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M I S E A U P O I N T
Évaluation de la place des antibiotiques dans les BPCO
P. Léophonte*, M. Murris*
RÉSUMÉ. L’évaluation de l’antibiothérapie au cours des exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est difficile.
La BPCO n’est pas, en effet, une maladie infectieuse au sens habituel (un germe et sa pathologie) ; c’est une maladie inflammatoire des
bronches susceptible de se compliquer d’infection. Néanmoins, elle donne lieu à la prescription empirique quasi constante d’un antibiotique
au cours des exacerbations qui en caractérisent l’évolution. Les principales difficultés d’évaluation des antibiotiques tiennent à l’absence de
critères cliniques prédictifs spécifiques de l’infection bactérienne et à l’absence de corrélations constantes entre la présence de bactéries dans
les sécrétions bronchiques et les exacerbations. L’hétérogénéité des patients dans la plupart des études évaluant un antibiotique versus pla-
cebo explique l’absence de démonstration d’un bénéfice significatif de l’antibiotique dans la plupart d’entre elles. Une méta-analyse portant
sur les principales études met en évidence un bénéfice modeste mais indiscutable de l’antibiotique, d’autant plus significatif que le patient est
plus atteint et présente des signes d’exacerbation bien caractérisés (triade d’Anthonisen).
Les études récentes tendraient à montrer que la présence des germes dans les sécrétions bronchiques au cours des exacerbations n’est pas
seulement le témoin d’un trouble aigu de l’épuration mucociliaire, mais s’accompagne de signes d’invasion de la muqueuse, en particulier en
ce qui concerne Haemophilus influenzae. Des progrès sont attendus pour identifier plus précisément en clinique l’origine bactérienne des
exacerbations. L’individualisation d’un bénéfice clinique avec des antibiotiques mieux adaptés dans cette indication implique des études non
plus d’équivalence, mais de supériorité, sur la base d’un suivi prolongé des patients après stratification de la gravité de la BPCO en état stable.
Les récentes recommandations visent à réduire le volume des prescriptions des antibiotiques et à mieux cibler les indications. Cela implique
des alternatives crédibles à l’antibiothérapie quand celle-ci n’est pas indispensable.
Mots-clés : BPCO - Exacerbation - Infection - Évaluation des antibiotiques.
L
a bronchopneumopathie chronique obstructive est longtemps asymptomatique, dépisté par une spirométrie
(BPCO) est une maladie fréquente et grave, en pro- chez un sujet à risque, avant que n’apparaisse une dyspnée
gression constante, principalement en relation avec le (généralement pour un VEMS entre 40 et 60 % des valeurs pré-
tabagisme à la cigarette. Selon des projections de l’OMS, en dites). Le niveau de gravité de la BPCO a été stratifié en fonc-
2020, elle sera au nombre des douze principales maladies dans tion du degré d’obstruction des bronches ; il est évalué par le
le monde et au troisième rang des causes de décès (1). L’éva- VEMS selon qu’il se situe à l’état basal entre 50 et 80 % de la
luation de l’antibiothérapie dans cette indication est difficile. valeur théorique, 50 et 30 %, ou qu’il est inférieur à 30 % (3).
En effet, la BPCO n’est pas une maladie infectieuse au sens Toutes les bronchites chroniques n’évoluent pas vers la BPCO :
habituel (un germe et sa pathologie). C’est une maladie inflam- cette évolution concerne environ 15 % des sujets (généralement
matoire des bronches susceptible de se compliquer d’infections. fumeurs) ; d’autre part, environ 20 % des patients atteints d’une
En pratique, elle donne lieu à la prescription empirique quasi BPCO n’ont pas présenté une symptomatologie de bronchite
constante d’un antibiotique au cours des épisodes d’exacerba- chronique (définie par convention depuis le Ciba Symposium
tion qui en caractérisent l’évolution (dans 95 % des cas en de 1958 comme l’association d’une toux et d’une expectora-
France d’après une enquête européenne) (2). tion chroniques plus de 3 mois par an depuis plus de 2 ans, après
exclusion d’une cause spécifique). Un asthme est associé quel-
quefois : dans ce cas, le VEMS est réversible d’au moins 15 %,
DÉFINITIONS - HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE ou s’améliore d’au moins 200 ml après un traitement bron-
La BPCO est caractérisée par une obstruction progressive des chodilatateur ou par corticostéroïde. L’évolution de la BPCO
voies aériennes distales en relation avec une bronchite chro- est caractérisée par des exacerbations (en moyenne deux
nique et/ou un emphysème. Elle se traduit par une limitation épisodes par an). La définition des exacerbations est variable
chronique des débits aériens et par un déclin accéléré du volume selon les auteurs. L’usage est de se référer aux critères dits
expiratoire maximal seconde (VEMS). Le déficit ventilatoire d’Anthonisen (ou de Winnipeg) (4). La présence des trois
critères suivants est généralement retenue comme orientation
en faveur d’un traitement antibiotique : augmentation du
volume de l’expectoration, modification de l’expectoration,
* Service de pneumologie, hôpital Rangueil, 31403 Toulouse Cedex 04. devenue purulente, apparition ou majoration d’une dyspnée.
