % (observée pour les patients symptomatiques) nécessiterait une augmentation du nombre
de test d’environ 25 %, ce qui est important. Sachant que le gain de temps entre RT-PCR réalisée sur
prélèvement salivaire vs RT-PCR réalisée sur prélèvement nasopharyngé est faible (car la période la
plus chronophage de la RT-PCR est la phase analytique voire post-analytique et non la phase pré-
analytique), cette augmentation du nombre de tests à réaliser ne pourra pas être compensée par une
réduction majeure du temps de réalisation du test (contrairement aux tests antigéniques), risquant ainsi
d’accroitre l’engorgement des laboratoires de biologie médicale.
Au total, en l’état actuel des connaissances et compte tenu des performances rapportées et des mo-
délisations réalisées, la RT-PCR sur prélèvement nasopharyngé reste préférable à la RT-PCR sur
prélèvement salivaire chez les patients symptomatiques. Toutefois, lorsque le prélèvement nasopha-
ryngé n’est pas possible ou difficilement réalisable (avec alors une suspicion forte de prélèvement non
optimal), la réalisation d’une RT-PCR sur prélèvement salivaire apparait alors tout à fait acceptable,
compte tenu de ses performances, chez les patients symptomatiques.
Quant à l’utilisation pour les personnes asymptomatiques, le modèle montre qu’une sensibilité de
moins de 25 % ne peut être compensée par une augmentation du nombre de tests. En l’état actuel
des connaissances, il n’y a donc pas d’intérêt à utiliser des tests RT-PCR sur prélèvement salivaire
pour les personnes asymptomatiques.Conclusion générale
La détection du génome du virus SARS-CoV-2 sur prélèvement nasopharyngé reste le test de réfé-
rence pour le diagnostic et le dépistage de l’infection à SARS-CoV-2 compte tenu de son efficacité en
matière de sensibilité et de spécificité.
Toutefois, son caractère invasif limite son acceptabilité par les patients surtout en cas de test répété.
Le recours au prélèvement salivaire, totalement indolore, pourrait permettre d’accroitre l’acceptabilité
du test de détection virale voire sa faisabilité, liée entre autres à la possibilité d’auto-prélèvement, à
condition que les performances de ce test soient satisfaisantes.
Compte tenu des performances diagnostiques actuellement disponibles colligées sur la base des don-
nées comparatives méthodologiquement acceptables mais pouvant être préliminaires (telle que l’étude
française COVISAL), il apparait à ce jour que la sensibilité de la détection du génome viral sur prélè-
vement salivaire est inférieure à celle de la détection sur prélèvement nasopharyngé.
Néanmoins, compte tenu des données disponibles à ce jour, la détection du génome du virus SARS-
CoV-2 par technique de transcription inverse suivie d’une amplification (RT-PCR) sur prélèvement
salivaire pourrait être indiquée dans le diagnostic des patients symptomatiques non hospitalisés
jusqu’à sept jours après apparition des symptômes, en orientant de préférence les patients lorsque le
prélèvement nasopharyngé est difficilement ou pas réalisable.
Toutefois, la HAS souligne que la réalisation d’un nombre plus important de tests, compte tenu de la
meilleure acceptabilité du test sur prélèvement salivaire, risque d’augmenter l’engorgement au niveau
de la phase analytique (étape de RT-PCR). Si tel est le cas, l’augmentation des délais de rendu des
résultats auraient un impact organisationnel négatif malgré l’augmentation du nombre de tests réalisés.
Par ailleurs, compte tenu des données disponibles à ce jour rapportant une très faible sensibilité, le
recours à la détection du génome du virus SARS-CoV-2 sur prélèvement salivaire n’est pas indiqué
en situation de dépistage pour les personnes asymptomatiques.
Enfin, l’absence de données robustes ne permet pas à ce jour de recommander les techniques autres
que la RT-PCR lorsqu’un prélèvement salivaire est réalisé.
