Indications de la TEP en oncologie digestive en 2021
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POST’U (2021)
Indications de la TEP
en oncologie digestive en 2021
Myriam WARTSKI
Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Cochin AP HP - 27 rue du Faubourg Saint-Jacques - 75014 Paris
myriam.wartski@aphp.fr
métaboliques focalisés présents sur
Introduction un examen TEP au FDG réalisé pour
toute indication, correspondent à
un taux de 20 % à 46 % d’adéno-
Depuis une vingtaine d’années, la
carcinomes en endoscopie [3, 4].
tomographie d’émission de positons
Les hyperfixations focales doivent
(TEP) au 18F-fluorodéoxyglucose
être distinguées des hyperfixations
(FDG) a démontré son rôle incon-
colorectales diffuses ou segmentaires
tournable en oncologie, notamment
qui peuvent être physiologiques ou
en oncologie digestive, tant dans
traduire des lésions inflammatoires
le cadre de la stadification initiale,
diffuses.
du suivi thérapeutique que de la
CANCÉROLOGIE
détection de récidive. Nous repren-
drons ici les principales indications La sensibilité de la TEP au FDG pour
validées de la TEP dans les cancers l’évaluation ganglionnaire loco-
du côlon et du rectum, du canal anal, régionale du cancer colorectal est
de l’œsophage, du pancréas et dans faible (43 %) [5]. En revanche, pour
le carcinome hépatocellulaire, en l’évaluation de l’atteinte métastatique,
précisant la place de la TEP parmi les en particulier hépatique, plusieurs
autres techniques d’imagerie. Cette méta-analyses ont retrouvé de très
mise au point se base sur les données bonnes performances de la TEP au
récentes de la littérature et sur une FDG, chez des patients éligibles à
synthèse des Recommandations sur une résection hépatique. Dans la
l’utilisation de la TEP en oncologie, méta-analyse de Maffione et al [6],
publiées en 2019 par la Société portant sur 8 études (484 patients),
Française de Médecine Nucléaire les valeurs de sensibilité et spécificité
et ayant obtenu le label HAS-INCa par patients de la TEP au FDG étaient
(Haute Autorité de Santé et Institut toutes deux égales à 93 %. Lorsque
OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES National du Cancer) [1]. la TEP était comparée à l’imagerie
conventionnelle (TDM ou IRM), la TEP
— Guide sur l'utilisation de la TEP Nous ne traiterons pas dans cet article présentait une spécificité plus élevée
en oncologie pour tous les acteurs la place du TEP dans les tumeurs que la TDM ou l’IRM, (respectivement
intervenants en oncologie neuroendocrines digestives. de 86 %, 81 % et 67 %).
LIEN D’INTÉRÊTS En cas de lésions hépatiques non équi-
voques, considérées comme malignes
Aucun Cancer colorectal en imagerie conventionnelle dans le
bilan pré-thérapeutique, la TEP au
MOTS CLÉS FDG permet la recherche d’autres
Bilan d’extension initial localisations secondaires extra-
TEP FDG, cancers digestifs, recom- du cancer colorectal hépatiques et en particulier des
mandations La sensibilité de détection des lésions pulmonaires, qui représentent
cancers colorectaux par la TEP au le second site métastatique le plus
FDG est excellente, de l’ordre de fréquent du cancer colorectal. Les
ABRÉVIATIONS
90 % [2], mais sa spécificité est plus autres sites métastatiques sont des
TEP au FDG : Tomographie faible car des lésions précancéreuses sites osseux, ganglionnaires rétropé-
par émission de positons au sont souvent détectées sur la TEP. ritonéaux et des nodules de carcinose
18F-Fluorodéoxyglucose En effet, les foyers digestifs hyper- péritonéale.
