Grossesse et MTEV Jacqueline Conard - Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu Médecine Vasculaire, Saint Joseph
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Grossesse et MTEV Jacqueline Conard Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu Médecine Vasculaire, Saint Joseph Paris
Facteurs de risque de thrombose veneuse Etude SIRIUS, Samama, 2000 • Etude cas-témoins: 494 avec TVP, 494 témoins (exclusion chirurgie, plâtre) • Age moyen: 59.1 et 58.1, femmes : 64% (66% menopausées) • Facteurs de risque ATCD personnel de MTEV 15.6 (6.7-35.8) Grossesse 11.4 (1.4-93.2) Effort ou traumatisme 7.5 (2.9-19.5) Immobilisation 5.6 (2.3-13.6) Insuffisance veineuse 4.4 (3.1-6.3) Obésité BMI ≥ 30 2.39 (1.48-3.06) Longs voyages 2.3 (1.4-3.8)
La thrombose veineuse est rare chez la femme jeune 12 10 8 6 4 2 0 20-39 ans 40-59 ans 60-74 ans > 74 ans 0.5/1000/an Anderson et al, Arch Intern Med, 1991 Oger et al , Thromb Haemost 2000
MTEV et grossesse • Moins de 1 thrombose pour 1000 grossesses. • Fréquence x 6 versus femmes non enceintes, sans CO. • Risque plus élevé que sous CO. • EP : l’une des causes les plus fréquentes de DC maternel. • TVP : 2 sur 3 pendant la grossesse • EP : 1 sur 2 après l’accouchement
VTE, maternal age and type of delivery vaginal deliv DVT PE cesarean c.s. emergency c.ss < 35 > 35 < 35 > 35 Maternal age (years) Macklon & Greer, 1996
MTEV et grossesse • TVP – Plus souvent membre inférieur gauche (85%) – Thrombose isolée veine iliaque parfois – Thrombose post-partum survient dans 40% des cas après la sortie de l’hôpital • MTEV ante- and post-partum 60% 49.3% 40% 28.4% 20% 10.1% 10.4% 0% 1st trimester 2nd trimester 3rd trimester Post-partum Ray & Chan,1999; Bates et al, 2008; Jacobsen et al, 2008
Facteurs de risque pendant la grossesse Jacobsen AF,2008 Registre Hôpital AJOG JTH Age > 35 1.5 (1.1-2.2) NS Grossesses multiples 2.7 (1.6-4.5) NS Diabète gestationel 4.1 (2.0-8.9) 1.2 (0.4-3.9) PMA* 4.4 (2.6-7.5) 4.3 (1) à 6.6 (2) Tabac 10-30 cig/jr 2.1 (1.3-3.4) BMI ≥ 25 1.8 (1.3-2.4) Immobilisation 7.7 (3.2-19.0)
Etat des connaissances AMP. Recommandations HAS 2013 Thrombose veineuse Thrombose artérielle Nombre de cas 91 46 Localisation Jugulaire, axillaire, ss clavière : 76% Infarctus cérébraux : 65 % Age moyen (ans) 31,3 [22-42] 31,5 [21-41] Présence d’un SHO 77 % 78 % Thrombophilie 34 % des cas recherchés ? Délai de survenue 2 jours à 22 SA 2 semaines après hCG Grossesse 85 % 35% 5 grossesses à T, 8 ITG, 3 FCS Evolution Aucun cas de décès rapporté 3 cas de décès Handicap résiduel non renseigné
Risque de MTEV pendant le 1er trimestre de la grossesse 1. Impact de la Fécondation in vitro Rova et al, 2012 FIV Pas de FIV OR Gross incid* Gross Incid* (95% CI) n 19,194 935,338 MTEV 51 2.66 910 0.97 2.7 antepartum (2.1-3.6) 1er trimestre 32 1.67 160 0.17 9.8 (6.7-14.3) * Incidence/1000
Facteurs de risque de thrombose veneuse Etude SIRIUS, Samama, 2000 • Etude cas-témoins: 494 avec TVP, 494 témoins (exclusion chirurgie, plâtre) • Age moyen: 59.1 et 58.1, femmes : 64% (66% ménopausées) • Facteurs de risque ATCD personnel de MTEV 15.6 (6.7-35.8) Grossesse 11.4 (1.4-93.2) Effort ou traumatisme 7.5 (2.9-19.5) Immobilisation 5.6 (2.3-13.6) Insuffisance veineuse 4.4 (3.1-6.3) Obésité BMI ≥ 30 2.39 (1.48-3.06) Longs voyages 2.3 (1.4-3.8)
