Cancer différencié de la thyroïde avancé Martin Schlumberger - Institut Gustave-Roussy Université Paris-Saclay Villejuif
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Cancer différencié de la thyroïde avancé
Martin Schlumberger
Institut Gustave-Roussy
Université Paris-Saclay
Villejuif
Liens d’intérêt Relations financières significatives Industriel: Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, BI, Eisai, Exelixis, Genzyme-Sanofi, Roche. Nature: soutien à la recherche, honoraires Utilisation “Off-label” Amgen: motesanib Astra-Zeneca: vandetanib Bayer: sorafenib, BI: nintedanib Eisai: lenvatinib (E70-80) Exelixis: cabozantinib (XL-184) GSK: pazopanib Pfizer: axitinib, sunitinib Roche: vemurafenib.
Cancer papillaire et folliculaire:
métastases à distance
•
Survie en fonction de
1.0 la réponse au
1
127 patients traitement
0.9 4 décès par tumeur
0.8
0.7 Groupe 1: fixation initiale
de l’131I + absence
0.6
Survie (%)
maladie résiduelle (age
0.5
jeune, T. bien différencié,
168 patients petites lésions, pas de fixation
0.4 de FDG)
0.3 2
Groupe 2: fixation initiale
0.2 de l’131I et maladie
3 résiduelle
0.1
149 patients Groupe 3: pas de fixation
0.0 initiale de l’131I
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Années après découverte des métastases Durante C, JCEM 2006
L’131I peut guérir la maladie (1/3 des patients)
« Radio-sensibilité »
Dose de radiations élevée • Age jeune
• Fixation de l’131I
• Tumeur bien différenciée
• Dose de radiation élevée
• Métastases petites
• Fixation du FDG absente ou
faible
Echec (2/3 des patients): cancers réfractaires
• Absence de fixation au « Radio-résistance »
niveau d’au moins une • Age élevé
lésion cible • Peu différencié ou bien diff.
• Progression pendant les 12 avec mitoses ou nécrose
mois après un traitement • Métastases volumineuses
par l’iode 131 • Fixation élevée du FDGMétastases a distance réfractaires à l’iode
131 (< 250 patients/an en France)
• Le traitement par LT4 • Stabilité: surveillance
maintient la TSH à une • Progression:
valeur basse ou –>20% (RECIST) en 6-12
indétectable mois
–Les thérapies ciblées
• Abandon du traitement sont recommandées en
par 131I première ligne
(recommandation de
• Traitements locaux (si l’ATA 2009)
besoin)
• Surveillance régulière par
imagerie (4-12 mois)TCGA: 500 cancers papillaires (Cell. Nov 2014) 08/03/2016 Plateforme d’enseignement 7
voies de transduction du signal
Facteurs de croissance:
GDNF, EGF, HGF…..
EGFR C-MET
Cellule endothéliale
VEGFR
PLC-g
RET
PKC
RAS
BRAF
Cellule tumorale VEGF
PI3K MEK
AKT- mTOR ERK
Noyau
NoyauInhibiteurs de Kinases
ATP
ATP KI KI
Y P Y
Activation de la voie Activation de la voie
Cancer
Cancer
Inhibition de VEGFR
Inhibition de RET, (FGFR, PDGFR… )
BRAF…..
Croissance Angiogenèse
tumorale tumoraleQuand faut-il démarrer un traitement
systémique?
Masse tumorale
Progression Faible Importante
RECIST (>1-2 cm)
OUI Non (?) OUI
NON Non Non (?)