143
La réalisation de la TEP au FDG dans Évaluation de la réponse fier les bons répondeurs à la radio-
le bilan pré-thérapeutique du cancer thérapeutique chimiothérapie, conduisant certaines
colorectal induit un changement de équipes à proposer à des patients en
Synthèse des données
stade et un changement de stra- réponse métabolique complète, une
de la littérature
tégie thérapeutique chez environ stratégie attentiste afin d’éviter une
30 % des patients [6, 7], consistant Évaluation après radiofréquence chirurgie radicale [17]. Il est généra-
le plus souvent en l’annulation d’une des métastases hépatiques lement précisé dans les études qu’un
chirurgie inutile chez des patients Après radiofréquence des métastases délai d’au moins 7 semaines après
métastatiques. hépatiques, la TEP au FDG permet la fin du traitement de radiochimio
d’évaluer de façon très précoce, la thérapie doit être respecté pour
Diagnostic de la récidive présence de lésion tumorale résiduelle. réaliser la TEP FDG et que celle-ci doit
et bilan d’une récidive La TEP au FDG présente dans cette être, bien entendu, comparée à la TEP
indication une excellente valeur FDG pré-thérapeutique.
La plupart des récidives surviennent
prédictive négative [13]. L’efficacité
dans les cinq ans suivant la chirurgie
du traitement par radiofréquence se Planification de la radiothérapie
du cancer colorectal et une récidive Synthèse des données
traduit en TEP au FDG par une lacune
hépatique isolée survient dans 25 % de la littérature
centrale correspondant à la zone
des cas. Il n’y a pas d’indication à
radiofréquencée avec un pourtour Dans le cancer du rectum, la TEP au
réaliser une TEP au FDG systéma-
non hypermétabolique. La TEP est à FDG réalisée en position de traite-
tique dans le cadre de la surveillance
réaliser dans cette indication de façon ment est utile pour définir les volumes
du cancer colorectal, même pour les
tardive, au moins 6 semaines après le d’irrad iation et de surimpression
patients à haut risque de récidive.
traitement. avant la radiothérapie adjuvante qui
Chez des patients présentant une Évaluation après radioembolisation fait suite à la chirurgie [18], lorsque
augmentation de l’ACE, la TEP au des métastases hépatiques celle-ci est nécessaire.
FDG est à la fois plus sensible et plus
La TEP au FDG a montré son intérêt
spécifique que l’imagerie conven- Point clés
dans l’évaluation de la réponse au
tionnelle pour détecter les sites de
traitement par radioembolisation des • La TEP au FDG est recomman-
récidives [8, 9, 10]. Les sites de réci-
métastases hépatiques, notament dée dans le bilan pré-thérapeu-
dives correctement identifiés par la
avec des microsphères chargées à tique des cancers colorectaux s’il
TEP sont souvent des récidives dans
l’Yttrium-90 [14]. existe des anomalies suspectes de
la région pré-sacrée, des ganglions
métastases ou en cas de métas-
lomboaortiques, des nodules péri Évaluation de la réponse
tases connues et résécables, afin
tonéaux, des récidives hépatiques au au traitement du cancer
de s’assurer de l’absence d’autres
niveau des sites de traitement par rectal (Figure 1)
sites métastatiques.
radiofréquence et des récidives au Dans le cancer rectal, les méta-
niveau de l’anastomose digestive. La • La TEP au FDG est recomman-
analyses de Maffione et al. et Rymer
TEP présente des performances équi- dée en cas de suspicion de récidive
et al. [15, 16] ont retrouvé de bonnes
valentes à celles de l’IRM de diffu- en particulier en cas d’ascension
performances de la TEP au pour
sion pour la détection de la carcinose isolée de l’ACE ou d’imagerie dou-
prédire la réponse histologique. La
péritonéale macroscopique [11], mais teuse chez un patient déjà opéré
TEP au FDG permet ainsi d’identi-
les deux modalités d’imagerie sous-
estiment la détection des implants de
moins de 10 mm. Figure 1a
Dans les situations de normalité du
taux d’ACE et de suspicion de récidive
clinique et/ou sur les examens d’ima-
gerie morphologique, la TEP au FDG
présente également de bonnes perfor-
mances.
Dans le cancer du rectum, le
diagnostic différentiel entre des Figure 1b
lésions de fibrose et une authentique
récidive dans la région pré-sacrée
peut être difficile en TDM et en IRM.
Dans l’étude de Bamba et al., la TEP
au FDG présentait, pour la détec-
tion de récidive locale du cancer du
rectum, des valeurs de sensibilité,
spécificité, valeur prédictive positive
et valeur prédictive négative, respecti- Figure 1 : TEP préthérapeutique chez une patiente présentant
vement égales à 95,5 %, 100 %, 100 % un cancer du rectum
et 99,6 % [12]. Lésion hypermétabolique rectale très intense (Standardized Uptake Value : SUV max=9.5),
flèche rouge(Figure 1a). Réponse métabolique complète sur la TEP de fin de traitement
de radiochimiothérapie, flèche blanche(Figure 1b).