Risque de récidive de MTEV et grossesse Après une 1ère TV – Avec FR transitoire, sans thrombophilie : pas de récidive (IC 0.0–8.0) ‒ Sans FR : récidive 4.2 à 8.7% ‒ Associée à une CO : récidive 9.5% ‒ Associée à une grossesse : récidive 9.8 à 35% Brill-Edwards P NEJM, 2000 De Stefano V, Brit J Hemat 2006 . White RH, Thromb Haemost 2008
Récidive de MTEV et grossesse étude rétrospective, 88 femmes De Stefano et al, 2006 Pendant grossesse Grossesses sans tt 155 Récidive 9 5.8% (3.0-10.6) 1er épisode - sans cause 4.2% (1.1-14.2) - CO 9.5% (2.6-28.9) - grossesse-ppartum 9.8% (4.2-20.9) - facteur transitoire 0/36
Récidive de MTEV et grossesse étude rétrospective, 88 femmes De Stefano et al, 2006 Pendant grossesse Post-partum Grossesses sans tt 155 120 Récidive 9 10 5.8% (3.0-10.6) 8.3% (4.5-14.6) 1er épisode - sans cause 4.2% (1.1-14.2) 3.1% (0.5-15.7) - CO 9.5% (2.6-28.9) 0/15 - grossesse-ppartum 9.8% (4.2-20.9) 15.5% (7.7-28.7) - facteur transitoire 0/36 7.1% (1.9-22.6)
Association de facteurs de risque et MTEV liée à la grossesse • Risque d’EP. Knight M, 2008 – Si multiparité OR 4.03 (1.60-9.84) – Si BMI ≥ 30 OR 2.65 (1.09-6.45) • Antécédent de thrombose avant la grossesse – 13% de MTEV ante-partum (n=16) Voke J, 2008 – 15 sur 16 avaient eu MTEV liée à CO ou grossesse • Immobilisation ou chirurgie récente, FIV • BMI ≥ 25 + immobilisation 62.3 (11.5-337.6) Jacobsen JTH, 2008
Facteurs de risque post-partum Jacobsen AF, 2008 OR CI 95% Césarienne (± infection) programmée 2.7 1.8-4.0 en urgence 4.0 3.0-5.3 HRP 2.5 1.4-4.6 Placenta praevia 3.6 1.6-8.2 Pre-éclampsie 3.8 2.8-5.1 Eclampsie 4.4 1.4-14.2 Saignement peri-part > 1L 4.1 2.3-7.3 Tabac 10-30 cig/jr 3.4 2.0-5.5
MTEV post-partum Etude cas-témoins à partir d’un régistre norvégien 613,232 grossesses 303 événements 30 25 20 15 % events by postpartum 10 week 5 0 1 2 3 4 5 6 Jacobsen et al, 2008
Kamel et al, 2014
Hémostase et grossesse • Hypercoagulabilité – TCA court – Augmentation des taux de fibrinogène, facteurs II, VII, VIII …. – Diminution des taux d’inhibiteurs : AT, PS – Résistance acquise à la PC activée • Activation de la coagulation – Augmentation des F 1+2, des D-dimères • Hypofibrinolyse – Temps de lyse allongés – Augmentation des taux de PAI-1 et 2
Plaquettes Plasminogène Fibrinogène t-PA Facteurs VIII, IX, XI, … HYPOFIBRINOLYSE HYPERCOAGULATION Inhibiteurs de coagulation Inhibiteurs de fibrinolyse AT PAI PC TAFI PS
Maladie Thrombo-embolique Veineuse Maladie multifactorielle Facteurs Facteurs génétiques déclenchants Facteurs environnementaux
Facteurs de risque de thrombose veineuse • Chirurgie OR = 6-22 • Cancer 6 • Voyage 2-4 • Obésité 2-4 • Grossesse 6 • CO estro-progestative 3-4 • THS estrogène voie orale 2-3 • ATCD de thrombose veineuse 16-35 • Traumatisme 13 • Thrombophilies 2-50
Facteurs de risque biologiques (thrombophilies) prédisposant aux thromboses veineuses • Principales anomalies – Acquise : anticoagulant circulant type APL – Congénitales : • Déficits en inhibiteurs : AT, PC, PS • Résistance à la PCa avec mutation FV Leiden • Facteur II G20210A (FII augmenté) • Autres anomalies – Hyperhomocystéinémie – Taux élevés de facteurs VIII, XI, IX Padua …….
