Cancer et microbiote Dr Guillaume Chapelet Pr Laure de Decker Pole de gérontologie clinique - Longue Vie et Autonomie
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Cancer et microbiote
Dr Guillaume Chapelet
Pr Laure de Decker
Pole de gérontologie clinique
1
Microbiote et cancer
Cancer et infections
• Implication de facteurs liés au
mode de vie et à l'exposition à
des agents infectieux dans le
développement de 15 à 20 %
des cancers
de Martel Lancet Oncol 2012
Le microbiote intestinal : un organe oublié ?
O’Hara EMBO Rep 2006
• 1013-1014 microorganismes
• 10 fois plus de cellules que l’Hôte Gill Science 2006
• 96,6% bactéries, 2,2% champignon, 0,2% virus
Zhernakova Science 2016
• « Un second génome » Qin Nature 2010
• Plus de 10 millions de gènes non redondants
• Plus de 100 fois plus de gènes que le génome
humain
Physiologie humaine Wolters Kluwer France 2001
Cheng Curr Top Microbiol Immunol 2013
Le microbiote intestinal : un « organe » ayant des
fonctions propres
Laukens et al., 2015
80% de bactéries non cultivables
Les modèles animaux utilisés pour étudier l’impact du
microbiote sur la santé (exemples)
Standard Axénique Antibiotique
Absence de large spectre
microbiote
+
Comparaison microbiotes sain et malade Etude d’une souche bactérienne
Métagénomique
Métagénomique ciblé (ARNr16S) ou non (shotgun sequencing)
Séquences
signatures
Fraher et al., 2012
Tyler et al., 2014
Analyse taxonomique
HMP, 2012
Métagénomique Métagénomique ciblé (ARNr16S) ou non (shotgun sequencing)
MetaPhlAn 2.0
• Composition des communautés microbiennes avec une résolution à
l’échelle de l’espèce
Tin Truong et al.,
2015Analyse taxonomique
HMP, 2012HMP, 2012
La composition du microbiote varie…
Site anatomique Site géographique
Temps (antibiothérapie) Cho & Blaser Nature Rev Genetics 2012
Jernberg et al. Microbiology 2010
Greenhalgh et al. Environment Microbiol 2016Les facteurs qui influencent le microbiote évoluent
au cours de la vie
Greenhalgh et al. Environment Microbiol 2016Microbiote intestinal/ Multimorbidité Potgieter et al. FEMS Microbiology Reviews 2015 18
Influence du microbiote sur la santé … des sujets
âgés ?
Facteur Ref
Démographique : âge, sexe, Pays/région Tijhonen Ageing Res Rev 2010 ; Falony Science 2016 ;
Yatsunenko Nature 2012
Lieux de receuil : hospitalisation, domicile, institution Bartosch Appl Environ Microbiol 2004 ; Claesson Nature 2012
ATCD: neuro-psychiatrique (troubles anxiodepressif, autisme, Fung Nature Neuroscience 2017, Sampson Cell 2016, Zeevi
Cell 2015, Wilson N Engl J Med 2013, Le Chatelier Nature
Parkinson, maladies cardiovasculaire (diabète, obésité, 2013, Lynch J Allergy Clin Immunol 2014, O’Dwyer J Immunol
atherosclérose, allergie/atopie (asthme, aliment), respiratoire (BPCO), 2016, Felizardo Clin Transl Immunology 2016, Knights
maladie rénale, digestif, pathologie inflammatoire auto-immune, Genome Med 2014, Rosser J Autoimmun 2016, Rosenbaum
Curr Rheumatol Rep 2016, Rosenbaum Curr Rheumatol Rep
ostéoporose, cancer, VIH, anémie
2016, Vujkovic-Cvijin Sci Transl Med 2013, Lozupone Gut
Microbes 2014, Falony Science 2016
Traitements Falony Science 2016
Nutrition/régime alimentaire Claesson Nature 2012, Yatsunenko Nature 2012, Falony
Science 2016
Recueil : Bristol, constipation/diarrhée, fréquence des selles, biais de Falony Science 2016, Thomas Future Microbiol 2015
recueil
Liste non exhaustive…Variation inter- et intra-individuelle de la
composition du microbiote intestinal
• Cohorte FGFP
– Flemish Gut Flora Project
– 1106 individus
– Flandres, Belgique
– Cohorte représentative de la
population Europe de l’Ouest
– 503 variables
• Séquençage ARNr 16S
• « Core microbiota »
• Partagé par 95% des individus
• 14 genres bactériens 72,20%
de l’abondance du microbiote
Falony Science 201669 variables associé à la variation de la
composition du microbiome… dont 13
médicaments
Antibiotiques
Laxatifs osmotiques
Médicaments des MICI
Contraception hormonale
Benzodiazépines
Antidépresseurs
Antihistaminiques
Indice de Bray-Curtis
(dissimilarité/abondance bactérienne)
- 0 : échantillons de composition identique
- 1 : échantillons totalement dissemblables
Falony Science 201618 variables
non redondantes
Falony Science 2016Microbiote et vieillissement : que sait-on?