12 La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002M I S E A U P O I N T
Le rôle de l’infection respiratoire comme cofacteur dans la Gram négatif [BGN] (entérobactéries, Pseudomonas) et Sta-
genèse de la maladie est au nombre des hypothèses envisagées phylococcus aureus. (figure 1) (14). S’agissant d’isolements
(infections respiratoires récidivantes dans l’enfance, infection qui portent sur les expectorations, la validité des résultats pour-
virale chronique latente) (5-8). L’inflammation de la muqueuse rait être contestée : les faux négatifs sont nombreux au cours
bronchique, qui est une donnée permanente de la BPCO, a pour de ce type de prélèvement, ainsi que les faux positifs par conta-
conséquence une altération de l’épithélium cilié, une hyper- mination à partir de la flore commensale du rhinopharynx, com-
plasie des cellules caliciformes du revêtement épithélial et une posée de saprophytes, mais aussi, dans une proportion variable,
hypertrophie des glandes de la sous-muqueuse. Il s’ensuit une de H. influenzae, S. pneumoniae et entérobactéries. D’autre part,
altération de la clairance mucociliaire qui favorise la colonisa- la présence de Pseudomonas pose le problème de l’inclusion
tion bactérienne bronchique. Le rôle de cette colonisation de patients bronchectasiques (il y a des formes de chevauche-
microbienne dans la constitution et l’aggravation de l’obstruc- ment entre bronchite chronique et bronchectasies). Quatre
tion bronchique n’est pas clairement établi (9). L’hypothèse études ont été réalisées ces dernières années, portant sur des
d’un cercle vicieux, inspirée de Cole [décrit par celui-ci au cours patients en exacerbation ayant bénéficié d’un prélèvement pro-
des bronchectasies] (10), a été proposée (11). L’infection paraît tégé sous fibroscopie bronchique (15-18). Deux études por-
être la cause la plus fréquente des exacerbations (virale ou taient sur des patients ambulatoires (15, 16), deux sur des
virobactérienne principalement). D’autres causes sont discu- patients beaucoup plus gravement atteints, hospitalisés en unité
tées (parfois intriquées), dont la prévalence reste incertaine : de soins intensifs pour une décompensation respiratoire aiguë
pathologie aiguë et chronique infectieuse de la sphère ORL, (17, 18). Dans les quatre études, le pourcentage de patients pour
autre comorbidité (cardiopathie gauche), pic de pollution atmo- lesquels le prélèvement fut positif ( 103 UFC/ml) fut concor-
sphérique ou au domicile, variation météorologique, maladie dant, entre 46 et 52,5 % des cas. L’étude de Monso et al. est
intercurrente, épisode allergique... L’infection est la première particulièrement intéressante, car elle comporte un groupe de
cause d’hospitalisation et de décès au cours d’une exacerbation contrôle de 29 patients en état stable. La comparaison des deux
de BPCO compliquée d’une décompensation respiratoire groupes illustre deux données en apparence contradictoires : la
(11, 12) ; c’est la raison pour laquelle les indications de l’anti- présence de bactéries pathogènes était deux fois plus fréquente
biothérapie sont d’autant plus larges que la BPCO est plus dans le groupe en exacerbation et la concentration microbienne
sévère en état stable. plus élevée (19), mais des bactéries à concentration infectante
étaient retrouvées chez 25 % des patients en dehors de tout
signe d’exacerbation. Deux travaux ultérieurs ont confirmé cette
EXACERBATION DE BPCO ET INFECTION observation chez respectivement 22 % (20) et 30,7 % (21) de
Infection bactérienne bronchitiques chroniques en état stable, en corrélation avec le
La présence de bactéries à concentration infectante dans les tabagisme et dans l’une des études avec la sévérité de l’obs-
bronches au cours des épisodes d’exacerbation a été établie de truction (21) : H. influenzae, S. pneumoniae et M. catarrhalis
longue date. Il y a presque un demi-siècle, May (13) isolait dans étaient les principales bactéries pathogènes isolées.
un cas sur deux Haemophilus influenzae et/ou Streptococcus
pneumoniae. Plusieurs études ont confirmé ces données par la L’étude de Fagon et al. (17) portant sur des patients en réani-
suite, objectivant une relative prédominance de H. influenzae, mation montre que dans le groupe de sujets ayant un prélève-
l’association fréquente des deux germes chez un même malade ment positif, il y a un fort pourcentage de bactéries considérées
et la présence, avec une moindre fréquence, de Moraxella comme peu ou pas pathogènes (Haemophilus para-influenzae,
catarrhalis. Chez certains malades sont isolées des bactéries à en particulier) posant le problème de l’opportunisme microbien
Micro-organisme Pourcentage Intervalle
moyen
H. influenzae 30,5 (21-47)
S. pneumoniae 21,5 (13-28)
M. catarrhalis 6,5 (3-10)
S. aureus 6 (3-10)
Bacilles à Gram négatif 16,5 (0-37) Figure 1. Prévalence
des bactéries pathogènes
P. aeruginosa 11 (8-15) associées aux exacerba-
Autres 3,5 (1-8)
tions de bronchite chro-
nique. (D’après trois études
[639 patients]) (14).
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002 13M I S E A U P O I N T
sur des bronches pathologiques. Toutefois, le rôle potentielle- lisation des immunoassays, alors qu’il y a une hétérogénéité
ment pathogène de H. para-influenzae a été mis en doute par des souches infectantes. Des études plus récentes ont établi
les résultats d’un travail récent (22). Cette étude (17) établit que qu’en recourant à des souches homologues, une réponse
l’absence de traitement antibiotique dans le groupe de patients immune significative était observée au décours d’un épisode
sans isolement microbien dans les bronches n’a pas d’incidence d’exacerbation vis-à-vis de H. influenzae, S. pneumoniae
sur le pronostic. et M. catarrhalis (27, 28). D’après des données portant sur
l’expectoration, le lavage broncho-alvéolaire et des biopsies
Dans les deux études portant sur des patients ventilés (17, 18), il bronchiques, il y a un recrutement de cellules de l’inflamma-
a été trouvé un fort pourcentage de BGN, Pseudomonas aerugi- tion (éosinophiles, neutrophiles) au cours des exacerbations
nosa en particulier. Deux études récentes (23, 24) ont établi des (29, 30). Les marqueurs de l’inflammation neutrophilique
corrélations chez des patients hospitalisés, mais moins gravement (IL-8,TNFα, élastase, myéloperoxydase) sont plus élevés au
décompensés, entre la sévérité du syndrome ventilatoire obstruc- cours des exacerbations bactériennes (27). Une coloration par
tif (SVO) (figure 2) et la présence de BGN, incluant le Pseudo- l’immunoperoxydase et l’utilisation de la PCR sur des biopsies
monas (mais les antécédents d’hospitalisation et des traitements bronchiques prélevées au cours d’exacerbations bactériennes
antibiotiques antérieurs souvent itératifs chez ces malades pour- ont permis de révéler la présence de H. influenzae dans l’épi-
raient être mis en cause, plus que la gravité du SVO). thélium et la sous-muqueuse bronchique, l’interstitium et
l’épithélium alvéolaire (31). Il a été démontré que H. influen-
zae pénétrait par macropinocytose dans les cellules non ciliées
70 de l’épithélium bronchique (32). L’ensemble de ces données
63 tendrait à établir qu’au cours des exacerbations, H. influenzae,
60 le micro-organisme le plus souvent isolé, n’est pas seulement
présent dans les sécrétions bronchiques et adhérent à l’épithé-
50 47 46
Pourcentage
lium, mais envahirait également la muqueuse (27).