Ces positions seront susceptibles d’être revues ou précisées en fonction notamment :
‒ des résultats définitifs de l’étude COVISAL ou d’autres données issues d’études cliniques de
même niveau de preuve que COVISAL (dont l’étude SAMILCOV actuellement en cours et pro-
mue par le Service de santé des armées) ;
‒ des performances diagnostiques des tests antigéniques.Annexe 1. Analyse systématique de la littérature réalisée en juillet 2020.
Tableau 3. Analyse des études 2020 de Helgouach, Hanson, Leung, Griesemer, Byrne et Jamal.
Référence étude 402-Helgouach-2020 401-Hanson-2020 383-Leung-2020 400-Griesemer-2020 398-Byrne-2020 378-Jamal-2020
2020
Cohorte prospective avec Série de cas et co- Oui Non Oui Oui Non
statut du patient vis-à-vis horte prospective
de la maladie était inconnu
du médecin et du patient
au moment de l’inclusion
(suspicion de COVID-19 :
diagnostic ou dépistage)
Si oui, inclusion de pa- Non Oui (prospectif, non Non Oui Oui
tients de manière consé- consécutif)
cutive ou protocolisée
pour éviter les biais
Etude de cas-témoins ou Oui Non Oui Non Non Oui
série de cas (= le statut du
patient vis-à-vis de la ma-
ladie était connu au mo-
ment de l’inclusion) -
statut de COVID-19 au-
thentifié
Autre schéma (à préciser) Cohorte prospective 3 bras : NP, salivaire Etude de concordance 2 cohortes ambula- Non Inclusion de patients
de sujet à risque (pro- et nasal par auto-pré- des résultats de tests toires : 1 dans zone de hospitalisés testés po-
fessionnels de santé) lèvement diagnostiques NP et faible prévalence (C1) sitifs, sans précision
avec statut inconnu vis salivaires chez des pa- et 1 de forte (C2) du type de test réalisé
à vis de la maladie+ tients hospitalisés (pa-
des cas positifs et des tients confirmés (N=29)
malades guéris et patients COVID neg
(N=33)). Les auteurs
ne précisent pas leur
définition de "cas con-
firmé"Référence étude 402-Helgouach-2020 401-Hanson-2020 383-Leung-2020 400-Griesemer-2020 398-Byrne-2020 378-Jamal-2020
L’objectif était-il précisé ? Oui Oui Oui Oui plusieurs Oui Oui
Si oui, quel était-il ?
1) faire aussi bien que le Oui Oui Oui Oui ND Non
NP en matière de perf diag
(étude d'équivalence)
2) éviter les faux-nég du Oui Non Non Oui ND Non
NP car le prélèvement est
délicat et peut ne pas «
rapporter » de virus alors
qu’il est présent (étude su-
périorité)
3) autre (lequel) Evaluer les perfor- Evaluer stabilité du vi- Déterminer la sensibi- Comparer la sensibilité
mances diagnostics de rus dans salive et mi- lité analytique du test des tests salivaires
tests issus d'auto-pré- lieux ; tester salivaire avec NP car les NP et
lèvements 1) salivaire l'association salive + OP sont inconfortables
et 2) nasal par rapport sécrétion nasale pour les patients. Et
au test par prélève- pénurie ++
ment NP réalisé par un
professionnel de santé
Les auteurs ont-ils décrit Non Non Non Non Non Non
le calcul du nombre de su-
jets nécessaires en adé-
quation avec l’objectif de
l’étude (avec une diffé-
rence min (ou max) sou-
haitée, et les risques a et b
fixés) ?