* Toujours traiter les symptômes
Schlumberger M et al., Lancet Diabetes & Endocrinology, 2014VEGFR et Autres cibles n RP Stabilité SSP médiane
RET (%) > 6 mois (%) (mois)
Axitinib + PDGFR, KIT
Cohen 45 31 38 18,1
Locati 45 38 29 16,1
Cabozantinib + C-MET 15 53 40 > 12,2 (non atteinte)
Cabanillas
Lenvatinib
Phase 3 vs placebo + FGFR, PDGFR, KIT 261 65 15 18,3 vs 3,6 mois
Schlumberger
Motesanib + PDGFR, KIT 93 14 33 9,2
Sherman
Pazopanib + PDGFR, KIT 37 49 NR 11,7
Bible
Sorafenib
Phase 3 vs placebo + BRAF, PDGFR, KIT 207 12 42 10,8 vs 5,8 mois
Brose
Sunitinib + PDGFR, KIT 29 28 46 NR
Carr
Vandetanib
Phase 2 vs placebo + EGFR 73 0 57 11,1 vs 5,9 mois
LeboulleuxToxicités associées à l’inhibition des kinases
• Cardiovasculaire
• Hypertension
• QT prolongation
• Insuffisance coronaire
• Diarrhée
• Asthénie
• Perte de poids
• Potéinurie
• Cutanée: rashs, folliculite,
syndrôme mains-pieds, cancer
malpighien
• Hypothyroidie: augmentation
des besoins en L-T4
Réduction des doses: 11–73%
Arrêt du traitement: 7–25%Phase 3 et CDT: DECISION
Cibles: VEGFR, RET, BRAF, C-KIT, PDGFR SORAFENIB
1 n=207
R Cross-Over
1
DECISION (417 pts)
•417 patients avec DTC Placebo
métastatiques ou
localement avancés n=210
•Naïfs (chimio/TKI)
•Réfractaires à l’131I
•Lésions cibles
•ProgressionSurvie sans progression
(relecture centralisée)
SSP médiane,
100 n jours (mois)
90
Sorafenib 207 329 (10.8)
80
SSP probabilité (%)
Placebo 210 175 (5.8)
70
60 HR: 0.587; 95% CI: 0.454–0.758; pMeilleure réponse (relecture centralisée)
60
Réduction maximale de la taille des lésions (%)
50
40
30
20 73% of patients 27% of patients
10
0
–10
–20
30%
–40
–50 TRO: 12%
–60
–70 Sorafenib PlaceboEffets secondaires
Sorafenib Placebo
(n = 207 ) (n =209 )
Syndrome mains-pieds (%)
76 10
Diarrhée (%)
69 15
Alopécie (%)
67 8
Rash/desquamation (%)
50 12
Fatigue / asthénie (%)
50 25
Perte de poids (%)
47 14
Hypertension (%)
41 12
Décès
(Considérés liés au traitement, n) 12 (1) 6 (1)
Diminution des doses: 64%. Arrêt définitif: 18,8%Phase 3 et CDT: SELECT
Lenvatinib
392 patients avec DTC 2 24mg
•Métastatique ou (n=261)
localement avancé
•Chimio/TKI: 0/1 ligne R Crossover si
•131I-réfractaire 1 progression
•Lésions cibles
•ProgressionSurvie sans progression
SSP médiane, mois (95% CI)
Lenvatinib 18.3 (15.1, NR)
Placebo 3.6 (2.2, 3.7)
HR (99% CI): 0.21 (0.14, 0.31)
Log-rank test: PSSP en fonction du traitement antérieur par
inhibiteur de VEGF
1.0 SSP médiane, mois (95% CI)
Pas de traitement
antérieur 0.9 Lenvatinib 18.7 (16.4, NR)
Progression-Free Survival 0.8
Placebo 3.6 (2.1, 5.3)
0.7
Progression HR (95% CI): 0.20 (0.14, 0.27)
0.6
39%
0.5 Log-rank test: P < 0.0001
0.4
0.3
0.2 Progression
87%
0.1
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Number of subjects at risk:
Time (months)
Lenvatinib 195 167 148 135 123 116 108 72 52 34 20 11 3 0
Placebo 104 56 36 25 17 12 10 4 3 1 1 1 0 0
Traitement antérieur (1 1.0
SSP médiane, mois (95% CI)
ligne) 0.9
Progression-Free Survival
0.8 Lenvatinib 15.1 (8.8, NR)
0.7 Placebo 3.6 (1.9, 3.7)
Progression
0.6
47% HR (95% CI): 0.22 (0.12, 0.41)
0.5
Log-rank test: P < 0.0001
0.4
0.3
0.2 Progression
93%
0.1
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Number of subjects at risk: Time (months)
Lenvatinib 66 58 50 41 36 32 28 20 14 10 4 0 0 0
Placebo 27 15 7 4 2 1 1 1 1 1 1 1 0 0
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached;
PFS, progression-free survival.SELECT: SSP en fonction du siège des
métastases
SSP Médiane
Siège des
métastases Sous-groupe n Lenvatinib Placebo HR (95% CI)
Cerveau Oui 16 8.8 3.7 1.00 (0.14–7.10)
Non 376 18.7 3.6 0.21 (0.15–0.28)
Os Oui 152 14.8 2.1 0.26 (0.16–0.42)