Différence de risque et de fréquence des thrombophilies Risque Fréquence si ATCD MTE X 20-50 Déficit en AT (hors type II HBS) 1-2% Déficit en PC ou PS FV L ou FII 20210A homozygote Anomalies combinées x 2-7 FV L ou FII 20210A hétérozygote 7-20%
Evaluation du risque de MTEV liée à la grossesse dans les thrombophilies • 2 types d’études : – Fréquence de thrombophilie chez des femmes ayant eu une TV liée à une grossesse. . Grand nombre de cas . Thrombophilies rares sont peu représentées – Fréquence de TV liée à la grossesse chez des femmes ayant une thrombophilie connue. . Séries souvent de plus petite taille . Informations sur les thrombophilies rares
Risque de TVP ou EP lié à la grossesse en cas de déficit en AT, PC ou PS femmes grossesses MTE n n n (%) Conard, 1990 77 155 37 (24%) Pabinger, 1996 71 176 49 (28%) propositus + apparentées, avec ou sans antécédent TE Friederich, 1996 60 169 7 (4%) apparentées, pas d’antécédent TE
Grossesse, thrombophilie et maladie thrombo-embolique (MTE) Simioni, 1999 femmes gross. MTE RR (95%CI) n n n AT, PC, PS 101 169 7 8.2 (1.2-184) Non-porteuses 111 198 1 FV Leiden 119 157 3 4.2 (0.5-148) Non porteuses 70 93 0
Risque de MTE liée à la grossesse dans les déficits en AT, les mutations FVL + FII ou FII seulement. Etude Hotel-Dieu AT FVL+FII FII Grossesses, n 117 84 193 Avec thrombose, n (%) 34 (29%) 15 (18%) 12 (6%)
Risque de MTEV, grossesse et thrombophilie en l’absence de prévention McColl, 1997 • Population générale : < 1 TV pour 1000 grossesses • Déficit en AT : 1 TV pour 2,8 • Déficit en PC : 1 TV pour 113 • FVL hétérozygote : 1 TV pour 437 Evaluer aussi le risque selon ± ATCD personnel avant la grossesse ± existence d’une anomalie combinée
Famille A. Père AT N 1. 2. 3. 4. 5. 6. Non AT testé AT AT N AT 6. à 22 ans : TVP proximale (CO + effort, voiture des Alpes en Espagne) Père : TVS à 34 ans, TVP à 36 ans , occlusion de la carotide à 63 ans 4. à 29a, TVP proximale 1ère grossesse (7e semaine) + avion Antilles 3. à 46a : EP après hystérect et ovariectomie + THS par E2 voie orale 1. à 45a : EP après avion Japon-France
Risque de MTEV pendant le 1er trimestre de la grossesse 2. Impact de la thrombophilie Blanco-Molina, 2007 • Registre RIETE • 848 femmes ayant eu un épisode MTEV • 136 thromboses liées à la grossesse : – 72 ante-partum, 64 post-partum • Moment de la thrombose : (recherche thrombophilie dans 41 cas) – 1er trimestre : 29 cas (40%) : 8 thrombophilies / 12 (67%) – 2e trimestre : 13 :3 / 9 (30%) – 3e trimestre : 30 :6 / 20 (30%) • Risque MTEV 1er trimestre si thrombophilie : OR 4.4 (0.9-2.4)