Population
Dépistage (patients Oui Non Non Oui Non Non
asymptomatiques)Référence étude 402-Helgouach-2020 401-Hanson-2020 383-Leung-2020 400-Griesemer-2020 398-Byrne-2020 378-Jamal-2020
Préciser le contexte de dé- Personnel hospitalier Centre de dépistage, Opération de dépis-
pistage : recherche de cas drive par voiture tage parking urgences
contact, contrôle dans des
aéroports/gares/…, opéra-
tions de dépistage, autre
(préciser)
Diagnostic (symptoma- Non Oui Oui et non Oui Oui Oui
tiques)
Précisez la sévérité des ND ND Patients admis à l'hô- Consult hospi pour Patients recrutés à Patients hospitalisés
symptômes (ambulatoire pital. Pas d'info sur la symptômes ou exposi- l'hôpital
versus hospitalisation) symptomatologie tion
Suivi de la maladie (confir- Non Non Non Non Oui Non
mer la guérison)
Test index
Test sur prélèvement sali- Oui Oui Oui Oui Oui Oui
vaire
Précisez la nature du pré- ND Crachats successifs : Crachats Crachat après 30 min Crachats 200µl mini- Recueil de la salive
lèvement salivaire (cra- min 1 mL de restriction (boisson, mum dans une cuillère à
chat, gargarisme, pipettes, cigarette, aliments) café (5 ml)
éponge…)
Méthode d’analyse RT-Lamp TMA : amplification gé- RT-PCR RT-PCR RT-PCR RT-PCR
nique médiée par la
transcription en temps
réel (méthode iso-
therme)
Nombre de gènes ciblés ND ND Plusieurs dont N1, N2 ND ND
par le test (FDA recos)
Un seuil de positivité a-t-il Oui CT ≤ 35 Oui Non Oui CT < 45 Oui CT ≤ 40 Non
été fixé par les auteurs ?
Si oui, les auteurs ont-ils Non Oui : CT ≤ 42 Non Oui Non
justifié a priori ce choix ?Référence étude 402-Helgouach-2020 401-Hanson-2020 383-Leung-2020 400-Griesemer-2020 398-Byrne-2020 378-Jamal-2020
Délai de rendu du résultat 30 minutes ND 24-72 h ND ND
Référence (comparateur)
Test RT-PCR Oui Non Oui Oui Oui Oui
Prélèvement nasopha- Oui Oui Oui Oui Oui Oui
ryngé (NP)
Prélèvement oropharyngé Non Non Non Nasal/ écouvillon Non Non
(OP)
Nombre de gènes ciblés ND ND Plusieurs (FDA recos) ND
par le test
Réalisation des deux tests
Les résultats de chacun Oui ND ND ND Oui ND
des tests a été rendu en
ignorant le résultat de
l’autre test
Les deux tests ont été réa- Oui Oui Oui Oui Oui Oui
lisés sur le même patient
Les deux tests ont été réa- Oui Oui Non Oui Oui Oui
lisés au même moment
Si non, préciser le délai Réalisés le même jour
entre les deux tests (en
jours)
Résultat utilisé pour classer les patients (gold standard)
Pour les patients positifs : Oui Non ND NP Oui Non
RT-PCR sur prélèvement
NP ou OP
Si autre, décrire TMA sur prélèvement Des patients "confir- Patients testés positifs
NP més" ont reçu dans la à l’inclusion ; puis les 2
même journée les 2 tests (NP et salivaires)
types de prélèvements passés en mêmeRéférence étude 402-Helgouach-2020 401-Hanson-2020 383-Leung-2020 400-Griesemer-2020 398-Byrne-2020 378-Jamal-2020
(NP et salive). Les au- temps puis description
teurs ne précisent pas des positifs aux 2
la définition de "cas tests, positifs à un des
confirmé" (certains 2 tests et négatifs aux
avaient un prélève- 2 tests
ment NP négatif)
Pour les patients négatifs : Oui Non NP Oui ND
RT-PCR sur prélèvement
NP ou OP
Si autre, décrire TMA sur prélèvement
NP
Résultat de l'étude
Population de l’étude
Nombres de patients in- 130 368 62 (dont 29 confirmés 463 110 91 (répartition en fonc-
clus COVID19) tion du délai entre
symptôme et prélève-
ment : voir observation)
Nombre de patients symp- ND 368 Nd 227 110 91
