Comprendre la vaccination - Pr Thierry VINCENT Laboratoire d'Immunologie Hôpital St ELOI - CHU de Montpellier - Tous ensemble à la Vouise
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Comprendre la
vaccination
Pr Thierry VINCENT
Laboratoire d’Immunologie
Hôpital St ELOI – CHU de Montpellier
29.01.2021
- Comprendre la réponse immunitaire
Système immunitaire innée
Système immunitaire adaptatif (spécifique) Anticorps
Lymphocytes cytotoxiques
- La vaccination
Un peu d’Histoire
Principes généraux
Protection individuelle / collective
COVID-19
Immunité innée / adaptative
Invertébrés Vertébrés
~ 2 000 000 espèces (95%) ~ 45 000 espèces (5%)
Holométa- Hétérométa- Poissons Amphi- Reptiles Oiseaux Mammi-
boles boles biens fères
Immunitée innée
et adaptative
Placodermes
Insectes Gnathostomes
Immunité innée
- 450 Ma Agnathes
Mollusques
Echinodermes
Annélides Urochordés
- 800 Ma
immunité reconnaissance immunité
non spécifique spécifique
immunité humorale
barrière
Ac
naturelle Plasmocyte
B Y
Y
YY
inflammation
C’ lymphocytes
Mémoire
germe
cell.dendritique
macrophage Régulation
T4 Inflammation
immunité cellulaire
Phagocytes
(polynuléaires, Cytotoxicité
Monocytes, T8
spécifique
macrophages)
NK Cytotoxicité
non spécifique
Immunité innée / adaptative
Immunité innée : Cellules phagocytaires
la plus ancienne
Mono/macrophages, polynucléaires immédiate
sans mémoire
prévient la majorité des infections
non spécifique d’antigène
amorce l’immunité acquise
la plus récente
Immunité adaptative: Humorale: lymphocytes B / anticorps
non immédiate
Cellulaire: lymphocytes T douée de mémoire
spécifique d’antigène
Immunité innée / adaptative
Épithélium
pH
Mucus
« barrières » Peptides anti-M
flore
Immunité innée :
Enzyme…
Inflammation
Immunité adaptative:
L’immunité innée
Recrutement et activation de cellules phagocytaires
Polynucléaires , macrophages
Image au microscope électronique à balayage (x2 600) d'un macrophage attirant vers lui des bactéries E. coli
Recrutement et activation de cellules phagocytaires
Polynucléaires , macrophages
Image au microscope électronique à balayage d'un PN neutrophile piégeant des Shigelles dans ses NETs
(Neutrophil Extracellular Trap)
Les étapes de l’inflammation
la tétrade de Celsus : rubor, tumor, calor, dolor
Rougeur + chaleur
Aulus Cornelius Celsus
29 avant J.-C. / 37 après J.-C
Œdème
+ signes généraux :
asthénie
anorexie
amaigrissement
Douleur hyperthermie
troubles du sommeilL’immunité adaptative (ou spécifique d’antigène)
Capture de l’antigène, migration vers le ganglion lymphatique
et
presentation aux lymphocytes T
Chimiokines
CCL19/21-CCR7
Cellule dendritique Cellule dendritique
Myéloïde Myéloïde
immature mature
capture migration présentationExploration de la surface
Des DC par les LT = “butinage”
Contact stable
activation
DC
LT
LT DC
LT
Contacts transitoires
de faible affinité
Peu ou pas d’activation
Fréquence d’un LT naïf pour un Ag donné # 1 pour 100 000Synapse immunologique
Activation
Proliferation Des lymphocytes T
différenciationProlifération = amplification clonale
Clone de lymphocytes
anti-x
Antigène
étranger x
X 10 000
Lymphocyte
anti-xPolarisation TH1-TH2-TH17-CTL
Autres cellules:
NKT, PNB, cell épith... TH2
IL-4
cytokines
LT naïfs TH1
indifférenciés
Signaux de danger
IFNg
CD4 Réponse effectrice
adaptée à l’agression
DC
TH17 Virus/bactéries/parasites
CD8 IL-17
LT cytotoxiques
cytokines
Perforine
granzymeRéponse humorale anticorps
Coopération cellulaire lymphocytes T – lymphocytes B
2nd SIGNAL 1er SIGNAL
Coopération LB / LT CD4+ Reconnaissance spécifique de l'Ag par
spécifique du même Ag le récepteur du lymphocyte B = BCR
antigène
TCR CMH classe II
TCR
T4 B
DC
CD4 CD40L CD40
Cytokines
3ème SIGNALInfection virale
Neutralisation par les anticorps Destruction des cellules
infectées / Lymphocytes T
Blocage de l’infectiosité cytotoxiques
TissueMémoire immunitaire : réponse primaire / secondaire
Réponse secondaire
(mémoire)
Réponse primaire Ac
(sélection clonale)
Lymphocytes B
mémoires Ac
Ac Ac
Ac
Ag x
Ac Ac
Ac
Ac Ac
Ac
Ag xMémoire immunitaire : réponse primaire / secondaire
Plus rapide
Plus intenseMémoire immunitaire : réponse primaire / secondaire
Plus rapide
Plus intense
Plus diversifiée
Plus efficace
Plus durableMémoire immunitaire : réponse primaire / secondaire
2e contact
avec
l’antigène et/ou IgA
Plus rapide
1ercontact
avec
Plus intense
l’antigène Plus diversifiée
Plus efficace
Plus durable
Réponse primaire Réponse secondaire