144d’un cancer colorectal et dans le un sphincter fonctionnel. Il repose sur Plusieurs auteurs insistent sur le
bilan pré-opératoire des récidives la radiothérapie et l’association à une risque de faux positifs de la TEP
locales et métastatiques. chimiothérapie concomitante surtout au niveau local lorsqu’elle est réa-
• La TEP au FDG peut être propo- dans les formes localement avancées. lisée trop précocement (un mois)
sée pour la détection de récidive La chirurgie doit être discutée dans par rapport à la fin du traitement
après traitement local des métas- les formes étendues, en cas d’échec de radiochimiothérapie, suggérant
tases hépatiques, notamment de la radiothérapie ou de récidive l’importance de respecter un délai
au niveau des sites de radio locale. La récidive du cancer du canal minimum d’au moins 12 semaines
fréquence en raison d’une excel- anal survient chez environ 30 % des après la fin du traitement pour la
lente valeur prédictive négative. patients, 2 ans après la fin du traite- réaliser. Par ailleurs, dans certains
ment et plus particulièrement chez cas de tumeur initiale volumineuse,
• La TEP au FDG peut être pro- les patients ayant un stade T initial la lésion peut régresser lentement
posée à la fin du traitement de élevé. Il s’agit le plus souvent de réci- (parfois jusqu’à 26 semaines après la
radiochimiothérapie du cancer du dives loco-régionales (75 % des cas), fin de la radiothérapie).
rectum pour évaluer la réponse suivies des récidives au niveau des
au traitement. régions pré-sacrées et ganglionnaires Planification de la radiothérapie
iliaques (21 %) et plus rarement Synthèse des données
d’une récidive au niveau des aires de la littérature
ganglionnaires inguinales (4 %) [23]. La technique de radiothérapie utilisée
La grande majorité des récidives sont dans le cancer du canal anal est la
Cancer du canal anal susceptibles de pouvoir être rattrapées radiothérapie conformationelle par
par amputation abdomino-périnéale modulation d’intensité. Lorsqu’une
Bilan d’extension initial lorsqu’il s’agit d’une récidive locale ou radiochimiothérapie est programmée
loco-régionale. pour un cancer du canal anal, la
Synthèse des données
réalisation d’une TEP au FDG dans le
de la littérature La TEP au FDG présente de bonnes bilan pré-thérapeutique apporte une
Les études publiées actuellement sur performances dans l’évaluation information utile pour la planification
la TEP au FDG dans le cancer du canal post-thérapeutique du cancer du des champs de radiothérapie [26].
anal sont de plus en plus nombreuses. canal anal [24, 25]. Les valeurs de Certaines équipes ont proposé un
sensibilité et spécificité de la TEP complément de dose sur les ganglions
CANCÉROLOGIE
La TEP au FDG présente une sensibilité au FDG étaient égales à 93 % et
élevée pour la stadification initiale du positifs en TEP au FDG [27].
81 % respectivement dans l’analyse
cancer du canal anal, aussi bien pour par examen sur 36 patients ayant
l’atteinte ganglionnaire inguinale et bénéficié d’une TEP au FDG après la Point clés
pelvienne que pour l’atteinte métas fin du traitement (délai moyen de • La TEP au FDG est recomman-
tatique à distance [19]. Les métastases 3,5 mois), dans l’étude de Vercellino dée pour la stadification initiale
ganglionnaires inguinales, synchrones et al. [24]. Les sites de récidives dans du cancer du canal anal, pour les
dans 10 % des cas (16 % pour les cette dernière étude étaient princi tumeurs T2-T4N0 et pour toutes
tumeurs T3-T4), représentent un palement localisés au niveau du canal les tumeurs N+. Elle apporte une
facteur péjoratif indépendant de survie anal, et également au niveau des aires information importante pour
dans le cancer du canal anal [20]. ganglionnaires inguinales, iliaques la planification des champs de
Plusieurs études ont retrouvé la haute et abdominales [24]. radiothérapie.