40
33
30
30 Infection virale
27
23 23 Il est admis assez généralement que l’infection virale est la prin-
20 cipale cause d’exacerbation, isolément ou précédant une sur-
13
infection bactérienne. Dans les années 70, plusieurs études lon-
10 gitudinales avaient évalué le rôle des virus à l’origine des
0
exacerbations en moyenne à 30 % (33-35), un taux significati-
Stade I Stade II Stade III vement supérieur à celui des séroconversions asymptomatiques
VEMS ≥ 50 % 35-50 % < 35 % chez ce type de malades (figure 3). Des études plus récentes
VEMS/théorique complétées par des méthodes de biologie moléculaire ont
S. pneumoniae & coques à Gram + obtenu des résultats discordants, de sorte qu’il est difficile
H. influenzae/M. catarrhalis actuellement d’avancer une valeur moyenne, même approxi-
Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp mative, de la prévalence des infections virales à l’origine des
Figure 2. Distribution des bactéries infectantes au cours des BPCO exacerbations (25). Seemungal et al. (36) ont mis en évidence
selon le niveau de gravité de l’obstruction bronchique (23). que 23 % de 43 exacerbations étaient associées à une positivité
de la RT-PCR pour des rhinovirus. Aaron et al. (37) ne retrou-
vent une positivité par une recherche exhaustive des virus que
L’établissement d’une relation de causalité forte entre l’identi- dans 3 cas sur 14 exacerbations au cours d’un suivi pendant
fication de bactéries endobronchiques et la survenue d’exacer- 15 mois. Dans l’étude de Soler et al. (18) portant sur des
bations implique que plusieurs conditions soient remplies (25) : malades en exacerbation grave, ventilés en unité de soins inten-
prévalence et concentration plus élevées des bactéries lors des sifs, et 38 patients sur 50 ayant bénéficié d’un prélèvement séro-
exacerbations qu’à l’état stable ; variation du taux des anticorps logique, l’infection virale était confirmée dans 6 cas (15,8 %)
spécifiques ; arguments anatomopathologiques en faveur d’une (cinq fois la grippe, une fois le VRS). L’infection virale était
atteinte bactérienne de la muqueuse bronchique ; efficacité ver- intriquée à une infection bactérienne dans 3 cas. Récemment,
sus placebo d’une antibiothérapie appropriée. L’étude de Monso une enquête longitudinale sur une durée de 4,5 ans portant sur
citée plus haut (15) a démontré que des bactéries à concentra- 62 patients BPCO stratifiés selon la gravité du syndrome
tion infectante ( 107 UFC/ml) étaient deux fois plus souvent ventilatoire obstructif, comparés à 55 témoins, a recensé
isolées qu’en état stable et en plus forte densité. Des études 2,4 épisodes d’exacerbations en moyenne par an chez ces
anciennes avaient établi que les patients ayant une BPCO patients (3 en cas de SVO modéré à sévère) ; 19 % des épisodes
avaient des titres anticorps élevés pour H. influenzae et S. pneu- étaient en relation avec une infection virale. Dans cette popu-
moniae par rapport à des témoins indemnes (11). Plusieurs lation dont la couverture vaccinale antigrippale avoisinait
auteurs ont échoué à démontrer une élévation significative du les 90 %, les principaux virus étaient des picornavirus, virus
taux des anticorps au cours des exacerbations (26) ; mais une para-influenzae, coronavirus.Une infection virale asymptoma-
même souche standard était utilisée au laboratoire pour la réa- tique était notée dans moins de 1 % des cas (38).
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Figure 3. Virus en cause au
40
cours des exacerbations de
BPCO (24).