Le microbiote est différent en fonction de l’âge
Claesson et al. Nature 2012Microbiote et vieillissement : que sait-on?
Composition taxonomique en fonction de l’âge (phylum)
Firmicutes
Bacteroidetes
Sujets âgés Sujets jeunes
n= 161 + 26 (M3) n= 9
Claesson et al. PNAS 2011Microbiote et vieillissement : que sait-on?
Le microbiote est différent en fonction du lieu de vie
EHPAD
SSR
Communauté
Jeunes
Claesson et al. Nature 2012Microbiote et vieillissement : que sait-on?
Le microbiote est différent en fonction du lieu de vie
et de la durée d’institutionnalisation
Claesson et al. Nature 2012
O’Toole Science 2015Microbiote et vieillissement : que sait-on?
La composition du microbiote dépend de la composition
et de la diversité du régime alimentaire
EHPAD
SSR
Communauté
Jeunes
Légumes, fruit et viande Microbiote et régime alimentaire
Diversité du microbiote est corrélée à
• fragilité, inflammation
• diversité alimentaire
Claesson et al. Nature 2012Microbiote et vieillissement
Immunosénescence
Habitudes
Médicament
alimentaires
Diminution flux salivaire
Lieu de vie Troubles de la dentition
Troubles de la mastication
Mode de vie Diverticulose
Réduction mobilité intestinale
Reflet du vieillissement
ou
Cible d’intervention ?
Jeffery et al. ISME J. 2016« Challenge » de l’étude de la symbiose
Hôte-Microbiote
• Marqueur de « l’état de santé »
• Variation inter-individuelle et intra-
individuelle
Rajilić-Stojanović Am J Gastroenterol 2015, Clemente Cell 2012
Cryan Nat Rev Neurosci 2012, Vandeplas Benef Microbes 2015
• Essai de mise en évidence de
biomarqueurs spécifiques associés à
des pathologies
Le Chatelier Nature 2013, Qin Nature 2012, Karlsson Nature 2013,
Stock Atherosclerosis 2013, Rubinstein Cell Host Microbe 2013,
Eloe-Fadrosh Annu Rev Med 2013
• Intégrer l’analyse du microbiote
dans des stratégies diagnostique et
thérapeutiques intégrées à la Peterson Clin Exp Immunol 2015
pratique clinique ?Microbiote et cancer
Microbiote intestinal/cancer
• Régulation de l’expression de certains de nos gènes : inhibition
ou stimulation des pro oncogènes.
• Favorisation d’un terrain pro-inflammatoire ou d’une
immunosuppression.
• Accumulation de comorbidités caractérisée par un microbiote
spécifique : facteurs favorisants.
• Senescence cellulaire.
Wu S et al. Nat Med. 2009. Grivennikov SI et al. Nature. 2012. Arthur JC et al. Science. 2012. Rampelli S et al. Aging. 2013.
31Physiopathologie
microbiote et cancer
Microbiote = source de signaux
d'activation de la prolifération
épithéliale aberrante
• => Altération de l’intégrité de la
barrière épithéliale par prolifération
épithéliale
• Ex: Fusobacterium nucleatum
• Prolifération épithéliale par liaison de
l’adhésine A (gène bactérien FadA)
• Modèle murin : neutralisation de FadA a
supprimé les activités de promotion de
tumeurs de F. nucleatum
Fulbright PLoS Pathog 2017
Rubinstein Cell Host Microbe 2013pks+ E. coli = colibactine +
Physiopathologie
microbiote et cancer
Sénescence cellulaire induite par le
microbiote
• Sénescence cellulaire = barrière à la
prolifération cellulaire mais associé au SASP
• Processus influencé par la composition du
microbiote intestinal ?