valeur pronostique du volume tumoral
métabolique sur la TEP pré-thérapeu- • La TEP au FDG peut être pro-
Les différentes études ont retrouvé
tique [21,22], avec un risque de récidive posée pour l’évaluation théra-
une excellente valeur prédictive
plus élevée chez les patients qui présen- peutique à la fin du traitement
négative de la TEP au FDG dans l’éva-
taient un volume tumoral métabolique de radiochimiothérapie dans le
luation de la maladie résiduelle ou la
supérieur à 45 ml sur la TEP pré-théra- cancer du canal anal en raison
détection de la récidive du cancer du
peutique [22]. La TEP au FDG présente d’une excellente valeur prédic-
canal anal. [24, 25]. Dans ce contexte
une excellente valeur prédictive tive négative pour la détection
d’évaluation thérapeutique après la
négative pour l’atteinte ganglionnaire de la maladie résiduelle ou de la
fin de traitement, du fait de cette
du cancer du canal anal [23,24]. récidive.
excellente valeur prédictive négative,
la TEP peut permettre d’éviter les
Une atteinte ganglionnaire sur la TEP
biopsies en cas de réponse métabo-
FDG peut permettre une adaptation
lique complète. En effet, les biopsies
des champs de radiothérapie, avec
sont dans ce contexte, non dénuées
inclusion des aires ganglionnaires.
de complications, surtout après curie Cancer de l’œsophage
Évaluation de la réponse thérapie interstitielle, dans un tissu
thérapeutique et diagnostic fibreux peu vascularisé, la complica- Bilan d’extension initial
de la récidive tion principale étant la nécrose loco-
régionale qui imposerait une sanction Synthèse des données
Synthèse des données chirurgicale radicale. La négativité de la littérature
de la littérature de la TEP au FDG réalisée au moins Dans le cancer de l’œsophage, la TEP
Le traitement du cancer du canal anal 12 semaines après la fin de traitement au FDG ne permet pas l’évaluation
vise à guérir le patient en obtenant d’un cancer du canal anal est corrélée très précise du statut tumoral local,
le meilleur contrôle local possible et à une meilleure survie sans récidive. contrairement à l’échographie endos-
145copique qui permet d’évaluer l’at- réaliser également un nouvel examen Planification de la radiothérapie
teinte tumorale en profondeur [28]. de TEP au FDG après la chimiothérapie Synthèse des données
néoadjuvante, du fait de la possibilité de la littérature
La TEP au FDG permet de détecter des
d’apparition de nouvelles métastases
atteintes ganglionnaires non à proxi- Plusieurs équipes ont montré que l’uti-
dites d’intervalle chez 8 % à 17 % des
mité immédiate de la tumeur primitive, lisation de la TEP au FDG augmentait
patients [30].
soit régionales, soit métastatiques la précision de délinéation du volume
lombo-aortiques ou sus claviculaire, Les modifications de la stratégie tumoral par rapport à la seule TDM,
de façon plus performante que la thérapeutique induite par la TEP au dans le cancer de l’œsophage [37],
TDM [28, 29]. Les atteintes ganglion- FDG concernent environ 30 % des avec des modifications du volume
naires les plus fréquentes des cancers patients [31], la TEP permettant de cible chez un nombre important de
de l’œsophage de l’étage thoracique discriminer les patients candidats à patients. En revanche, il n’a pas été
supérieur sont les locali s ations une chirurgie ou à l’association radio- mis en évidence d’augmentation du
sus claviculaire, rétro-trachéale et chimiothérapie en intention curative contrôle local ou d’amélioration de la
para-trachéale (Figure 2). Pour les des patients chez qui un traitement survie grâce à la prise en compte des
cancers de l’œsophage de l’étage local ne sera pas possible. volumes métaboliques en TEP au FDG.