35
Proportion d'exacerbations d'origine virale
30
25
20
15
10
5
0
Influenza Para-influenza Rhinovirus Coronavirus Adénovirus VRS
Infection à germes atypiques ÉVALUATION DE L’ANTIBIOTHÉRAPIE À VISÉE CURATIVE
Plusieurs études concordantes situent la prévalence des germes
atypiques à l’origine d’exacerbations entre 5 et 10 % des cas Essais randomisés évaluant un traitement antibiotique
(19).Une séroconversion à Mycoplasma pneumoniae est obser- comparé à un placebo
vée entre 1 et 5 % (18, 32-35) et à Chlamydia pneumoniae dans Onze études ont été réalisées entre 1957 et 1995 (4, 42-51)
4 à 5 % des cas (39, 40). Selon deux études récentes, l’infection (tableau I). Elles n’apportent pas une réponse claire sur le béné-
à C. pneumoniae serait moins exceptionnelle : dans la série de fice de l’antibiothérapie au cours des exacerbations, sur ses
Soler et al. (18) concernant des patients en exacerbation grave, modalités et ses indications. L’analyse des essais fait apparaître
une séroconversion était observée dans 7 cas sur 38 (18 %). Dans une grande inhomogénéité des patients (non stratifiés selon la
un travail portant sur 49 patients (41) prenant pour critère un gravité de la bronchopathie), ainsi que sur les signes et les
titre d’anticorps à 1/1 024 ou une séroconversion, la prévalence causes des exacerbations, les critères de jugement sur l’effica-
de C. pneumoniae était de 16 % (en association avec un autre cité du traitement (52). Sur onze essais, le bénéfice de l’anti-
agent dans 6 %). Les Legionella ne paraissent pas en cause au biothérapie est statistiquement significatif dans trois (il est mis
cours des exacerbations sans pneumopathie associée. en doute dans deux d’entre eux). Dès 1975, Tager et Speizer
Tableau I. Études sur l’efficacité de l’antibiothérapie versus placebo au cours des exacerbations de bronchite chronique.
Auteur Nombre de patients Recrutement Antibiotique Critère Conclusion
et/ou d’exacerbations prescrit de jugement
Elmes (1957) 113 Externe Oxytétracycline Clinique NS
Berry (1960) 33 Externe Oxytétracycline Clinique NS
Fear (1962) 119 Externe Oxytétracycline Clinique NS
Elmes (1965) 56 Hospitalisés Ampicilline Clinique + DEP NS
Petersen (1967) 43 Hospitalisés Chloramphénicol Clinique + DEP NS
Pines (1968) 30 Externe Pénicilline + streptomycine Clinique + DEP S (AB > placebo)
Pines (1972) 259 Hospitalisés Tétracycline Clinique + DEP S (AB > placebo)
Chloramphénicol
Nicotra (1982) 40 Hospitalisés Tétracycline Clinique + DEP + PaO2 NS
Anthonisen (1987) 362 Externe Cotrimoxazole Clinique + DEP S (AB > placebo)
VEMS < 70 % Amoxicilline (si 2 critères)
Doxycycline
Jorgensen (1992) 278 Externe Amoxicilline Clinique + DEP NS
Sachs (1995) 71 Externe Amoxicilline Clinique + DEP NS
(+ asthme) Cotrimoxazole
NS : non significatif ; S : significatif ; AB : antibiotique ; DEP : débit expiratoire de pointe.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002 15M I S E A U P O I N T
(53), dans un travail de synthèse portant sur les six premiers Tableau II. Critères d’une exacerbation de bronchite chronique.
essais, concluaient que la supériorité de l’antibiotique sur le (D’après Anthonisen et al. [4]).
placebo n’était pas prouvée : quatre essais étaient non signifi- Type Critère
catifs ; dans les deux essais où l’antibiotique était supérieur au
placebo, la durée d’hospitalisation était similaire et la propor- Type 1 Dyspnée À
Volume expectoration À
tion de récidives dans les semaines suivantes identique dans les Purulence des crachats
deux groupes (48). Type 2 2 des 3 symptômes précédents
Depuis 1975, quatre études utilisant les antibiotiques versus Type 3 1 des 3 symptômes précédents + 1 critère mineur
placebo ont été publiées. Un bénéfice de l’antibiothérapie a – infection des voies aériennes supérieures
été démontré dans une seule, celle d’Anthonisen et al. (4), la (écoulement nasal - gorge douloureuse)
– À toux
mieux structurée au plan méthodologique et la plus pertinente – À râles bronchiques
dans l’analyse des résultats. Cent quatorze patients ayant une – À rythme respiratoire ou cardiaque > 20 %
bronchite chronique avec un VEMS < 70 % de la valeur théo-
rique ont été suivis sur une période de trois ans et demi
et 362 exacerbations de gravité moyenne ont été traitées Une méta-analyse faite par Saint et al. (56) a porté sur les neuf
(180 sous placebo, 182 sous antibiotique), chez des patients premiers essais randomisés antibiotiques versus placebo (4, 42-
non hospitalisés pour la plupart. Le taux global de succès a 46, 48, 49) : le bénéfice est en faveur de l’antibiotique dans
été évalué sur la résolution des symptômes cliniques au cours 7 essais sur 9 (significatif dans 2 d’entre eux) (figure 4).
d’un suivi de trois semaines : il était de 55 % sous placebo et L’efficacité globale mesurée par l’effect size (c’est-à-dire le
de 68 % sous antibiotique. La différence en faveur de l’anti- bénéfice moyen de l’antibiotique par rapport au placebo, divisé
biotique, bien que modeste, était significative (p < 0,01) : le par les déviations standard) est modeste mais significative, de
bénéfice était de l’ordre de 24 % dans le groupe traité, le risque 22 % (proche des 24 % selon Anthonisen), avec un écart type
d’aggravation deux fois supérieur dans le groupe placebo. de 10-34 %. Dans les six essais où le peak flow a été mesuré,
Dans le sous-groupe des patients dont l’exacerbation était la tendance est en faveur de l’antibiotique dans 5 essais sur 6
caractérisée par une augmentation du volume de l’expectora- et le bénéfice de l’ordre de 19 % (3-35 %), se traduisant par
tion, une majoration de la dyspnée et une purulence des cra- un gain moyen (quasi négligeable) de 10,75 l/mn (4,96-
chats (type I), le pourcentage de succès était de 62,9 % sous 16,54 l/mn). Le bénéfice clinique est plus significatif dans le
antibiotique et de 43 % sous placebo ; l’aggravation était de sous-groupe des patients plus gravement atteints, hospitalisés,
14,3 % sous antibiotique et de 30,5 % sous placebo. Il n’y de l’ordre de 38 % (13-62 %) comparé au taux de 17 %
avait pas de différence selon l’antibiotique utilisé. L’utilisa- (3-30 %) des patients non hospitalisés.