• Production par Escherichia coli d’une colibactine
induisant un phénotype de sécrétion associé à la
sénescence (SASP)
• Prolifération épithéliale croissance tumorale
Fulbright PLoS Pathog 2017
Cougnoux Gut. déc 2014 Marquage Senescence-associated β-galactosidaseLa senescence cellulaire
Ohtani N et al. Cancer Sci. 2013. Coppé J-P et algenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 2008. Rodier F et al. J Cell Biol. 2011.
Kuilman T et al. Nat Rev Cancer. 2009.
34Physiopathologie microbiote et cancer
Microbiote : propriétés métaboliques pouvant moduler la prolifération tissulaire et
la tumorigènese
• Butyrate
• Issus de la fermentation des fibres alimentaires par les bactéries anaérobies
• Inhibiteur d'histone désacétylases modifications épigénétiques
• => apoptose et inhibition de la prolifération cellulaire
Fulbright PLoS Pathog 2017, Donohoe Cancer Discov 2014
• Régulation du taux œstrogènes circulants via la sécrétion d’une enzyme, la β-
glucuronidase, qui déconjugue les œstrogènes sous leur forme active.
• Rôle possible dans de nombreuses pathologiques influencée par le taux d’œstrogènes
Baker Maturitas 2017
• Profils métaboliques du microbiote comme biomarqueurs potentiels du cancer
colorectal ?
Tan J Proteome Res 2013Physiopathologie microbiote et cancer
Interaction entre microbiote et système
immunitaire de l’Hôte
• Ex : activation de l'immunité Th17 (Bacteroides
Fragilis) associée à un pronostic plus défavorable
chez les patients ayant un CRC
Fulbright PLoS Pathog. 2017
Thaiss Nature 2016
Grivennikov Nature 2012
Song Immunity 2014
Wu Nat Med 2009
Luo Front Immunol 2017Microbiote/Inflammation
Immunosenescence/ micro inflammation
Diminution Firmicutes
Biagi E and al. Pharmacological Research,2014 37Physiopathologie microbiote et cancer Capacité du microbiote à indure des lésions de l’ADN et une instabilité génomique • Action directe : Enterococcus faecalis et E. coli • Action indirecte : métabolites bactériens favorisant des modifications épigénétiques O’Toole et Jeffery Cell Mol Life Sci 2018 Sears Cell Host Microbe 2014 Irrazábal Mol Cell 2014
Autres mécanismes suspectés
• Processus
d’'angiogenèse ?
• Remodelage du
système vasculaire en
périphérie des
tumeurs ?
Tremaroli Nature 2012
Banasaz Appl Environ Microbiol 2002
Stappenbeck Proc Natl Acad Sci USA 2002
Fulbright PLoS Pathog 2017Liens épidémiologiques entre microbiote
et cancer
Pevsner-Fischer World J Clin Onc, l 2016, Fan Gut 2018, Peters Cancer Res 2017 , Goedert J Natl Cancer Inst 2015 , Bhatt AP
CA Cancer J Clin 2017, Zitvogel Nat Rev Microbiol 2017Le cancer colo-rectal
• Effet synergique du microbiote pendant
l'entérite
• Persistance des mutations oncogènes non
réparées dans l'épithélium colorectal.
Ou J et al. Am J Clin Nutr. 2013. Gonçalves P et al. Curr Drug Metab. 2013. Louis P et al. Nat Rev
Microbiol. 2014. Ohtani N. Semin Immunopathol. 2015. Coleman OI et al. Biores Open Access. 2016Le cancer colo-rectal
• Les métabolites microbiens : inflammation intestinale et / ou induisent
les lésions de l'ADN dans les cellules épithéliales intestinales
Les acides gras à chaîne courte, l'acétate, le propionate et le
butyrate : suppression de l'inflammation
Les acides biliaires secondaires, l'acide désoxycholique et l'acide
lithocholique : dommages à l'ADN.
Gonçalves P et al. Curr Drug Metab. 2013. Louis P et al. Nat Rev Microbiol. 2014. Ohtani N. Semin
Immunopathol. 2015. 42Microbiote Marqueurs Impact marqueurs diagnostics et pronostics Wei Z et al. Oncotarget. 2016. Ou J et al. Am J Clin Nutr. 2013. 43
L’hépatocarcinome
• Obésité
modification du microbiote avec sécretion metabolites
favorisant la survenue d’hépatocarcinome.
Réponse inflammatoire et dommage sur ADN
• Relation très étroite avec la senescence cellulaire.
Ohtani N. Semin Immunopathol. 2015. Khandekar M et al. Nat Rev Cancer. 2011. Jais A et al. Cell. 2014.