thoracique inférieur, les atteintes
ganglionnaires les plus fréquentes Évaluation de la réponse Diagnostic de la récidive
sont les localisations para-œsopha- thérapeutique Synthèse des données
giennes et les localisations au niveau Synthèse des données de la littérature
de l’espace gastro-hépatique. de la littérature Dans la plupart des études dispo-
Pour la détection de l’atteinte métas- nibles [38, 39] chez des patients qui
Évaluation précoce
tatique à distance du cancer de l’œso- présentent une suspicion clinique de
de la radiochimiothérapie
phage, la TEP au FDG présente de récidive ou un examen d’imagerie
Dans la mesure où un grand nombre équivoque, la TEP au FDG, comparée à
meilleures performances que l’ima-
de patients présentant un cancer la TDM, présentait une bonne sensibi-
gerie morphologique. Les métas-
de l’œsophage localement avancé lité, supérieure à la TDM (95 % vs 65 %
tases à distance sont péritonéales,
sont traités par l’association radio- à 89 % respectivement), au prix d’une
hépatiques et pulmonaires. Plusieurs
chimiothérapie, il est important spécificité inférieure (autour de 75 %
études ont souligné l’intérêt de
d’identifier précocement les patients vs 75 % à 91 %, respectivement).
non-r épondeurs, avant l’appari-
tion d’une chimiotoxicité. Plusieurs Dans ce contexte de suspicion de
études ont suggéré l’intérêt de la TEP récidive, une preuve histologique
au FDG pour l’évaluation précoce de apparaît donc nécessaire pour
la réponse après le début du traite- affirmer la récidive du cancer de
ment de chimiothérapie [32] ou de l’œsophage lorsque la TEP au FDG est
radiochimiothérapie [33] avec des positive au niveau local, du fait de sa
valeurs globalement satisfaisantes spécificité modérée.
de sensibilité et spécificité de la TEP
au FDG. Point clés
Évaluation de fin de traitement • La TEP au FDG est recomman-
dée dans le bilan d’extension
La plupart des études ont mis en
préthérapeutique du cancer de
évidence des survies globale et sans
l’œsophage avant radiochimio-
progression à 2 ans meilleures chez
thérapie ou avant chirurgie.
les patients en réponse complète sur
la TEP au FDG réalisée 3 mois après • La TEP au FDG présente peut
la fin du traitement que chez les non être proposée pour l’évaluation
répondeurs [34,35,36]. de la réponse précoce et de fin
Figure 2 : Patient de 68 ans présentant une dysphagie, une dénutrition, une altération de l’état général
L’endoscopie œsogastroduodénale retrouve une formation tumorale entre 25 et 35 cm des arcades dentaires, dont l’analyse anatompatholo-
gique révèle un carcinome épidermoïde. La TEP au FDG met en évidence la lésion œsophagienne hypermétabolique (flèche blanche) et une
adénopathie hypermétabolique sus claviculaire gauche (flèche rouge). Le patient bénéficie d’une chimiothérapie 5FU-Cisplatine.
146de radiochimiothérapie dans le fonction des études [40]. Cependant carcinome du pancréas est égale-
cancer de l’œsophage. des études assez récentes ont montré ment soulignée dans une étude de
• La détermination des volumes une utilité de la TEP FDG dans le registre totalisant 13 233 patients
métaboliques en TEP au FDG pour bilan initial du cancer de l’estomac ayant des métastases au moment du
l'aide à la délinéation des volumes pour la détection d’atteintes gan diagnostic [46] ; dans cette série, la
de radiothérapie n’entraîne pas glionnaires et de métastases insoup- distribution des sites métastatiques
d’amélioration du contrôle local çonnées sur le bilan d’imagerie était, par fréquence décroissante :
ou de la survie. standard [41]. le foie (77 %), les poumons (20 %),
les ganglions à distance (9 %), les os
• En cas de récidive de cancer de (7 %) et le cerveau (0,7 %). Dans la
l’œsophage suspectée par la TEP plupart des études, les performances
au FDG une preuve histologique Cancer du pancréas de la TEP FDG sont très satisfaisantes
reste nécessaire pour affirmer la pour la détection des métastases à
récidive du fait d’une spécificité distance [45, 46], avec des valeurs de
modérée. Bilan d’extension initial sensibilité de 85 % à 89 % et de spéci-
Les performances de la TEP FDG pour ficité de 55 % à 100 %. En revanche,
l’extension ganglionnaire de l’adéno- il n’existe pas de données suffi-
carcinome du pancréas sont assez santes ayant comparé la TEP FDG à
médiocres dans la plupart des études l’IRM hépatique pour la détection
Cancer de l’estomac disponibles [42]. En revanche, des des métastases hépatiques [47]. Par
études plus récentes ont montré des ailleurs, il n’existe pas de données
performances légèrement meilleures disponibles suffisantes sur les perfor-
Le cancer de l’estomac n’a pas été de la TEP FDG pour l’évaluation de mances de la TEP FDG en fonction du
traité dans les recommandations l’atteinte ganglionnaire à distance taux de CA 19-9.