Des connaissances en immunologie à la compréhension du principe biologique de la vaccination - ASSIMSARS CoV2
Réponse immunitaire innée Inflammation
Ac anti-cytokines (IL-6…)
Réponse immunitaire adaptative
corticoïdes
Réponse cellulaire Réponse humorale
Lymphocytes T Lymphocytes B / plasmocytes
LT « helper » LT cytotoxiques Anticorps
VaccinationVaccination
Vaccination : un peu d’histoire
De vacca (vache)
Virus de la vaccine (cowpox) petite vérole chez la vache (pustules)
Transmissible à l’Homme : en général bénin
Proche du virus de la variole (smallpox), maladie mortelle ou mutilante
XVIIIe : Observation : la vaccine bénigne protège ses porteurs de la variole
Edward Jenner 1796 : Inoculation de James Phipps, 8 ans, avec le pus de vésicules de vaccine d’une trayeuse
fièvre et un malaise général, mais pas de maladie grave
Inoculation avec du pus de variole (variolisation)
Aucune maladie
1840: le gouvernement britannique interdit la variolisation et encourage la vaccination
1980: l’OMS déclare que la variole est une maladie éradiquéeVaccination : un peu d’histoire
Des connaissances en immunologie à la compréhension du principe biologique de la vaccination - ASSIMVaccination : principes généraux
Inoculer des antigènes identiques ou proche d’un agent pathogène à un individu dans le but d’induire
une immunité protectrice (humorale et cellulaire) durable afin de prévenir la survenue de la maladie
ou de l’atténuer.
= Mimer une infection pour induire une immunité protectriceVaccination : principes généraux
Immunologie fondamentale et immunopathologie. ASSIM 2018Vaccination : principes généraux
vaccins vivants: Variole, polio oral, fièvre jaune, ROR, varicelle, BCG
Non ou peu pathogènes
Très immunogènes: réponse innée + adaptative (humorale et cellulaire)
1-2 injections mémoire +/- à vie
vaccins inactivés: Polio injectable, rage, hépatite A, grippe
vaccins sub-unitaires (fragments): diphtérie, tétanos, hépatite B, Hémophilus inf B,
pneumocoque, méningocoque, coqueluche, HPV
Moins immunogènes
Plusieurs injections
Rappels
Adjuvants
Vaccins à acides nucléiques (ARN/ADN): Covid-19Vaccination : principes généraux
Protéines recombinantes
Besoin d’adjuvants
immunogénicité
sureté
Fragments purifiés
Vaccins inactivés
Vaccins vivants atténués
« sophistication » des vaccins
Emulsifiant (huile)
Relargage progressif des antigènes
squalène
Adjuvants
(Adjuvare = aider)
Signaux de danger
Réponse innée plus efficace
Sels d’aluminium (alun)Vaccination : principes généraux
Rappel
ou
Protection
Réponse primaire Réponse secondaire
Des connaissances en immunologie à la compréhension du principe biologique de la vaccination - ASSIMNotion de couverture vaccinale (CV): immunité de groupe
CV = pourcentage du nombre de personnes vaccinées dans une population à un moment donné
Plus une maladie est contagieuse,
plus la CV doit être importante
Rougeole
1 malade = 17
contaminés
95% de la population
doit être vaccinés
Protection des personnes
Oreillons qui ne peuvent être
1 malade = 7
contaminés
vaccinées (nourisson,
85% de la femmes enceintes,
population doit être
vaccinés
immunodéprimés…)
et les mauvais répondeurs
Grippe
1 malade = 2 contaminés
50% de la population
doit être vaccinés
D’après Sciences et avenir décembre 2005.Médicament Vaccin
curatif Préventif
Individus malades Individus en bonne santé
Effet visible (guérison) Effet invisible (absence de maladie)
Immédiat Long terme
Bénéfice individuel >> collectif Bénéfice individuel = collectif
Perception du rapport bénéfice / risque :
Médicament >>> vaccinHépatite B SEP
• Causée par un virus • Maladie démyélinisante du système nerveux central
• Transmission sanguine / sexuelle • Chronique (poussées / rémission), invalidante
• Hépatite aigue / chronique • Début entre 20 et 30 ans
• 0,1-1% d’hépatites fulminantes • En France > 100 000 cas
• 300 000 porteurs chroniques en France • 3000-5000 nouveaux cas par an
• 50% cirrhose ou Kc chez le porteur chronique • 2e cause de handicap chez l'adulte jeune
Vaccin efficace
???Hépatite B SEP
• Causée par un virus • Maladie démyélinisante du système nerveux central
• Transmission sanguine / sexuelle • Chronique (poussées / rémission), invalidante
• Hépatite aigue / chronique • Début entre 20 et 30 ans
• 0,1-1% d’hépatites fulminantes • En France > 100 000 cas
• 300 000 porteurs chroniques en France • 3000-5000 nouveaux cas par an
• 50% cirrhose ou Kc chez le porteur chronique • 2e cause de handicap chez l'adulte jeune
Vaccin efficace
Aucune preuve épidémiologique !!!