44Cancer du sein
• Diminution de la diversité et de la composition du microbiote
intestinal/ K sein
• Thérapeutiques comme AINS : altération microbiote/ K sein
Goedert JJ et al. J Natl Cancer Inst. 2015. Erdman SE et al. Biochim Biophys Acta. 2015. Lakritz JR et al. Int J
Cancer. 2014
45Cancer du sein Microbiote intestinal agit sur le taux estrogenique Kwa M et al. J Natl Cancer Inst. 2016 46
Cancer du sein
Effet positif de la modification alimentaire (fermentation) sur
microbiote et apparition du cancer du sein(souris)
Goedert JJ et al. J Natl Cancer Inst. 2015. Erdman SE et al. Biochim Biophys Acta. 2015.
47Microbiote et efficacité des
chimiothérapies
• Viaud Science 2013
• Traitement par Cyclophosphamide, modèles murins de mastocytome, de
sarcome et d’adénocarcinome pulmonaire
• Réponse antitumorale par CTX diminuée chez les souris germ-free ou traitées par
vancomycine
• Iida Science 2013
• Modèle murin de lymphome, carcinome du côlon, et mélanome
• Modulation par le microbiote intestinal de l'effet de composés du platine
(oxaliplatine et cisplatine)
• Souris traitées par ATB diminution de l'efficacité de ces médicaments
• Augmentation de la survie si ajout d’une traitement anti-IL-10R et
immunothérapie ciblant les oligonucéotide CpG => réponse cytotoxique
CD8+ T, dépendant de la sécrétion de TNF (Facteur de Nécrose Tumorale) .
• Sécrétion de TNF significativement altérée chez les souris sans microbiote.Microbiote et toxicité des
chimiothérapies Exemple de
l’irinotecan/CPT-11
• Effets indésirables digestifs
• Diarrhée sanglante
• Lié à la réactivation du CPT-
11 (β-glucuronidase
bactérienne)
• Modèle murin
• Administration orale d’un
inhibiteur spécifique de β-
glucuronidase
Wallace Science 2010Microbiote intestinal chimiothérapies et thérapies ciblées Les infections Taur Y et al. Genome Med. 2016 50
Microbiote et risque infectieux
Montassier E et al. Genome Med. 2016
51Etudes chez l’Homme (2/2)
Montassier et Nantes, 28/- Microbiote fécal / Lymphome non- Diverses chimiothérapies Association entre composition de microbiote avant traitement et survenue de
al. 2016 France Séquençage de l’ARN Hodgkinien bactériémie compliquant la prise en charge oncologique : diminution de la
[21] ribosomal 16S diversité et l’abondance en divers taxa, incluant Barnesiellaceae,
Coriobacteriaceae, Faecalibacterium, Christensenella, Dehalobacterium,
Desulfovibrio, et Sutterella.
Calcul d’un score de prédiction de la survenue de bactériémie en considérant
l’analyse du microbiote ayant une sensibilité de 90 % et une spécificité de 90 %
Galloway-Peña Houston 34/- Microbiote fécal Leucémie Aigue Différents protocoles de Association entre risque infectieux et diversité du microbiote à l’inclusion.
et al 2016 buccal et fécal / Myéloïde chimiothérapie d’induction
[20] Séquençage de l’ARN
ribosomal 16S
Dubin et al 2017 New York, 34/- Microbiote fécal / Mélanome Immunothérapie par Association être composition du microbiote pré-traitement et incidence de colite :
[18] USA Séquençage de l’ARN métastatique Ipilimumab (anti-CTLA-4) association entre l’augmentation de la présence de bactérie appartenant au phylum
ribosomal 16S Bacteroidetes et diminution de colite induite par l’immunothérapie
Chaput et al Paris, France 56/- Microbiote Fécal / Mélanome Immunothérapie par Présence d’un microbiote ayant une forte abondance en Faecalibacterium et en
2017 Séquençage de l’ARN métastatique Ipilimumab (anti-CTLA-4) d'autres Firmicutes associé à une meilleure réponse clinique à l'ipilimumab mais
[19] ribosomal 16S aussi à plus de colite induite par l’ipilimumab
Paulsen et al Birmingham, 12/- Microbiote fécal / Cancer du sein A distance du traitement Suite à un traitement oncologique, association longitudinale entre composition du
2017 USA Séquençage de l’ARN microbiote intestinal et présence d’anxiété, de fatigue, et performances/capacités
[27] ribosomal 16S cardiorespiratoire (tapis de marche).