Non 240 20.2 3.7 0.18 (0.12–0.27)
Foie Oui 71 7.6 3.7 0.51 (0.27–0.97)
Non 321 20.2 3.6 0.17 (0.12–0.25)
Poumons Oui 350 18.7 3.6 0.21 (0.15–0.29)
Non 42 14.8 2.4 0.24 (0.08–0.77)
Ganglions Oui 202 14.8 3.6 0.24 (0.16–0.36)
Non 190 Non estimable 3.6 0.17 (0.11–0.27)
Autres paramètres étudiés: âge, BMI, non prédictifs de réponse
Pas de biomarqueurs prédictifs de réponse identifiés
Habra, MA et al. #55. 15th International Thyroid Congress, October 2015Diminution maximale de la taille des lésions cibles
(relecture centralisée)
Median tumor size Median tumor size
change (range): change (range):
-52% +2.4%
(-100%, +30) (-53, +54)
ORR: 65%
CR, complete response; PD, progressive disease;
PR, partial response; SD, stable disease.Cinétique de diminution des tumeurs Robinson B, APCC 2015 Diminution moyenne de la taille des tumeurs induite par Lenvatinib: – diminution initiale rapide (25.2% à 8 semaines) – puis diminution continue plus lente, en moyenne −1.3% par mois. 22
SELECT: Survie Globale (3ème critère
secondaire)
Analyse de la SG: nombre de sujets calculé pour la SSP (cut off 15/11/2013)
• 1ère analyse (15/11/2013): Données immatures
• Analyse actualisée de la SG (15/06/2014 – EMA) : médiane de suivi de 23,6 mois
Analyse pré-spécifiée pour la SG ajustée sur le cross over (qui
constitue l’analyse principale de la SG) (méthode RPSFTM) :
Impact du Cross Over anticipé:
• Nécessaire d’estimer l’effet véritable du LENVIMA® =
→ ce qui aurait été observé en l’absence de cross-over
Méthodes statistiques directes non possibles : la quasi-totalité
des patients du groupe placebo est impliquée dans cross over:
83,2% (cut-off 11/ 2013) et 87,8% (cut-off 06/ 2014)Méthode RPSFTM / méthode de choix pour
l’analyse de la SG (Rank–Preserving
Structural Failure Time Model)
- Le modèle calcule le nombre de jours de survie additionnels générés
par un jour de traitement par LENVIMA
- Il utilise les données de tous les patients.
- Et la correction est ensuite appliquée aux patients du bras placebo
passés dans le cross over
Hypothèse: même efficacité du traitement chez les patients du
cross over et ceux du bras LENVIMA®
Méthode également utilisée pour l’étude DECISION (NEXAVAR®)
24
Guo M. et al., ECCO 2015Survie Globale: méthode RPSFTM pré- spécifiée
au Plan d’Analyse Statistique
LENVIMA® - SELECT
NEXAVAR® – DECISION *
Même analyse :
HR: 0,69 (95% CI [ 0,49- 0,99 ]
* ESMO 2014
HR : 0,53 [0,34 ; 0,82] p=0,0051Effets indésirables
Lenvatinib Placebo
(n = 261) (n = 131)
Effets indésirables considérés liés au
97% 60%
traitement, %
Hypertension 68% 9%
Diarrhée 60% 8%
Fatigue / asthénie 59% 28%
Anorexie 50% 12%
Nausées / vomissements 46% 15%
Effets indésirables graves, % 51% 24%
Modifications du traitement, %
Diminution de dose 68% 5%
Suspension transitoire 82% 18%
Arrêt définitif 14% 5%
Décès, n (%) 20 (8%) 6 (5%)
Décès considérés liés au traitement par
6 (5%) 0
l’investigateur, n (%)
Schlumberger M, NEJM 2015LENVIMA® - EIAT d’issue fatale
Incidence des EIAT d’issue fatale (période contrôle):
• Groupe LENVIMA® (n=261): 7,7% (n=20)
• Groupe Placebo (n=131): 4,6% (n=6)
• Incidence des EIAT d’issue fatale rapportée au temps d’exposition:
Similaire dans les 2 groupes: 0,07 (LENVIMA®) versus 0,10/SY (Placebo)
Incidence des EIAT d’issue fatale liés au traitement:
• Groupe LENVIMA®: 2,2% (n=6)
- EI d’issue fatale possiblement liés au traitement (n=2) :
- 1 décès non autrement spécifié, 1 décès du à une détérioration de l’état général,
- EI d’issue fatale certainement liés au traitement (n=4) :
- 1 embolie pulmonaire, 1 décès non autrement spécifié,
1 accident hémorragique, 1 mort subite.
