Hépatite auto-immune (HAI) - Jérôme GOURNAY CHU de Nantes Vidéo-Digest et Cours Intensif - SNFGE
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Hépatite auto-immune (HAI)
Jérôme GOURNAY
CHU de Nantes
Vidéo-Digest et Cours Intensif
Paris, 18 novembre 2017
HAI: 1ère description / définition
• Lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires (Hépatite
chronique)
• Jeune femme
• Hypergammaglobulinémie
• Réponse au traitement corticotrope (ACTH)
Waldenstrom J. Liver, blood proteins and food proteins. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr 1952;12:113–121.
• Lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires
Définition • Cause inconnue
“actuelle” • Manifestations d’auto-immunité
• grande sensibilité au traitement corticoïde
HAI: augmentation de l’incidence au Danemark (1994-2012)
4 Taux global 1,68 / 100000, X 2 en 10 ans
Taux d’incidence standardisée
Femmes
(pour 100000 par an)
3
Total
2
1 Hommes
Mortalité cumulée à 10 ans: 26,4%
0
1995 2000 2005 2010 année
Grønbæk L, Vilstrup H, Jepsen P. J Hepatol 2014;60:612-7.
HAI: une maladie qui survient à tout âge
Nombre de patients
50
40
30
20
10
0
< 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-80
Âge au diagnostic (années)
Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83.
Hépatite Auto-Immune (HAI): mode de révélation
Âge < 60 ans Âge ≥ 60 ans P
(n = 121) (n = 43)
aigu 44 (36%) 16 (37%) n.s.
Mode de
insidieux 54 (45%) 18 (42%) n.s.
révélation
asymptomatique 23 (19%) 9 (21%) n.s.
ictère 89 (74%) 28 (65%) n.s.
malaise 48 (40%) 14 (33%) n.s.
douleurs abdominales 47 (39%) 11 (26%) n.s.
asthénie 28 (24%) 12 (28%) n.s.
Symptômes prurit 25 (21%) 7 (16%) n.s.
arthralgies 14 (12%) 2 (5%) n.s.
ascite 11 (9%) 13 (30%) < 0,001
hémorragie dig. haute 5 (4%) 2 (5%) n.s.
encéphalopathie 2 (2%) 1 (2%) n.s.
Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83.Maladies immunologiques associées
< 60 ans ≥ 60 ans P ≤ 30 ans ≥ 60 ans
N = 112 (%) N = 51 (%) N = 31 N = 47
Autre maladies 37/112 (33) 22/51 (43,1) ns Atteintes 13 % 30 %
auto-immunes thyroïdiennes
Maladies 0% 13 %
Diabète 7/112 (6,2) 2/51 (4) ns
rhumatismales
Atteintes 10/112 11/51 ns
total 26 % 47 %
thyroïdiennes (8,9) (21,5)
Arthrite 5/112 (4,4) 4/51 (7,8) ns
rhumatoïde
Asthme 1/112 (0,8) 1/51 (1,9) ns
RCH 6/112 (5,3) 0/51 (0) ns Dosage TSH / an
> 2 maladies 7/112 (6,2) 7/51 (13,7) ns
auto-immunes
Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83. Czaja AJ, Carpenter HA. Hepatology 2006;43:532-8.HAI: Auto-anticorps et cibles antigéniques
Anticorps Type Cibles antigéniques Valeur Valeur pronostique
HAI diagnostique
nucléaires 1 Nombreuses (ADN, hnRNP, sensibilité 70% non
lamine, histone…) mais mal spécificité faible
identifiées pour les HAI
muscle 1 Cable d’actine (F-actine) sensibilité 85% non
lisse spécificité 75-90%
SLA 1 Protéine associée à un ARNt sensibilité 15-40% rechute après arrêt du
pour la sélénocystéine, Hép. Crypto. 20% traitement
tRNP(Ser)Sec Spécificité >98% récidive après TH
LKM1 2 Isoforme 2D6 de la Sensibilité 85% Titres selon stade de
superfamille des CYP P450 et réponse au TT
LC1 2 Formiminotransferase Sensibilité 30-70% Corrélé avec activité