sur l’utilisation de la TEP en onco- du cancer du pancréas (atteinte
logie, publiées en 2019 par la Société ganglionnaire cœliaque et latéro- Une modification de la stratégie
Française de Médecine Nucléaire. aortique) [43, 44] (Figure 3). thérapeutique induite par la TEP FDG
a été rapportée chez un peu plus de
Il n’existe pas de recommandations La TEP FDG détecte des métastases 10 % des patients dans le bilan initial
en Europe sur l’utilisation de la TEP non soupçonnées sur l’imagerie d’un adénocarcinome pancréatique
CANCÉROLOGIE
FDG dans le cancer de l’estomac. En morphologique réalisée dans le [45]. Il faut souligner ici l’importance
effet, la lésion primitive a été décrite bilan initial d’un adénocarcinome de réaliser la TEP FDG dans un délai
comme souvent mal identifiée en pancréatique. Ce taux de métas- raisonnable qui ne doit pas retarder
TEP FDG, plus particulièrement dans tases occultes détectées par la TEP une prise en charge rapide.
le cas de tumeur en bague à chaton, FDG s’élève à 30 % des patients dans
de tumeurs à cellules indépendantes, l’étude rétrospective de Chang et Évaluation thérapeutique
avec une sensibilité de 21 à 100 % coll. [45]. Dans cette étude, parmi
et une spécificité de 78 à 100 %, en les 388 patients ayant un cancer du Plusieurs études ont souligné l’intérêt
pancréas localement avancé et qui d’évaluer la réponse métabolique en
n’étaient pas métastatiques sur le TEP FDG après traitement d’induction
bilan initial par TDM TAP, 33 % des [48, 49], une diminution relative (de
patients (n = 128) avaient des lésions plus de 50 %) du SUV max tumoral
métastatiques sur la TEP [45]. Le entre la TEP initiale et la TEP de
foie était le site métastatique le plus fin de traitement d’induction étant
fréquent (56 % des patients), suivi associée à une meilleure réponse
par l’os (21 %), les adénopathies sus histologique et une meilleure survie
claviculaires (18 %), le poumon et la après résection. La comparaison
plèvre (13 %), le péritoine (13 %), le entre la TEP FDG initiale et celle
médiastin (7.8 %), la cavité pelvienne faite après traitement d’induction est
(5.5 %). La prépondérance des donc susceptible d’aider à la décision
métastases hépatiques dans l’adéno chirurgicale.
Figure 3 : Patient de 72 ans présentant un adénocarcinome de la tête du pancréas.
La TEP réalisée dans le cadre du bilan initial retrouve la masse tumorale pancréatique hypermétabolique intense et une adénopathie hyper-
métabolique para aortique (flèche rouge).
147Les auteurs insistent sur la néces- La Fluorocholine a obtenu l’AMM en tionner les patients qui pourront
sité de réaliser la TEP FDG au moins France en 2010, pour la localisation bénéficier d’une transplantation
8 semaines après la fin de la radio- des lésions de carcinome hépato ou d’une autre modalité théra
thérapie pour éviter les phénomènes cellulaire bien différencié. peutique, et est utile dans la
inflammatoires qui pourraient en suspicion de récidive.