tomatiques
Nombre de patients ND 0 ND 236 0 0
asymptomatiques
Nombre de patients testés 123 368 62 patients (95 prélè- 463 110 91
par test NP ou OP vements)
Nombre de patients testés 123 368 62 patients (95 prélè- 463 110 91
par le test salivaire vements)
Nombre de patients clas- ND 80 29 patients (pour les- ND
sés positifs par le gold quels 61 prélèvements
standard (si autre que le ont été réalisés)
comparateur)Référence étude 402-Helgouach-2020 401-Hanson-2020 383-Leung-2020 400-Griesemer-2020 398-Byrne-2020 378-Jamal-2020
Nombre patients classés 19 ND Pop totale (N=62 pa- 91/227 (C2) 13
positifs par la RT-PCR sur tients) : 45/95 prélève-
prélèvement NP ou OP ments. Soit un taux de
détection de 47,4 %
Nombre patients classés 15 81 Pop totale (N=62 pa- 81/227 11
positifs par le test sali- tients) : 51/95 prélève-
vaire ments. Soit un taux de
détection de 53,7 %
Prévalence dans la popu- 15 % ND C1 :5,4 %, C2 :41 % 11,8 %
lation de l’étude (%)
Nombre de patients clas- ND 274 ND
sés négatifs par le gold
standard (si autre que le
comparateur)
Nombre patients classés 104 ND Pop totale (N=62 pa- NP : 136 97
négatifs par la RT-PCR sur tients) : 50/95 prélève-
prélèvement NP ou OP ments
Nombre patients classés 108 273 Pop totale (N=62 pa- 146 99
négatifs par le test sali- tients) : 44/95 prélève-
vaire ments
Performances diagnostiques
Sensibilité du test sali- 72,7 % [39-94] ND C2 :87,1 % [79,6-93,5] ND ND
vaire
Si IC pas fournie, préciser
le nombre de patients sur
lequel a été calculé la Se
Spécificité du test sali- 95,7 % [89,2-98,8] ND ND ND ND ND
vaire
Concordance entre le test ND
salivaire et la RT-PCR sur
prélèvement NP ou OP :Référence étude 402-Helgouach-2020 401-Hanson-2020 383-Leung-2020 400-Griesemer-2020 398-Byrne-2020 378-Jamal-2020
- Chez les patients positifs ND 93,8 % [86,0-97,9] 79/93 12/14 (85 %) IC non Total : 44/91 (48 %)
fourni 0-7 jrs : 14/18 (78 %)
8-14jrs : 21/43 (49 %)
>=15jrs : 9/30 (30 %)
- Chez les patients néga- ND 97,8 % [95,3-99,2] ND 96/98 (97 %) IC non Total : 19/91 (21 %)
tifs fourni 0-7jrs : 1/18 (6 %)
8-14jrs : 5/43 (12 %)
>=15jrs : 13/30 (43 %)
- Autres résultats ND Concordance entre les Overall agreement : Combinaison sa- Total patients positifs
deux tests : k=0,912 78,9 % [69,1-86,4]. live+sécrétion nasale avec NP uniquement :
[0,86-0,96] Concordance entre les pour augmenter la dé- 20/91 (22 %)
deux tests : k=0,58 tection, avec sensi C2
Total patients positifs
[0,42-0,74] =94,6 % [89,2-98,9].
avec salivaire unique-
Sur la population des ARN viral stable dans
ment : 8/91 (9 %)
29 patients confirmés salive 7 jours à + 4°c
COVID : 20/61 prélè- et T ambiante
vements étaient dis-
cordants (12 patients
concernés), parmi les-
quels 13 prélèvements
salive + avec NP -
Observations Une autre technique Sensi salive seule = D’autres prélèvements Délai entre symptômes
d'amplification a été sensi sécrétion nasale ont également été re- et collection des
utilisée : TMA seule : 87,1 %. cueilli à J2 et J 28. 110 échantillons chez les
Choix de comparer les paires de prélève- 91 patients :
sensi des divers prélè- ments (salive vs 0-7 jours (n=18)
vements uniquement OP/NP) ont été re- 8-14 jours (n=43)
sur pop à forte préva- cueilli à J0, 14 à J2, et >=15 jours (n=30)
lence (41 %) 6 paires à J28. Brief reportTableau 4. Analyse des études 2020 de Oberding, Vila, Akgun-Dogan, Pasomsub, Williams et Mc Cormick-Baw.