tion des stéroïdes (chez 42 % des malades) n’influait pas sur
les résultats. Dans le groupe antibiotique, le peak flow (débit Essais comparant deux antibiotiques
de pointe) s’améliorait plus rapidement. Cette étude est désor- Il y a une profusion d’études comparant deux antibiotiques entre
mais la référence pour définir une exacerbation de bronchite eux, avec l’objectif de démontrer une équivalence d’efficacité
chronique (tableau II). Adoptée dans ses conclusions, l’étude à des fins d’enregistrement. Dans un travail récent, Gaillat et
d’Anthonisen et al. a cependant des limites. La principale al. (57, 58) ont fait la revue de l’ensemble des études publiées
réserve est l’absence de corrélations microbiologiques. En entre 1991 et 1999. Sur 85 articles, ils ont retenu 34 études
outre, on ne peut pas ne pas être relativement sceptique sur la contrôlées, randomisées, comparatives : 8 pour les bêta-lacta-
valeur prédictive en faveur d’une infection bactérienne de mines, 14 pour les macrolides et 12 pour les fluoroquinolones.
symptômes aussi peu spécifiques que l’augmentation du Les taux de succès vont de 70 à 95 %, valeurs supérieures aux
volume de l’expectoration et la majoration de la dyspnée (par- 63 % obtenus par Anthonisen et al. (4) avec des antibiotiques
ticulièrement subjective). Un travail récent confirmait la de première ligne. Ces derniers ont été rarement pris comme
valeur indicative du changement de couleur des crachats : l’as- comparateurs (15 fois sur 32, il s’est agi plutôt de coamoxiclav
pect purulent a une sensibilité de 94 % et un spécificité de ou céfuroxime axétil). La preuve d’une efficacité supérieure
77 % en faveur d’une infection bactérienne (54). L’étude des nouveaux traitements n’est pas apportée. Seules quatre
d’Anthonisen date de 1987, elle n’a pas été validée par une études montrent des différences significatives sur le plan micro-
étude équivalente portant sur des antibiotiques dont le spectre, biologique, sans corollaire clinique (59-62). Les études sont
la posologie et/ou la pharmacocinétique paraissent mieux d’une très grande hétérogénéité, portant aussi bien sur les cri-
appropriés : les traitements antibiotiques étaient, en effet, tères d’inclusion (cliniques, microbiologiques, fonctionnels
l’amoxicilline (250 mg x 4/j), la doxycycline (200 mg à J1 ventilatoires) que sur le suivi et l’évaluation des résultats. La
puis 100 mg/j) et le triméthoprime sulfaméthoxazole plupart d’entre elles se réfèrent aux critères d’Anthonisen pour
(160 mg/800 mg x 2/j). Un travail postérieur de Ball et al. (55) définir l’exacerbation (4). Il est rare que les patients soient stra-
a mis en évidence la valeur prédictive en faveur d’une rechute tifiés selon la sévérité de l’obstruction bronchique en état basal
dans les quatre semaines suivant l’exacerbation de deux (il est à noter que les inclusions concernent peu de patients avec
critères qu’il conviendrait désormais d’associer aux critères une exacerbation sévère). Le suivi excède rarement 15 à
d’Anthonisen : plus de trois exacerbations par an et une 28 jours ; or l’un des critères essentiels du bénéfice du traite-
maladie cardiaque ou pulmonaire associée. ment antibiotique dans cette indication est l’intervalle libre sans
16 La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002M I S E A U P O I N T
Figure 4. Bénéfice de l’an-
Placebo Antibiotique tibiothérapie par rapport
au placebo effect size
Elmes et al. (1957) (56), selon neuf études ran-
domisées versus placebo.
Berry et al. (1960) L’effect size est le bénéfice
moyen de l’antibiotique par
Fear, Edwards (1962) rapport au placebo, divisé
par les déviations standard.
Elmes et al. (1965)
Peterson et al. (1967)
Pines et al. (1972)
Nicotra et al. (1982)
Anthonisen et al. (1987)
Jorgensen et al. (1992)
Moyenne de l'ensemble
- 1,0 - 0,5 0 0,5 1,0 1,5
Effect size (SD)
récidive. Des corrélations entre les germes présumés infectants économique dans le sous-groupe de patients ayant une BPCO
et le bénéfice de l’antibiothérapie ne sont pas clairement éta- modérée ou sévère et au moins 4 exacerbations annuelles ; le
blies. Dans une étude critique récente, Hirshmann (26) prend bénéfice est mieux caractérisé si l’on prend en compte l’an-
trois exemples : cienneté de la maladie (plus de 10 ans), l’âge (plus de 56 ans)
dans un essai comparant ciprofloxacine et coamoxiclav, un et les comorbidités (65). Chodosh et al. ont évalué l’intervalle
succès à J14 est obtenu dans 96 % des cas, mais une éradica- libre entre deux exacerbations après un traitement par cipro-
tion bactérienne n’a été obtenue que dans 87 et 84 % des cas floxacine et clarithromycine (141 et 51 jours respectivement)
respectivement (63) ; (59) ; dans une étude comparant la ciprofloxacine au céfuroxime
dans un essai portant sur la lévofloxacine et le céfaclor, un axétil, l’intervalle libre, en revanche, est plus long avec ce der-
succès clinique était obtenu dans 92 % des cas avec les deux nier (147 jours versus 194) (60). Destache et al. (66) ont com-
antibiotiques, alors qu’il y avait 2 % de souches résistantes à la paré rétrospectivement les traitements de première ligne (amoxi-
lévofloxacine et 23 % au céfaclor, l’éradication étant obtenue cilline, cotrimoxazole, tétracycline ou érythromycine) à des
respectivement dans 94 et 87 % des cas (64) ; traitements de deuxième ligne (C1G, céfuroxime axétil) et de
dans une troisième étude comparant la grépafloxacine et troisième ligne (coamoxiclav, azithromycine, ciprofloxacine).