Thrombophilie et grossesse Revue de 79 études Robertson et al, 2005 Thrombophilie Risque de MTEV OR (IC 95%) FV Leiden homozygote 34.40 (9.86-120.05) PT 20210A homozygote 26.36 (1.24-559.29) FVL hétérozygote 8.32 (5.44-12.70) PT 20210A hétérozygote 6.80 (2.46-18.77) Protéine C 4.76 (2.15-10.57) Antithrombine 4.69 (1.30-16.96) Protéine S 3.19 (1.48-6.88) MTHFR homozygote 0.74 (0.22-2.48)
Recommandations • 2012 : ACCP, CHEST • 2003 : Recommandations ANAES • 2005 : Annales Anesthésie Réanimation • 2009, 2010 : Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) • 2014 Recommandations canadiennes
Médicaments antithrombotiques chez la femme enceinte
AVK pendant la grossesse lecrat.org Janvier 2013 • Avant 6 semaines d’aménorrhée – Aucun effet malformatif n’est évoqué • Entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée – Les AVK entraînent un syndrome malformatif – La fréquence de cette embryopathie se situe autour de 4 à 7 % des grossesses exposées pendant la période à risque. • Si prescription d’AVK chez une femme en âge de procréer – S’assurer qu’il n’y a pas de grossesse en cours. – Contraception souhaitable en cours de traitement. – Informer la patiente des effets des AVK si grossesse
Héparine non fractionnée (HNF) • Ne traverse pas la barrière placentaire. • Risque d’ostéoporose si traitement prolongé à doses élevées. • Risque de thrombopénie. • Diminution du taux d’antithrombine si traitement prolongé par HNF à doses élevées. • Voie d’administration: – Intra-veineuse – Sous-cutanée : 2 injections pour la prévention 2 et parfois 3 pour le traitement curatif
Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) • Ne traversent pas le placenta • Moins d’effets secondaires que l’HNF – TIH – ostéoporose • Prophylaxie et traitement plus faciles : – 1 ou 2 injections sc par jour – auto-injection
Crat.org Janvier 2013 (1) - Enoxaparine (LOVENOX®) - Tinzaparine (INNOHEP®) - Daltéparine (FRAGMINE®) - Nadroparine (FRADOXI®, FRAXIPARINE®) • Compte tenu de leur poids moléculaire élevé, le passage placentaire et le passage dans le lait des HBPM n’est pas attendu. Ceci a été documenté pour certaines d’entre elles et peut être extrapolé aux autres en raison de leurs similitudes. • De plus, pour l’ensemble des HBPM, les données publiées et l’expérience clinique en cours de grossesse et d’allaitement sont rassurantes à ce jour.
Crat.org Janvier 2013 (2) • Au vu de ces éléments, l’utilisation des HBPM est possible en préventif et en curatif : – en cours de grossesse (quel que soit le terme) – en cours d’allaitement (ce d’autant que l’absorption digestive est peu probable). Rappelons qu’en cas de traitement prolongé, l’utilisation de la warfarine (Coumadine®) et de l’acénocoumarol (Sintrom®)est possible en cours d’allaitement.