fausser l’interprétation. Bilan de l’atteinte métastatique
La TEP FDG présente une assez bonne
sensibilité et une bonne spécificité,
Point clés
de plus de 95 %, pour la détection de
• La TEP au FDG présente de l’atteinte métastatique du carcinome Résumé des indications
bonnes performances pour la
stadification initiale de l’adé-
hépatocellulaire [51]. La TEP FDG de la TEP en oncologie
présente une bonne sensibilité pour
nocarcinome pancréatique, en détecter les métastases, en particulier digestive
particulier pour l’extension osseuses, où ses performances sont
ganglionnaire et métastatique à bien supérieures à celles de la scin- Nous résumons dans le tableau 1,
distance. tigraphie osseuse [52]. La TEP FDG les principales indications de la TEP
• La TEP FDG est un des outils permet de retrouver des métastases en oncologie digestive avec deux
permettant l’évaluation de la additionnelles par rapport au bilan niveaux d’indications, sur la base des
réponse au traitement d’induc- conventionnel dans une proportion recommandations publiées en 2019
tion, comparativement à la TEP significative de patients [53]. par la Société Française de Médecine
initiale. Nucléaire labellisées par la HAS et
De nombreux auteurs suggèrent
• En cas de cancer potentiel- désormais la réalisation combinée l’INCa : le premier niveau, où les
lement résécable, la TEP au de la TEP FDG et de la TEP FCH pour recommandations sont basées sur
FDG peut être proposée pour la la caractérisation d’une lésion hépa- des niveaux de preuve A (c’est-à-dire
recherche de métastase(s) non tique et pour le bilan d’extension du qu’il existe une (des) méta-analyse(s)
détectée(s) par la TDM et l’IRM CHC [54,55]. L’AMM obtenue en 2010 de bonne qualité ou plusieurs essais
hépatique et pour servir de réfé- en France pour la TEP FCH se posi- randomisés de bonne qualité dont les
rence lors de l’évaluation de la tionne en complément de la TEP FDG résultats sont cohérents) où la TEP
réponse tumorale en cas de trai- pour la caractérisation des ganglions FDG est recommandée et un deuxième
tement d’induction. hépatiques et/ou la stadification d’un niveau où la TEP peut être proposée.
carcinome hépatocellulaire confirmé
ou très probable lorsque la TEP FDG
n’est pas concluante ou lorsqu’une
chirurgie ou une greffe est prévue. Les
Conclusion
Carcinome hépatocellulaire données de la TEP « double isotope »
FDG et FCH sont en effet étroitement Les Recommandations sur l’utilisa-
Le sujet du carcinome hépatocellu- associés au phénotype du CHC. La tion de la TEP en oncologie, publiées
laire (CHC) n’a pas été traité dans les combinaison des deux traceurs permet en 2019 par la Société Française de
recommandations sur l’utilisation de d’isoler un sous-groupe particulier de Médecine Nucléaire et ayant obtenu
la TEP en oncologie, publiées en 2019 tumeurs très agressives : positives en le label HAS-INCa nous permettent
par la Société Française de Médecine TEP FDG et hypofixantes en TEP FCH. d’utiliser la TEP de façon éclairée et
Nucléaire [1]. Ces tumeurs sont en général associées justifiée dans de nombreuses indica-
à la présence de nodules satellites, à tions en cancérologie digestive. Parmi
Caractérisation une micro et macroinvasion vascu- les recommandations les plus fortes,
d’une lésion hépatique laire, à une mauvaise différenciation, basées sur une littérature récente
La TEP FDG a une sensibilité faible un phénotype hypoxique, etc. La et robuste, on retiendra la stadifica-
dans pour la détection d’une lésion combinaison de la TEP FDG et de la tion initiale du cancer colorectal en
de CHC, de 60 à 65 %. Plusieurs TEP FCH a induit un changement du cas d’anomalies suspectes de métas-
facteurs influencent la captation du stade BCLC chez 11 % des patients et tases ou de métastases connues et
FDG : la taille de la tumeur, le taux une modification de la stratégie théra- résécables, la suspicion de récidive
d’Alpha Foeto Protein et le degré peutique chez 14 % des patients dans de cancer colorectal, la stadification
de différenciation. Il est établi qu’il l’étude de Chalaye J et al. [55] initiale du cancer de l’œsophage et
existe une meilleure sensibilité de la De la même façon, dans les situations du cancer du canal anal. La TEP peut
TEP FDG pour les CHC moyennement de suspicions de récidives, les auteurs être proposée dans de nombreuses
ou peu différenciés, du fait d’une suggèrent de réaliser au mieux les autres indications et on notera dans
faible expression de la Glucose-6- deux TEP FDG et FCH [55]. ce contexte l’utilisation grandissante
phosphatase qui conduit donc en de la TEP pour l’évaluation thérapeu-
une accumulation tumorale du FDG. tique (par exemple dans le cancer du
En revanche, l’étude de Talbot et al. Point clés rectum), et pour la planification de la
a montré en 2010 que la TEP à la • Dans le CHC, la TEP réalisée au radiothérapie (par exemple pour le
Fluorocholine (FCH) présente une mieux avec le FDG et la FCH (TEP cancer du canal anal). Cette mise au
bien meilleure sensibilité par rapport double isotope), permet la carac- point permettra de faciliter la pratique
au FDG, notamment pour les CHC bien térisation et le bilan d’extension clinique de tous les acteurs amenés à
différenciés, de 94 % pour la TEP FCH initial, donne des informations utiliser la TEP dans différentes indica-
versus 59 % pour la TEP FDG [50]. pronostiques, permet de sélec- tions en oncologie digestive.