l’amoxicilline, le succès était de 85 % mais, alors que 98 % des Le taux d’échec à deux semaines après l’arrêt du traitement est
pathogènes étaient sensibles à la grépafloxacine, 69 % seulement plus élevé avec les traitements de première ligne qu’avec ceux
l’étaient à l’amoxicilline (61). de troisième ligne (p < 0,05) ; il est identique aux traitements
de deuxième ligne. Le délai de survenue des récidives est plus
Plus généralement, alors qu’on observe depuis plusieurs années long avec les traitements de troisième ligne (34,3 ± 35,5 jours)
une progression de la résistance aux antibiotiques des trois prin- versus les traitements de deuxième ligne (22 ± 24) et de première
cipaux germes isolés au cours des exacerbations, on n’enregistre ligne (17,1 ± 22) (p < 0,005). Les hospitalisations sont moins
pas une progression significative des échecs du traitement avec fréquentes après un traitement de troisième ligne (p < 0,02).
des molécules recommandées en première ligne, de spectre
souvent inadapté, ou modérément actives (ou même inactives) sur
des souches de sensibilité diminuée. ÉVALUATION DE L’ANTIBIOTHÉRAPIE
À VISÉE PROPHYLACTIQUE
D’après certaines études portant sur des sous-populations Dans les années 60, une antibiothérapie prophylactique au cours
ciblées, quelques observations doivent être portées au crédit des de la bronchite chronique était souvent prescrite à la saison
nouveaux antibiotiques. Dans une étude portant sur 115 patients froide, utilisant une tétracycline, un macrolide ou une amino-
traités par ciprofloxacine comparés à 107 patients traités par des pénicilline, 8 à 10 jours par mois. Cette stratégie a été aban-
antibiotiques de première ligne (amoxicilline, cotrimoxazole, donnée, car elle favorisait l’émergence de germes résistants,
tétracycline), Grossman et al. ne démontrent pas de différence elle était onéreuse, et son bénéfice sur la prévention des
significative sur l’ensemble des patients ; en revanche, le trai- exacerbations et sur le développement ou l’aggravation de l’obs-
tement par la fluoroquinolone démontre un bénéfice clinique et truction bronchique était controversé.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002 17M I S E A U P O I N T
Neuf essais randomisés prospectifs versus placebo ont été réali- de l’antibiothérapie a pu être établi lorsque l’exacerbation est
sés entre 1958 et 1969, incluant au minimum 25 malades (11). caractérisée par une purulence des crachats, l’apparition ou
Cinq essais n’ont pas mis en évidence de réduction significative l’aggravation d’une dyspnée, l’augmentation du volume de
sur la fréquence des exacerbations (67-71) ; quatre l’ont démon- l’expectoration (critères d’Anthonisen). Le bénéfice est d’autant
trée (72-75) : il s’agissait de patients ayant un grand nombre d’exa- plus significatif que le tableau clinique est plus sévère.
cerbations (quatre ou plus). Sur deux essais, bien qu’il n’y ait pas
de différence significative sur la fréquence des exacerbations par En contrepoint de ces données, un bronchitique chronique sur
rapport au placebo, on notait un absentéisme professionnel quatre environ héberge dans ses voies aériennes basses, en
moindre dans les groupes traités par des antibiotiques (67, 70). dehors de tout signe d’exacerbation, H. influenzae, S. pneu-
Aucune étude n’a démontré que l’antibiothérapie séquentielle pré- moniae ou M. catarrhalis. Dans un cas sur deux d’exacerba-
venait ou stabilisait le développement de l’obstruction bronchique tions sévères chez des patients à un stade avancé de BPCO,
(67, 72, 75-77), mais ces études sont anciennes et portent sur des aucun germe n’est identifié dans les sécrétions bronchiques, et
effectifs limités. En contrepoint de ces données épidémiologiques, le pronostic n’est pas influencé par l’absence de prescription
des études expérimentales plaident en faveur du rôle délétère des d’un traitement antibiotique. Il n’a pas été établi de corrélations
bactéries présentes dans les bronches (78), altérant la fonction claires entre l’antibiotique prescrit et sa cible au cours d’exa-
ciliaire et endommageant l’épithélium. Une réponse inflamma- cerbations présumées bactériennes. En d’autres termes, il n’y
toire aux sécrétions bactériennes a pour conséquence la sécrétion a pas de corrélation bien établie entre guérison clinique et éra-
d’enzymes élastolytiques et protéolytiques aboutissant à un dication microbienne, entre efficacité clinique apparente et sen-
dommage tissulaire autoentretenu (11). sibilité in vitro du germe à l’antibiotique prescrit. Enfin, on ne
dispose pas de critères cliniques et biologiques susceptibles de
distinguer avec certitude une exacerbation d’origine bactérienne
SYNTHÈSE ET DISCUSSION d’une exacerbation ayant une autre cause : les critères dits
Dans un cas sur deux environ de bronchite chronique en exa- d’Anthonisen sont non spécifiques (le moins aléatoire étant la
cerbation (la distinction avec la BPCO et le niveau de gravité purulence des crachats), et l’examen bactériologique des cra-
de celle-ci n’étant pas toujours établis dans la littérature), des chats est grevé d’erreurs diagnostiques trop nombreuses en rou-
germes pathogènes sont isolés dans les sécrétions bronchiques, tine ; enfin, les causes non bactériennes d’exacerbation sont
H. influenzae principalement, S. pneumoniae, plus rarement difficiles à évaluer, qu’elles soient virales (depuis la vaccina-
M. catarrhalis, parfois associés entre eux. Dans les formes les tion grippale quasi systématique chez ces patients, il ne paraît
plus sévères de BPCO (VEMS < 30-35 % de la valeur théo- pas que plus de 20 % des exacerbations soient de cette origine)
rique en état stable) P. aeruginosa, d’autres BGN et S. aureus ou d’autre nature (les données sur le rôle de la pollution, de la
sont plus souvent isolés, mais la corrélation pourrait être for- météorologie ou d’autres comorbidités sont très imprécises).