cyclodeaminase Spécificité excellente et réponse au TT
ASGPR 1 & 2 récepteur d’endocytose des Sensibilité 50-90% Corrélé avec activité
glycoprotéines désialylées Spécificité bonne meilleure réponse au
corticoïdeHAI: Biopsie hépatique
• Liver biopsy (LB) at presentation is recommended to establish the diagnosis and to
guide the treatment decision (AASLD)
• Histological demonstration of hepatitis is a prerequisite for the diagnosis of AIH (EASL)
Hépatite d’interface +++
Plasmocytes, rosettes, emperipolèse
Grade histologique, sévérité (collapsus)
PBH Stade histologique (cirrhose ≈ 30%)
Valeur pronostique
Anomalies associées
CBP, CSP, NASH
Lésions histologique: composant obligatoire des scores diagnostiques
AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010 EASL, Practice Guidelines, J Hepatol 2015HAI: Hépatite d’interface
HAI: Diagnostic
"The diagnosis of AIH is a diagnosis of exclusion"
(M.Manns, C.Strassburg, Gastroenterology 2001
• Importance des critères diagnostiques négatifs
• Confusion liée au facteur déclenchant (Virus, médicament)HAI : Score Diagnostique Simplifié
Paramètre Discriminateur Score
> 1/40 1
AAN ou AML
>1/80 2
>N 1
Ig G
> 1,1 N 2
Compatible 1
Histologie
Typique 2
Hépatite virale Non 2
6 HAI Probable 7-8 HAI Certaine
Yeoman et al. Hepatology. 2009; 50:538-45.Overlap syndromes: définition
Présence d’au moins 2 des critères habituels de chacune des 2 maladies
ALAT > 5 N
HAI Ig G > 1,5 – 2 N ou anti-muscle lisse ≥ 1/80
Hépatite d’interface d’intensité marquée
PAL > 1,5 N ou GGT > 3 N
CBP Anticorps anti-mitochondries ≥ 1/40
Lésions florides des canaux biliaires interlobulaires
PAL > 1,5 N ou GGT > 3 N
CSP Cholangite fibreuse oblitérante ou Anomalies cholangiographiques
Association à une autre maladie (MICI)
Woodward J, Neuberger J. Autoimmune overlap syndromes. Hepatology 2001;33:994-1002.
Chazouillères O, et al. J Hepatol 2006;44:400-6.HAI - Un diagnostic différentiel: la NASH !
225 patients avec stéatose (NAFLD)
Recherche AAN / AAML
AAN ≥ 1/40: 46
174 négatifs 51 positifs (23%) AAML ≥ 1/40: 6
Score diag HAI (1999) avant PBH
45 Probable/certain
5 Non
(n = 39 / n = 6)
Score diag HAI (1999) après PBH
4 Probable/certain
41 non
(n = 3 / n = 1)
Adams et al, Am J Gastroenterol 2004
864 NAFLD (PBH) - AAN ≥ 1/160 et/ou AML ≥ 1/40: 182 (21%)
- Pas d’association avec l’inflammation ou la fibrose
Vuppalanchi et al, Hepatol Int 2011HAI Traitement – Royal Free Hospital; 1963-1977
Taux de survie (%)
100
Prednisolone 15 mg/j (n = 22)
80
60
40
20
Non traités (n =
22)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ans
Nombre d‘années après le début du traitement
Kirk AP, et al. Gut 1980;21:78-83.HAI – Indications du Traitement
Qui traiter ?
AASLD 2010 BSG 2011 EASL 2015
• AST ≥ 10N • AST > 5N • Activité modérée à
• AST ≥ 5N et γ-glob ≥ 2N • γ-glob > 2N sévère
• Nécrose en ponts • Nécrose en ponts • F3F4
• Hépatite d’interface • Cirrhose (même inactive)
• Symptômes • Symptômes
• AST ≥ 2N et γ-glob ≥ 1N • Sujets jeunes (< 40 ans)
AASLD guidelines. Hepatology 2010; 51:2193-2213
BSG guidelines. Gut 2011; 60:1611-29
EASL AIH Guideline. J Hepatol 2015HAI – Indications du Traitement
Qui ne pas traiter ?