• Groupe Placebo : 0
27Guide de prescription médecin
SELECTION DES PATIENTS
BILAN INDISPENSABLE AVANT LE DEBUT DU TRAITEMENT:
• Bilan biologique sanguin: NFS, Plaquettes, clairance de la
créatinine, ionogramme sanguin, calcémie, magnésémie,
PATIENTS ELIGIBLES A LENVIMA®:
transaminases, bilirubine sérique
• Bon état général (ECOG 0- 2 )
• Protéinurie des 24h,
• Pas d’ antécédent d’IDM, • ECG,
pas d’AVC,
pas d’AIT (< 6 mois ), • Test de grossesse le cas échéant.
pas d’ IC de classe III ou IV
• HTA contrôlée (< 14,0-9 mmHg )
RECOMMANDATION DE NE DEBUTER LE TRAITEMENT QUE SI :
• Dysrythmie cardiaque de grade < 2
• ASAT / ALAT : < 3 x LSN en l’absence de métastases hépatiques,
• Intervalle QTc < 470 ms (femme) ou < 5 x LSN en présence de métastases hépatiques.
ou < 450 ms ( l’homme),
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf en cas d’obstruction biliaire
documentée).
• Protéinurie < 1g/24h.
• PNN > 1500/µl, Plaquettes ≥ 100 000/µl. et d’Hb ≥ 9,0 g/dl.
• Clairance de la créatinine ≥ 30ml/min (selon la formule de
Cockcroft/Gault).
• Protéinurie < 1g/24h.
¹ RCP LENVIMA® • QTcF ≤ 470 ms chez la femme et ≤ 450 ms chez l’homme
28Guide de prescription médecin + Carnet patient
Surveillance codifiée des patients tout au long du traitement
• La TA doit être contrôlée régulièrement :
- 1 semaine après l’instauration du traitement par le Lenvima,
- puis toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois
- et 1 fois par mois ensuite,
• Un bilan biologique sanguin (NFS, Plaquettes, ionogramme, calcémie et magnésémie, transaminases,
bilirubine sérique)
- tous les mois
• La protéinurie par bandelette urinaire devra être contrôlée :
- 1 semaine après l’instauration du traitement par le Lenvima,
- puis toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois
- et 1 fois par mois ensuite,
• Un ECG devra être réalisé
- mensuellement au cours des 3 premiers mois
- puis tous les 3 mois par la suite si cliniquement indiqué.
29CDT réfractaire
• Première ligne:
– Sorafenib: essai DECISION (extension d’AMM).
– Lenvatinib: essai SELECT (AMM et doses initiales 14-20-24mg)
– Essais en cours: pazopanib, vandetanib, autres?
• Deuxième ligne:
– Autre anti-angiogénique: même SSP?
– Recherche d’autres cibles dans la tumeur (BRAF, ALK….)
• Deuxième ou troisième ligne:
– Autre anti-angiogénique: nintedanib (essai)
– Immunothérapie: anti-PD1 ou PD-L1 seul ou en association
avec ITK.
– Chimiothérapie cytotoxique (GEMOX)
Si progression après réponse: résistance/pharmacodynamique?Réseau Français pour les cancers rares
TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde
REfractaires financé par l’INCA et la DGOS
- centre de référence: IGR
- 30 centres de compétence
-Web conférence toutes les 2 semaines, 1
réunion annuelle, protocoles
- Objectifs:
-Recommandations: ATA/ETA
-Recherche
-Accès à l’innovation pour tous les
patients et sur placeNetworks for refractory thyroid cancers:
a need for a new era
• Several compounds are partially effective, and there is a need for:
• Improving drug efficacy
• Decreasing drug toxicity
• Predicting drug efficacy (biomarkers, ….)
• Need for large series of patients (Phase II and III trials) in
National, European (Endocrine Group of the EORTC) and
International (ITOG) networks
• Inclusion of patients in trials rather than off label use of drugs.
• Getting the right drug to each patientVous pouvez aussi lire