Référence étude 408-Oberding-2020 391-Vila-2020 396-Akgun-Dogan- 386-Pasomsub-2020 394-Williams-2020 384-McCormick-Baw-
2020 2020
2020
Cohorte prospective avec Non Oui Non Oui Oui Oui
statut du patient vis-à-vis
de la maladie était inconnu
du médecin et du patient
au moment de l’inclusion
(suspicion de COVID-19 :
diagnostic ou dépistage)
Si oui, inclusion de pa- Non Oui Non ND Oui pour les patients
tients de manière consécu- aux urgences
tive ou protocolisée pour
éviter les biais
Etude de cas-témoins ou Oui Non Oui Non Non Non
série de cas (= le statut du
patient vis-à-vis de la mala-
die était connu au moment
de l’inclusion) - statut de
COVID-19 authentifié
Autre schéma (à préciser) Note de recherche : In- Patients hospitalisés Etude transversale, les Inclusion de patients Inclusion de patients
clusion des patients pour symptômes : critères d'inclusion: pa- de statut inconnu avec suspicion et des
ayant déjà reçu un diag avant admission, 98 tients présentant des (centre de dépistage patients hospitalisés
de COVID-19, sans RT-PCR NP pos ATCD de fièvre eu de clinique) dans une unité de
autre précision (49 %) et 102 RT-PCR symp respi aigue avec COVID positif
NP nég a) ATCD de voyage en
zone endémique dans
les 14 jours ou b)
ATCD de contact avec
une personne ayant eu
ou suspect de COVID-
19
L’objectif était-il précisé ? Oui Oui Oui Oui Oui OuiRéférence étude 408-Oberding-2020 391-Vila-2020 396-Akgun-Dogan- 386-Pasomsub-2020 394-Williams-2020 384-McCormick-Baw-
2020 2020
Si oui, quel était-il ?
1) faire aussi bien que le ND Oui Oui Non Non Non
NP en matière de perf diag
(étude d'équivalence)
2) éviter les faux-nég du NP ND Non Non Non Non Non
car le prélèvement est déli-
cat et peut ne pas « rappor-
ter » de virus alors qu’il est
présent (étude supériorité)
3) autre (lequel) Inciter les labos à ex- Faciliter les prélève- Auto-prélèvement sali- Evaluer la corrélation Evaluer la faisabilité et Valider le test salivaire
plorer d'autres types ments, faire face à de vaire évite contamina- de la détection du l'utilité de la collection pour faire le diagnostic,
d'échantillons car pé- potentielles pénuries tion du personnel SRAS-COV-2 dans salivaire en ambula- recherche d'alternative
nurie d'écouvillons des échantillons de sa- toire pour détecter le vi- aux NP car pénurie
live et des prvlts NP et rus
de gorge
Les auteurs ont-ils décrit le Non Non Non Non Non Non
calcul du nombre de sujets
nécessaires en adéquation
avec l’objectif de l’étude
(avec une différence min
(ou max) souhaitée, et les
risques a et b fixés) ?