AASLD 2010 BSG 2011 EASL 2015
• Transaminases et γ-glob • Inflammation minime • Activité légère
normales ou subnormales et (Ishak < 6) • Pas de fibrose avancée
absence de symptômes et
• Inflammation histologique • âge > 60 ans
minime (portale) et
• Cirrhose inactive • asymptomatique
AASLD guidelines. Hepatology 2010; 51:2193-2213
BSG guidelines. Gut 2011; 60:1611-29
EASL AIH Guideline. J Hepatol 2015Traitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitement Traitement
d’attaque d’entretien
initial
Réponse
complète ou partielleHAI – Traitement standard
monothérapie Traitement combiné
stéroïde azathioprine
Predniso(lo)ne Predniso(lo)ne Budesonide (mg/j) USA (mg/j) Europe
(mg/j) (mg/j) hors cirrhose (mg/kg/j)
Semaine 1 60 30 9 50 1-2
Semaine 2 40 20 9 50 1-2
Semaine 3-4 30 15 6 50 1-2
Entretient ≤ 20 10 ≤6 50 1-2
Choix Cytopénie Post ménopause
Déficit en Thiopurine Ostéoporose
methyltransferase
Grossesse Diabète incontrôlé, HTA, obésité
Cancer Acné
Traitement < 6 mois Instabilité de l’humeur
Manns MP, Taubert R. Treatment of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2014;1:15–17.
AASLD guidelines. Hepatology, 2010; 51:2193-2213HAI – Traitement standard EASL 2015
Semaine Prednisolone Azathioprine
(mg/jour) (mg/jour)
S1 60 (1 mg/kg/j - Génotypage
S2 50 - TPMT
S3 40 50
S4 30 50
S5 25 100 (1 à 2 mg/kg/j)
S6 20 100
S7 + S8 15 100
S8 + S9 12,5 100
S10 et après 10 100
Diminution à 7,5 mg / j si les ALAT < N
Prednisolone Diminution à 5 mg / j après 3 mois si les ALAT < N
Arrêt progressif dans les 3-4 mois
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.HAI – Critères de Réponse
Réponse Complète
• ALAT < N
• Ig G < N
• Sans effet indésirable sévère
Réponse Partielle (“acceptable ?”)
• ALAT < 2 N
• Sans effet indésirable sévère
Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005.
Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.HAI – Réponse initiale
• 92 patients non cirrhotiques
• prednisolone (1 mg / kg / j initial) + azathioprine (1 mg / kg / j)
• évaluation à 6 mois
10%
Réponse complète 13%
Réponse partielle
Pas de réponse 77%
Schramm et al. Hepatology, 2010; 52:2247-48HAI: Budésonide et Azathioprine
1 mois 2 mois 3-6 mois 6-12 mois
Prednisone (mg/j)
n=100
40 10
Azathioprine (mg/kg/j)
1- 2 Budésonide (9 à 6 mg /j)
Budésonide (mg/j) Azathioprine (1-2 mg/kg/j)
n=103
9 6
Azathioprine (mg/kg/j)
1-2
1ère phase (A): randomisée 2ème phase (B): ouverte
• Cirrhose exclue
• 1ère poussée ou rechute
Manns M et al., Gastroenterology 2010;139:1198-1206 • Activité TPMT normaleHAI: Budésonide et Azathioprine
Budésonide Prednisone Total
ns
P=0,001
PHAI: Budésonide et Azathioprine
Budésonide Prednisone Total
ns
P=0,001
PTraitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitement Traitement
d’attaque d’entretien
initial
Azathioprine 1-2 mg/kg/j
Stellon AJ, et al. Lancet 1985;1(8430):668-70.
Stellon AJ, et al. Hepatology 1988;8:781-4.