Motoori et al Osaka, Japon 30/30 Microbiote fécal / Cancer de Chimiothérapie Etude randomisée sur l’impact d’un symbiotique (association pré et probiotique) et
2017 Séquençage de l’ARN l’œsophage (Docetaxel, la survenue de complication infectieuse : diminution significative de l’incidence de
[16] ribosomal 16S ou 23S cisplatine, 5-fluorouracile) diarrhée et de neutropénie fébrile chez les patients traités.
Chapelet GPNV 2018Microbiote et immunothérapie
• Vétizou Science 2015
• Modèle murin de mélanome
• Efficacité du traitement par anti- CLA4 améliorée si présence de Bacteroides
thetaiotamicron et B. fragilis
• Sivan Science 2015
• Modèle murin de mélanome
• Rôle de Bifidobacterium sur le blocage de PD-L1 (Programmed Death-ligand 1)Etudes chez l’Homme (1/2)
Reference Pays/Ville Patients Microbiote analysé Cancer Traitement Résultats principaux/Commentaire
/Contrôle /Technique
d’analyse génomique
Manichanh Barcelone, 10/- Microbiote fécal / Tumeurs Radiothérapie pelvienne Différences de composition du microbiote associée à l’incidence de diarrhées post-
et al. 2008 Espagne Séquençage de l’ARN abdominales radiothérapie
[17] ribosomal 16S
van Vliet Groningen, Pays- 9/5 Microbiote fécal / Leucémie Aigue Cytarabine, Constatation d’une diminution de la concentration et du nombre total de bactéries,
et al 2009 Bas qPCR Myéloïde Daunorubicine, notamment diminution des bactéries anaérobies.
[22] Etoposide, Restauration partielle en fin de traitement, comparé aux patients contrôles :
Amsacrine, augmentation des enterococci, diminution des streptococci par rapport aux
Mitoxantrone controles
Stringer et al Adelaïde, 16/2 Microbiote fécal / Divers types de Chimiothérapie Modifications profondes du microbiote intestinal associées à l’incidence de
2013 Australie qPCR cancer diarrhées induites par la chimiothérapie
[14]
Pal et al 2015 Duarte, 20/ Microbiote fécal / Cancer du rein stade Traitement anti-VEGF- TKI Modification du microbiote associée à la survenue de diarrhée : niveau plus élevé de
[15] Californie, USA Séquençage de l’ARN métastatique (vascular Bacteroides spp. et plus faible de Prevotella spp. chez les patients ayant une
ribosomal 16S endothelial growth factor– diarrhée
tyrosine kinase inhibitors)
Chapelet GPNV 2018Microbiote et radiothérapie
Paulos J Clin Invest 2007
• Irradiation corporelle associée à une
activation du système immunitaire inné,
en partie liée à des translocations
bactérienne digestives => Plus
importante régression tumorale.
• Avant irradiation corporelle totale
• Exposition à des antibiotiques OU => Moins
d’effets bénéfiques de l'irradiation
corporelle totale (TBI)Perspectives… • Modulation du microbiote comme nouvelle option dans la prise en charge des patients ayant un cancer • Pour prédire la réponse aux traitements • Pour optimiser l’efficacité • Pour limiter la toxicité des traitements • Pour prédire la survenue d’évènements cliniques : infectieux, diarrhée… • Développement de techniques modernes « -omics » • Prédire la survenue du cancer • Stratégies d'investigation personnalisées • Mieux comprendre l’histoire naturelle du cancer
Pre-probiotiques
Modification du microbiote (lactic acid bacteria, bifidobacteria ):
atténuer les troubles digestifs des chimiothérapies
Flórez AB.Int J Antimicrob Agents. 2016
57… et limites…
• Liées à la compréhension des relations de cause à effet des
associations épidémiologiques
• Liées aux modèles murins : mécanismes physiopathologiques
étudiées après utilisation de cocktails d'antibiotiques
• Liées à la méthodologies des études chez l’Homme :
• Peu d'études sont longitudinales
• Grande variabilité inter et intra-individuelle de la composition du microbiote
chez la personne âgée, dépendante de nombreux facteurs confondants
• Liées au techniques d’analyses du microbiote
• Impact de la distribution spatiale et l'organisation des communautés
microbiennes (biofilms)Take home message
microbiote
Inflammation
senescence cancer
Métabolisme
Infections
Marqueurs
preprobiotiques
60Merci pour votre attention
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