Autres antithrombotiques et grossesse • Héparinoïde (Orgaran) : si TIH • Fondaparinux (Arixtra) : à éviter sauf si TIH et Orgaran pas possible • Hirudine : traverse le placenta • Streptokinase, t-PA : cas particuliers • Nouveaux anticoagulants oraux directs: Dabigatran (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), ne pas utiliser
Recommandations • 2012 : ACCP, CHEST • 2003 : Recommandations ANAES • 2005 : Annales Anesthésie Réanimation • 2009, 2010 : Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) • 2014 Recommandations canadiennes
Recommandation de bonne pratique Thromboses artérielles et veineuses dans le cadre de l’assistance médicale à la procréation (AMP) : prévention et prise en charge Méthode « Recommandations par consensus formalisé » Recommandations de l’Agence de la biomédecine, label Haute Autorité de Santé (HAS) 15 juillet 2013. Groupe de Pilotage : J. Conard, J. Belaisch-Allart, C. Biron-Andréani, H. Creusvaux, J.P. Galanaud, C. Lamy, S. Laporte, L. Larue, F. Merlet, D. Mottier, A. Pariente-Khayat, G. Plu-Bureau www.has-sante.fr
Traitement des thromboses chez la femme enceinte
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et grossesse • MTEV : cause majeure de morbidité et mortalité. • Diagnostic – Doit être un diagnostic de certitude – Score de probabilité clinique : pas validé chez la femme enceinte ‒ D-dimères augmentent pendant la grossesse à 8 SA peuvent être normaux ‒ Echo-Doppler indispensable
Traitement d’une thrombose veineuse survenant pendant la grossesse • Traitement à la phase aiguë : au choix Enoxaparine : 1mg/kg 2 injections par jour Daltéparine : 100 UI/kg 2 injections par jour Tinzaparine : 175 UI/kg 1 injection par jour (en l’absence de facteur de risque d’ostéoporose) • Compression veineuse médicale pendant 2 ans • Numération des plaquettes Avant ou dans les 24 premières heures du traitement • Activité anti-Xa Non systématique
Traitement à la phase aiguë • Traitement HBPM similaire au traitement classique • Si déficit congénital en AT, concentrés d’AT à discuter à la phase aiguë
Suivi • Durée du traitement anticoagulant ? – Toute la grossesse • Doses ? – TVP proximale-EP : doses curatives – TVP distale ? Après 3 mois à doses curatives, réduction des doses ? • Accouchement – Anesthésie péridurale ≥ 24 h après la dernière injection – Si risque TE ++ : HNF IV dans des cas particuliers
Post-partum • Minimum 6 semaines HBPM, • Allaitement possible sous HBPM ou coumadine
Prévention des thromboses chez la femme enceinte
Posologies ACCP 2012 • Dose prophylactique : • HBPM : 40mg, 4500u ou 5000u x1 enoxaparine, tinzaparine, daltéparine • HNF : 5.000u x 2 • Dose intermédiaire : • HBPM : 40 mg ou 5000 u x 2 énoxaparine ou daltéparine • Dose thérapeutique : • HBPM : dose adaptée au poids ou 75% de la dose curative daltéparine ou tinzaparine x1, daltéparine ou enoxaparine x2 • HNF : SC ou IV ajustée sur le TCA
ACCP 2012 ATCD famil. Ante-partum Post-partum ATCD personnel -1 seul épisode, Surv. clinique (2C) Prophylaxie 6 sem. FR autre que CO ou grossesse - ATCD sous CO HBPM dose prév. Prophylaxie 6 sem. ou pdt grossesse, ou interméd. (2C) ou +s ATCD - AVK au long cours HBPM curative Reprise AVK ou 75% de la dose (2C) FVL ou FII +/+ OUI HBPM Prév. ou HBPM Prév. ou sans ATCD personnel interméd. (2B) interméd. 6 sem. NON Surv. clinique (2B) HBPM Prév. ou interméd. 6 sem. Déf. AT, PC, PS, FVL OUI Surv. Clinique (2C) Prophylaxie 6 sem. ou FII 20210A hétéroz sans ATCD personnel NON Surv. Clinique (2C) Surv. clinique
Discussion des recommandations de l’ACCP 2012 • Recommendations for prophylaxis of pregnancy-related venous thromboembolism in carriers of inherited thrombophilia. Comment on the 2012 ACCP guidelines. De Stefano V, Grandone E, Martinelli I. We consider some recommendations inappropriate and potentially harmful for some women. • Recommendations for prophylaxis of pregnancy-related venous thromboembolism in carriers of inherited thrombophilia. Comment on the 2012 ACCP guidelines: a rebuttal. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. Based not on new data, but on a careful reappraisal of the available literature and development of recommendations through rigorous use of the GRADE system
Antithrombin deficiency and pregnancy Jacobsen and Sandset 2012 • Although recent data may suggest a lower risk of pregnancy-related VTE than previously anticipated [34], the evidence base is too meagre to make strict conclusions. Our own clinical experience is that antithrombin deficiency is associated with a very high risk of VTE. Characterization of the different mutations within the antithrombin gene may be necessary to identify individuals at very high risk. • No history of VTE • Homozygous F5 rs6025 or homozygous F2 rs1799963 or antithrombin deficiency – with or without first degree relatives with VTE Ante- and post-partum Prophylactic or medium dose LMWH;
Inherited antithrombin deficiency and pregnancy: Maternal and fetal outcomes Sabadell J, Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 2010 Inherited antithrombin deficiency is associated with a high risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium.