Ni déclanchement ni aggravation de la maladie
Le risque, s’il existe, est faible
Bénéfices >> risquesFrance # 40 %
Daniel Floret ; MEDECINE/SCIENCES 2010 ; 26 : 1087-93
Vaccination : la plus fantastique avancée médicale ! La vaccination sauve chaque année 2 à 3 millions de personnes dans le monde 1,4 millions d’enfants meurent chaque année dans le monde faute d’avoir été vaccinés
SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome - coronavirus 2 # SRAS 2003 / SARS-CoV coronavirus = « virus à couronne » (de protéine Spike) Virus à ARN simple brin
SARS-CoV-2: objectifs de la vaccination ?
Induire une réponse immunitaire contre le virus SARS-CoV-2
Réduire l’incidence de la maladie
Réduire la sévérité de la maladie
Réponse immunitaire dirigée contre la protéine Spike / S
Empêcher le virus de se lier à son récepteur = ACE2
Neutralisation
LB / plasmocytes anticorps neutralisants
LT cytotoxiques éliminer les cellules infectées
LT / LB mémoiresQuels vaccins contre le SARS-CoV-2 ???
Vaccins vivants Vaccins inactivés Vaccins subunitaires Vaccins à acides nucléiques
ADN / ARN
Nano-particules lipidiques + Vecteur viral:
Protéine S ARN:
SARS CoV-2
Pseudo-particules virales AstraZeneca (adenoV)
Moderna Merck (VSV)
Sinopharm
Novavax Pfizer-BioNTeck Pasteur Merck (rougeole)
Sinovac
Sanofi-GSK Spoutnik (adenoV)
Johnson & Johnson…
+ adjuvant
Polack FP. N Engl J Med. 2020 Dec;383(27):2603Rôle des acides nucléiques ADN / ARN
transcription
maturation
export
traductionLa SNFGE, le GETAID, l’AFEF et la FFCD, en accord avec les recommandations
internationales des autorités sanitaires, recommandent aux patients atteints de
pathologies digestives et hépatiques chroniques, y compris chez les malades sous
immunosuppresseurs, qui n’ont pas d’allergie connue aux vaccins et/ou qui ne sont pas
enceintes, de se faire vacciner contre le SARS-CoV-2.
Corticoïdes >10mg, rituximab, immunosuppresseursFAQ : questions / réponses
• Moyens financiers +++
• Technologie déjà à l’étude depuis >20 ans
Comment ont-ils fait pour aller
• ARN / ADN facile à synthétiser
aussi vite; sécurité bâclée ??
• Forte incidence de la maladie essais phase III facilités
• Procédures administratives respectées mais…accélérées
• L’ARN ne rentre pas dans le noyau de la cellule
Y a-t-il un risque de • l’information circule dans le sens ADN→ARN→protéine
modification du génome / • L’ARN est fragile rapidement dégradé
vaccin ARN – ADN ?? • Injection intra-musculaire reste dans le muscle
ne va pas dans les gonades
• Risque théorique / stimulation du système immunitaire
Y a-t-il un risque si on est
• Essai Pfizer : pas d’induction de poussée de MAI
atteint d’une maladie auto-
• pas de contre-indication
immune ??
• éventuellement décaler en cas de poussée
• Possible réduction d’efficacité / ttt immunosuppresseurFAQ : questions / réponses
• Vaccins ARN/ADN sans adjuvants
Avec ou sans adjuvant ??
• Vaccins protéiques ou inactivés adjuvants
• 6 anaphylaxies sévères aux USA au 18/12/2020 / 272 000
• Allergie surtout au PEG (polyéthylène glycol)
Y a-t-il un risque d’allergies?? • pas de contre-indication en cas d’asthme bénins…
• éviter si antécédents anaphylactiques sévères
• CI si allergie sévère connue à un des composants (PEG)
• Si réaction anaphylactique à la 1e dose → pas de 2e
Quelle durée de protection ?? • Au moins 6-8 mois…FAQ : questions / réponses
Peut-on se faire vacciner si on a • Pas de risque # rappel vaccinal
déjà contracté la maladie ?? • 3 mois après
• Nécessaire pour permettre l’entrée ARN → cellules
Danger des nanoparticules ?? • = nanoparticules lipidiques: cholesterol + PEG
• Ressemble aux membranes de nos cellules → fusion
Les mutations impactent-elles
• À priori pour l’instant non…
l’efficacité des vaccins ??FAQ : questions / réponses Autres questions ?? • …
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