Johnson PJ et al. N Engl J Med 1995;333:958-63.HAI – Traitement d'entretien: azathioprine 2 mg/kg/j
45/48 PBH :
inflammation
nulle ou
minime
Johnson PJ et al. N Engl J Med 1995;333:958-63.HAI – Traitement d'entretien: azathioprine 1-2 mg/kg/j Traitement combiné standard: corticoïde + azathioprine • Réduction des corticoïdes sur 2 à 3 mois pour atteindre une posologie ≤ 7,5 mg/j • remplacement par hydrocortisone 20 à 30 mg/j si traitement ≥ 3 mois • test synacthène • Augmentation concomitante de l’azathioprine (?) Traitement combiné budésonide + azathioprine • Baisse du budésonide à 6 mg/j si normalisation des ALAT • Puis baisse de 3 mg / 3 mois si ALAT normales jusqu’à arrêt (?) • test synacthène ? Traitement corticoïdes seuls • Objectif: dose corticoïde ≤ 10 mg/j si Possible • En cas d’intolérance à l’azathioprine: MMF
HAI: MMF comme traitement de 2ème ligne
500 patients avec HAI (critères Dg: AIHG)
Hambourg, Birmingham, Mainz (Allemagne, UK)
37 patients traités par PRED + AZA
- échec (9)
- intolérance (28)
=> MMF > 4 mois (sauf intolérance)
2 patients exclus
- Grossesse (1)
- Mauvaise compliance (1) 35 patients analysés
Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3063-70.HAI: MMF comme traitement de 2ème ligne
Patients sous MMF
(N = 37)
MMF pour effets MMF pour réponse
indésirables incomplète à l’azathioprine
azathioprine (N = 9)
(N = 27)
Arrêt pour grossesse 1 patient exclu pour mauvaise compliance
(N = 1)
Rémission Pas de rémission Pas de rémission
Rémission (N = 2 /8)
(N = 12 / 27) (N = 15 / 27) (N = 6 / 8)
Dose médiane MMF: 2 g/j
Dose médiane MMF: 2 g/j Dose médiane MMF: 1,25 g/j Dose médiane MMF: 1,75 g/j
Durée méd. MMF: 14 mois
Durée médiane MMF: 24 mois Durée méd. MMF: 10 mois Durée méd. MMF: 11 mois
Dose méd. stéroïde sous
Dose méd. stéroïde sous Dose méd. stéroïde sous Dose méd. stéroïde sous
MMF: 12,5 mg/j
MMF: 4 mg/j MMF: 6,25 mg/j MMF: 15 mg/j
Dose max. stéroïde sous
Dose max. stéroïde sous MMF: Dose max. stéroïde sous Dose max. stéroïde sous
MMF: 25 mg/j
12,5 mg/j MMF: 20 mg/j MMF: 18,8 mg/j
Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3063-70.HAI: MMF comme traitement de 2ème ligne
Patients sous MMF
(N = 37)
MMF pour effets MMF pour réponse
indésirables incomplête à
azathioprine l’azathioprine
(N = 27) (N = 9)
Effets indésirables liés au MMF : 11 patients
Arrêt pour•(N =Minimes
grossesse à modérés: 7
1)
1 patient exclu pour mauvaise compliance
• Sévères (arrêt MMF < 3 mois): 4
• Nausée / vomissement (4)
Rémission (N = 12) • Douleur Pas de abdominal
rémission (6)Rémission (N = 2) Pas de rémission
(N = 16) (N = 6)
Dose médiane MMF: 2 g/j • Diarrhée (1) Dose médiane MMF: 2 g/j
Dose médiane MMF: 1,75 g/j
Dose médiane MMF: 1,25 g/j
Durée médiane MMF: 24 mois Durée méd. MMF: 14 mois
Durée méd. MMF: 10 mois Durée méd. MMF: 11 mois
Dose méd. stéroïde sous Dose méd. stéroïde sous
Dose méd. stéroïde sous Dose méd. stéroïde sous
MMF: 4 mg/j MMF: 12,5 mg/j
MMF: 6,25 mg/j MMF: 15 mg/j
Dose max. stéroïde sous MMF: Dose max. stéroïde sous
Dose max. stéroïde sous Dose max. stéroïde sous
12,5 mg/j MMF: 25 mg/j
MMF: 20 mg/j MMF: 18,8 mg/j
Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3063-70.HAI – Dépendance aux corticoïdes
Définition: Ré-ascension des ALAT avec une posologie comprise
entre 7,5 mg/j et 15 mg/j
Risque de complications si posologie > 10 mg/j
• Augmenter l’azathioprine à 2 mg/kg/j