How I treat heterozygous hereditary antithrombin deficiency inpregnancy Bramham K, 2013 In antithrombin deficiency, the use of low-molecular- weight heparin in pregnancy and puerperium with antithrombin concentrate predelivery was associated with successful pregnancy outcome; rates of VTE appear to be lower than previously reported, but remain elevated.
SOGC clinical practice guideline Chan WS, J Obstet Gynaecol Can 2014 35. We recommend prophylactic dose thromboprophylaxis during pregnancy in the following situations (absolute risk > 1%): a. personal history of a previous unprovoked VTE (II-2A) b. personal history of a previous VTE related to oral contraceptives or pregnancy; (II-2A) c. personal history of a previous provoked VTE and any low risk thrombophilia; (I-A) d. asymptomatic homozygous factor V Leiden; (II-2A) e. asymptomatic homozygous prothrombin gene mutation 20210A; (III-B) f. asymptomatic combined thrombophilia; (III-B) g. asymptomatic antithrombin deficiency; (III-B)
SOGC clinical practice guideline Chan WS, J Obstet Gynaecol Can 2014 34. We recommend intermediate or therapeutic thromboprophylaxis during pregnancy in the following situation: personal history of a previous VTE and a high-risk thrombophilia (antithrombin deficiency, antiphospholipid syndrome) not previously on anticoagulation. (III-B)
Facteurs de risque de thrombose et grossesse • Facteurs liés à la grossesse – Hypercoagulabilité, hypofibrinolyse – Grossesse gémellaire – Hyperstimulation ovarienne sévère – Césarienne, surtout si urgence et facteurs de risque • Facteurs liés à la femme – Antécédent personnel de TV – Age > 35 ans – Alitement pendant la grossesse – Thrombophilie
Faut-il rechercher une thrombophilie • Avant une grossesse ? – Pas à titre systématique – Seulement en cas d’antécédent personnel ou familial (1er degré) avant 50 ans. • En cas de thrombose pendant la grossesse ? – Oui et dosage AT en urgence (distinguer type IIHBS) – Le taux de PS peut être diminué en raison de la grossesse.
Indications de prévention d’une thrombose veineuse pendant la grossesse • ATCD personnel de thrombose veineuse ‒ Surtout si thrombose idiopathique ou survenue pendant une grossesse ou la prise de contraception estroprogestative • Premier trimestre grossesse après Fécondation in vitro ‒ Si syndrome d’hyperstimulation ovarienne sévère. • Thrombophilie biologique ‒ Héréditaire : risque élevé des déficits en AT ou mutations FVL ou FII 20210A homozygotes ou anomalies combinées ‒ Acquise : SAPL
Conclusion (1) • La grossesse est associée à une augmentation du risque de thrombose. • Le traitement d’une thrombose en cours de grossesse est réalisé de préférence par inj. d’HBPM Questions : durée et intensité de l’anticoagulation • La prévention des thromboses chez la femme enceinte dépend : – de l’existence d’une thrombose avant la grossesse et des circonstances de sa survenue – de facteurs de risque : âge > 35 ans, obésité, multiparité, FIV, gémellarité, alitement, thrombophilie …..
Conclusion (2) • Evaluation du risque individuel • Scores : Y. Dargaud et al C. Chauleur et al
Score de Y. Dargaud (AT deficiency not included) Personal history of VTE History of VTE related to pregnancy (occurred during the antepartum), or CVT or massive PE or VTE in childhood ( 30 1
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