tuite s’agissant d’un groupe de patients plus souvent hospitali-
sés, plus souvent traités par des antibiotiques, éventuellement Il va sans dire que l’établissement de recommandations sur l’in-
porteurs de bronchectasies méconnues (que seule une tomo- dication et les modalités du traitement antibiotique au cours des
densitométrie systématique identifierait). Un ensemble de don- exacerbations de BPCO est un exercice difficile sur la base des
nées tendraient à accréditer que ces différents germes ne sont données qui viennent d’être rappelées. Tous les auteurs s’accor-
pas seulement les témoins d’un trouble aigu de l’épuration dent sur le constat d’une prescription excessive des antibiotiques
mucociliaire relevant d’une autre cause, mais pourraient jouer dans cette indication dans les pays industrialisés (la France se clas-
un rôle pathogène en soi : concentration élevée ; montée du sant dans les premiers rangs à cet égard). C’est pourquoi les recom-
taux d’anticorps spécifiques ; élévation du taux des marqueurs mandations françaises les plus récentes (tableau III) sont restric-
de l’inflammation neutrophilique ; invasion de la muqueuse tives en cas d’exacerbation sans syndrome ventilatoire obstructif
(établie pour H. influenzae). Un bénéfice significatif modeste à l’état stable, assimilant cette situation à la bronchite aiguë.
Tableau III. Antibiothérapie et bronchites. [Selon les recommandations de la SPILF. (79)].
Première intention Évolution
Bronchite aiguë du sujet sain Pas d’antibiotique Si échec à partir de J5 : amoxicilline,
EABC sans SVO Pas d’antibiotique C1G orale, macrolide, doxycycline
EABC Amoxicilline Si antibiothérapie récente pour EABC :
SVO modéré à modérément C1G orale amoxicilline + acide clavulanique
sévère (VEMS < 80 % et > 35 %) Macrolide céfuroxime-axétil
ou dyspnée d’effort à l’état basal Doxycycline cefpodoxime-proxétil
céfotiam-hexétil, fluoroquinolone
EABC Amoxicilline + acide clavulanique Si échec ou si Pseudomonas spp :
SVO sévère Céfuroxime-axétil autres molécules (dont ciprofloxacine),
ou poussées d’EABC Cefpodoxime-proxétil seules ou en association
fréquentes (> 4/an) Céfotiam-hexétil, fluoroquinolone
EABC : exacerbation de bronchite chronique ; SVO : syndrome ventilatoire obstructif ; C1G : céphalosporine de première génération.
18 La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002M I S E A U P O I N T
À l’inverse, les risques encourus par suite d’une infection bac- les règles de l’AMM et d’exiger pour l’enregistrement non plus
térienne non traitée au cours des BPCO sévères impliquent une des études d’équivalence, mais la démonstration d’un bénéfice
indication large de l’antibiothérapie dans cette éventualité (il significatif supplémentaire ; à cet égard, il devrait être exigé une
est bien établi que l’infection est la cause de décès la plus fré- stratification des patients BPCO en état stable et un suivi sur la
quente au cours d’une insuffisance respiratoire chronique par fréquence des récidives dans les 3 à 6 mois qui suivent.
BPCO décompensée). La prescription dans le cas intermédiaire Proposer des solutions thérapeutiques alternatives cré-
se fonde sur les critères d’Anthonisen dont on a souligné la dibles à l’antibiothérapie quand, comme c’est le cas bien sou-
valeur médiocre d’orientation en faveur d’une infection bacté- vent, celle-ci n’est pas indispensable (muco-modificateurs,
rienne (à l’exception de la purulence des crachats) ; mais, à ce bronchodilatateurs, anti-inflammatoires…). O
jour, aucun critère clinique plus pertinent n’a été validé, et on
ne dispose pas de marqueur biologique de l’infection bron-
chique bactérienne utilisable en routine. Alors que les recom- R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
mandations de l’American Thoracic Society (ATS) (3) sont
laconiques sur le choix empirique d’une molécule (“le choix 1. Lopez AD, Murray CC. The global burden of disease. Nat Med 1998 ; 4 : 1241-3.
2. Huchon GJ, Gialdroni-Grassi G, Léophonte P et al. Initial antibiotic therapy
du traitement dépend de la sensibilité aux antibiotiques des for lower respiratory tract infection in the community : a European survey. Eur
germes impliqués dans la région concernée”), les récentes Respir J 1996 ; 9 : 1590-5.
recommandations françaises (79) établissent une gradation 3. Pauwels RA, Buist SA, Calverley PMA et al. Global strategy for the diagnosis,
entre des antibiotiques de première et deuxième ligne (sans pré- management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2001 ; 163 : 1256-76.
cision de posologie) selon le niveau de gravité en état stable et 4. Anthonisen NR, Manfrada J, Warren CPW et al. Antibiotic therapy in exacerba-
la fréquence des exacerbations. Le fait de privilégier des molé- tions of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987 ; 106 : 196-204.
cules de première ligne dans une majorité de cas se fonde sur 5. Buist AS. Risk factors for COPD. Eur Respir Rev 1996 ; 6 : 253-8.