• Remplacer la prednisone par le budésonide
Options • Remplacer la prednisone par un anticalcineurine
• Ciclosporine
• TacrolimusHAI – Non réponse, réponse partielle
Facteurs prédictif de mauvaise réponse:
• Age < 40 ans
• Forme aiguë ictérique
• MELD > 12
• Nécrose multilobulaire / collapsus
• Anticorps anti-SLA ou anti-LKM1
• HLA DR3
• Non amélioration biologique à J15
Réponse partielle: 15%
Non réponse: 5-10%
(ALAT < 2N, Ig G élevées)
• Évolution vers l’insuffisance
• Évolution vers la cirrhose
hépatique aiguë ou subaiguëHAI – Non réponse, réponse partielle
• Vérifier la compliance +++
• Doser les 6-thioguanines (6-TGN)
• Vérifier l’absence de réactivation virale (CMV, HHV6, VHB)
• Revoir le diagnostic surtout dans les formes séronégatives (PBH)
• Rechercher un overlap (HAI / CBP)
Rapport 6-MMP Activité Réponse Thérapeutique Toxicité potentielle
/6-TGN TPMT
35 élevée faible Toxicité hépatique +++
Surveillance hématologique
Lymphocyte > 500
Lymphocyte < 500 et CD4 < 250: Bactrim
Roblin X et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:829-39.Overlap syndromes: réponse au traitement
inclusion
Réponse: ALAT < 2N
Majoration de la fibrose:
AUDC: 4/8
AUDC + CS: 0/6
P = 0,04
Suivi
AUDC +
immunosuppresseur
Chazouillères O, et al. J Hepatol 2006;44:400-6.HAI – Non réponse, réponse partielle
Si la compliance est bonne
• 1ère étape: augmenter posologie corticoïdes (1 mg/kg/j) et
azathioprine (2,5 mg/kg/j)
• En l’absence de réponse, discuter un traitement de 2ème ligne
• MMF + corticoïdes (surtout si 6-TGN < 230)
• Ciclosporine ou Tacrolimus ± corticoïdes
• En l’absence de réponse, discuter un traitement de 3ème ligne :
Rituximab, Infleximab, Abatacept
Centre
• Transplantation hépatique dans les formes réfractaires avec ictère Expert
persistant
MIVB-H
AASLD guidelines. Hepatology, 2010; 51:2193-2213
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.Centre de Référence des Maladies Rares “Maladies Inflammatoires
des Voies Biliaires et Hépatites Auto-Immunes”HAI – Peut-on arrêter le traitement ?
Envisageable en cas de rémission prolongée
Mais 80% des patients rechutent dans les 18 mois
Facteurs prédictifs de rechute Conditions requises
• Pas de facteur déclenchant • Rémission biologique ≥ 2 ans ( ≥ 4 ans)
(médicament) sans cortico-dépendance
• Pas de rémission biologique (Ig G) • Pas de cirrhose
• Pas de rémission histologique (PBH) • Pas de rechute préalable (ou au max 1)
• Durée de rémission biologique trop • Pas d’inflammation histologique
courte (< 2 ans) résiduelle (PBH)
• Anticorps anti-LKM1 ou anti-SLA • Pas de progression de la fibrose (PBH)
Diminution de l’azathioprine par paliers de 25 mg / 3 mois
Surveillance ALAT / mois initialement
Surveillance à vie (/ 3 mois puis / 6 mois)
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.HAI: Take home messages • Incidence en augmentation • Survenu à tout âge • Critères diagnostiques: auto-anticorps, Ig G, hépatite d’interface, transaminases • NASH: 10 à 20% d’auto-anticorps • Traitement : Predniso(lo)ne ou budésonide + azathioprine • Réponse: ALAT normale et Ig G Normales sans effet indésirable • Intolérance à l’azathioprine: MMF • Non-réponse: – Vérifier compliance – centre expert (MIVH) : ciclosporine / tacrolimus, rituximab… • Arrêt possible chez certains patients mais surveillance à vie
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