Population
Dépistage (patients Non Non Non Non Oui ND
asymptomatiques)
Préciser le contexte de dé- Enquête communau- Investigation auprès Dépistage dans un
pistage : recherche de cas taire d'individus symptoma- centre de dépistage cli-
contact, contrôle dans des tiques se présentant nique dédié
aéroports/gares/…, opéra- dans une clinique pen-
tions de dépistage, autre dant l'épidémie
(préciser)Référence étude 408-Oberding-2020 391-Vila-2020 396-Akgun-Dogan- 386-Pasomsub-2020 394-Williams-2020 384-McCormick-Baw-
2020 2020
Diagnostic (symptoma- Oui Oui Oui Oui ND Oui
tiques)
Précisez la sévérité des du 3ème au 16ème Patients recrutés à Admission à hôpital Patients en ambula- Ambulatoire Une partie aux ur-
symptômes (ambulatoire jour après apparition l'hôpital moyennement sévères toire, médiane d'app gences et une partie
versus hospitalisation) des symptômes des sympt 3 jours hospit
Suivi de la maladie (confir- ND Non Oui Non Non Non
mer la guérison)
Test index
Test sur prélèvement sali- Oui Oui Oui Oui Oui Oui
vaire
Précisez la nature du prélè- Gargarisme, crachat Crachats 500µl mini- Crachat Crachat sans toux Crachat 1 ou 2ml dans Salive et non expecto-
vement salivaire (crachat, de 3 ml de solution sa- mum un pot de 25ml ration si possible dans
gargarisme, pipettes, line normale contenant stérile >1 ml
éponge…) après 30 min de restric-
tion cigarette, aliment,
boisson
Méthode d’analyse dd-PCR (PCR digitale RT-PCR (2 méthodes RT-PCR RT-PCR RT-PCR RT-PCR
en gouttelettes) d'analyse en ont utili-
sée incativation ther-
mique et mélange
enzymatique)
Nombre de gènes ciblés 1 1 2 2 ND 2 (E et N2)
par le test
Un seuil de positivité a-t-il Oui (limite inf théorique Non Oui CT ≤ 29 Oui CT=38 Non ND
été fixé par les auteurs ? de détection entre 2et 4
copies par réaction)
Si oui, les auteurs ont-ils Oui (CT≤ 34) Non Non
justifié a priori ce choix ?
Délai de rendu du résultat ND ND 24 h 4h 30 à 51 minRéférence étude 408-Oberding-2020 391-Vila-2020 396-Akgun-Dogan- 386-Pasomsub-2020 394-Williams-2020 384-McCormick-Baw-
2020 2020
Référence (comparateur)
Test RT-PCR Oui Oui Oui Oui Oui Oui
Prélèvement nasopha- ND Oui Oui Oui Oui Oui
ryngé (NP)
Prélèvement oropharyngé ND Oui Oronasopharyngé Oui Non Non
(OP)
Nombre de gènes ciblés 1 1 2 2
par le test
Réalisation des deux tests
Les résultats de chacun ND Non ND Oui Non ND
des tests a été rendu en
ignorant le résultat de
l’autre test
Les deux tests ont été réa- Oui Oui Oui Oui Non Oui
lisés sur le même patient
Les deux tests ont été réa- ND Oui Oui Oui Oui Non
lisés au même moment
Si non, préciser le délai ND ND
entre les deux tests (en
jours)
Résultat utilisé pour classer les patients (gold standard)
Pour les patients positifs : ND Oui Oui NP Oui Oui Oui
RT-PCR sur prélèvement
NP ou OP
Si autre, décrire Les auteurs décrivent Tous les NP + sont
les résultats des posi- confirmés par labo de
tifs aux 2 tests (RT- référence local
PCR et dd-PCR)Référence étude 408-Oberding-2020 391-Vila-2020 396-Akgun-Dogan- 386-Pasomsub-2020 394-Williams-2020 384-McCormick-Baw-
2020 2020
Pour les patients négatifs : ND Oui Oui NP Oui ND Oui
RT-PCR sur prélèvement
NP ou OP
Si autre, décrire
Résultat de l'étude
Population de l’étude
Nombres de patients in- 12 51 200 200 622 156 paires d'échantil-
clus lons
Nombre de patients symp- 12 51 200 200 ND ND
tomatiques
Nombre de patients 0 0 0 0 ND ND
asymptomatiques
Nombre de patients testés 12 51 98 200 622 156
par test NP ou OP
Nombre de patients testés 12 51 98 200 39 156
par le test salivaire
Nombre de patients clas- ND ND ND
sés positifs par le gold
standard (si autre que le
comparateur)
Nombre patients classés 9 (75 %) 37 55 19/200 39/622 49
positifs par la RT-PCR sur
6,3 % [4,6-8,5]
prélèvement NP ou OP
Nombre patients classés 12 (100 %) Non fourni 35 18/200 33/39 47
positifs par le test salivaire
84,6 % [70,0 -93,1]
Prévalence dans la popula- ND 72 % 49 % (de 200) 9-9,5 % 11,10 %
tion de l’étude (%)Vous pouvez aussi lire