une absence de supériorité démontrée des antibiotiques de 6. Gold DR, Tager IB, Weiss ST et al. Acute lower respiratory illness in childhood
deuxième ou troisième ligne, sur la tolérance éprouvée de ces as predictor of lung function and chronic respiratory symptoms. Am J Respir Crit
Care Med 1998 ; 137 : 302-7.
molécules, sur des considérations économiques (un moindre 7. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing in the first
coût) et sur des extrapolations écologiques (accroître le volume six years of life. N Engl J Med 1995 ; 332 : 133-8.
de prescription des fluoroquinolones, par exemple, aurait toute 8. Matsuse T, Hayashi S, Kazuyoshi K et al. Latent adenoviral infection in the patho-
chance d’accroître les résistances de S. pneumoniae à cette genesis of chronic airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1992 ; 146 : 177-84.
classe et de compromettre une alternative thérapeutique éven- 9. Jansen HM, Sachs AP, Van Alphen L. Predisposing conditions to bacterial
infections in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
tuelle dans l’avenir en cas de progression de la résistance des 1995 ; 151 : 2073-80.
pneumocoques aux autres antibiotiques). Cette politique n’est 10. Cole P. Host-microbe relationship in chronic respiratory infection.
pas dénuée de risques. Elle conduit à privilégier des antibio- Respiration 1989 ; 55 (suppl.1) : 5-8.
tiques souvent inadaptés (macrolides et Haemophilus) et à 11. Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary
accroître la résistance du pneumocoque aux bêtalactamines disease. Am Rev Respir Dis 1992 ; 146 : 1067-83.
(C1G orale et aminopénicilline 1,5 à 2 g/24 h prescrites à doses 12. Lange P, Vestbo J, Nybo E. Risk factors for death and hospitalization from pneu-
monia. A prospective study of a general population. Eur Respir J 1985 ; 8 : 1694-8.
subinhibitrices vis-à-vis de souches de S. pneumoniae de por- 13. May JR. The bacteriology of chronic bronchitis. Lancet 1953 ; 2 : S34-7.
tage souvent de sensibilité diminuée). De plus, en cas de pneu- 14. Huchon G, Woodhead M, Gialdroni-Grassi G et al. Management of adult com-
mopathie non diagnostiquée par l’examen clinique, le traite- munity-acquired lower respiratory tract infection. Eur Respir J 1998 ; 8 : 391-426.
ment de celle-ci n’est pas correctement assuré. Pour finir, le 15. Monso E, Ruiz J, Rosell A et al. Bacterial infection in chronic obstructive
pulmonary disease : a study of stable and exacerbated outpatients using the
recours à des traitements de troisième ligne après un ou deux protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995 ; 152 : 1316-20.
échecs n’est pas sans conséquence économique. 16. Pela R, Marchesani FF, Agostinelli C et al. Airways microbial flora in COPD
patients in stable clinical conditions and during exacerbations : a bronchoscopic
investigation. Monaldi Arch Dis Chest 1998 ; 53 : 262-7.
CONCLUSION 17. Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL et al. Characterization of distal bronchial
microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis
Les conditions de l’utilisation des antibiotiques (surprescrip- 1990 ; 192 : 1004-8.
tion et prescription inadaptée) demeureront dans une impasse 18. Soler N, Torres A, Ewig S et al. Bronchial microbial patterns in severe
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring
aussi longtemps qu’on n’aura pas progressé dans les trois direc- mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 1498-505.
tions suivantes : 19. Sethi S. Infectious etiology of acute excerbations of chronic bronchitis. Chest
Mieux identifier l’origine bactérienne des exacerbations, 2000 ; 117 : 380 S-5.
ce qui implique des critères plus pertinents que ceux d’Antho- 20. Monso E, Rosell A, Bonet G et al. Risk factors for lower airway bacterial
colonization in chronic bronchitis. Eur Respir J 1999 ; 13 : 338-42.
nisen et la validation de ces derniers par des corrélations micro-
21. Zalacain R, Sobradillo V, Amilibia J et al. Predisposing factors to bacterial colo-
biologiques ; éventuellement, mieux redéfinir les modalités de nization in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999 ; 13 : 343-8.
l’examen microbiologique des crachats en routine (c’est moins 22. Sethi S, Muscarella K, Evans N et al. Airway inflammation and etiology of
un mauvais examen qu’un examen trop souvent mal fait) ; enfin, acute exacerbation of chronic bronchitis. Chest 2000 ; 118 : 1557-65.
disposer un jour de marqueurs de l’inflammation neutrophi- 23. Eller J, Ede A, Schaberg T et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis.
Relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998 ; 113 : 1542-8.
lique d’origine bactérienne.
24. Miratvilles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E et al. Relationship between
Améliorer la méthodologie d’évaluation des nouveaux bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute
antibiotiques dans cette indication, ce qui supposerait de revoir exacerbations of COPD. Chest 1999 ; 116 : 40-6.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002 19M I S E A U P O I N T 25. Fournier M. BPCO et colonisation/infection bronchique. Presse Med 2001 ; 30 : 11-5. 53. Tager J, Speizer FE. Role of infection in chronic bronchitis. N Engl J Med 26. Hirschmann JV. Do bacteria cause excerbations of COPD ? Chest 2000 ; 1975 ; 292 : 563-70. 118 : 193-203. 54. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to 27. Murphy TF, Sethi S, Niederman MS. The role of bacteria in exacerbations of nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000 ; COPD. A constructive view. Chest 2000 ; 118 : 204-9. 117 : 1638-45. 28. Yi K, Sethi S, Murphy TF. Human immune response to non typeable 55. Ball P, Harris JM, Lanson D et al. Acute infective exacerbation of chronic Haemophilus influenzae in chronic bronchitis. J Infect Dis 1997 ; 176 : 1247-52. bronchitis. Q J Med 1995 ; 88 : 61-8. 29. Maestrelli P, Saetta M, Distefano A et al. 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