148Tableau 1 : Résumé des principales indications de la TEP en oncologie digestive en fonction
pour les cancers colorectaux, de l’œsophage, du pancréas et du canal anal
Colorectal Œsophage Pancréas Canal anal
Stadification R R P R
initiale si anomalies suspectes mais ne doit pas
de métastases retarder la prise
ou métastases connues en charge
et résécables
Récidive R P P P
mais une preuve
histologique
est nécessaire
Evaluation P P P P
thérapeutique 8 semaines après
fin de traitement
Planification P P P
radiothérapie
R : la TEP est recommandée - P : la TEP peut être proposée
9.
Va n C u t s e m E , N o r d l i n g e r B , 17. Murcia Duréndez MJ, Frutos Esteban L,
Bibliographie Cervantes A. Advanced colorectal
cancer: ESMOclinical practice guide-
Luján J, et al. The value of 18F-FDGPET/
CT for assessing the response to neoad-
lines for treatment. Annals of Oncology juvant therapy in locally advanced
1. Salaün PY, Abgral R, Malard O, Querel- 2010;21[Suppl.5]:593-7. rectal cancer. European Journal of
lou-Lefranc S, Quere G, Wartski M, et Nuclear Medicine and Molecular
al. Update of the recommendations 10. Lu YY, Chen JH, Chien CR, Chen WT, Imaging 2013;40:91-7.
of good clinical practice for the use Tsai SC, Lin WY, et al. Use of FDG-PET or
of PET in oncology. Bull Cancer. 2019 PET/CT to detect recurrent colorectal 18. Buijsen J, van den Bogaard J, van der
Mar;106(3):262-274. cancer in patients with elevated CEA: a Weide H, et al. FDG-PET-CT reduces the
systematic review and meta-analysis.Int
CANCÉROLOGIE
interobserver variability in rectal tumour
2. Mukai M, Sadahiro S, Yasuda S, Ishida H, J Colorectal Dis. 2013 Aug;28(8):1039-47. delineation. Radiotherapy and Oncology
Tokunaga N, Tajima T, et al. Preoperative 2012; 102:371-6.
evaluation by whole-body 18F-fluoro- 11. Soussan M, Des Guetz G, Barrau V, et
deoxyglucose positron emission tomog- al. Comparison of FDG-PET/CT and MR 19. Bazan JG, Koong AC, Kapp DS, et al.
raphy in patients with primary colorectal with diffusion-weighted imaging for Metabolic tumour volume predicts
cancer. Oncol Rep 2000; 7:85-7. assessingperitoneal carcinomatosis from disease progression and survival in
gastrointestinal malignancy.Eur Radiol patients with squamous cell carcinoma
3. Gutman F, Alberini J-L, Wartski M, et al. 2012;22:1479-87.
Incidental colonic focal lesions detected of the anal canal. Journal of Nuclear
by FDG PET/CT. American Journal of Medicine 2013;54:27-32.
12. Bamba Y, Itabashi M, Kameoka S.
Roentgenology 2005;185:495-500. Management of local recurrence of
20. Glynne-Jones R, Sebag-Montefiore D,
4. Treglia G, Calcagni ML, Rufini V, Lecci- colorectal cancer; the role of PET/CT.
Adams R, et al. Prognostic factors for
sotti L, Meduri GM, Spitilli MG, et al. Clinical Abdom Imaging 2011; 36:322-6.
recurrence and survival in anal cancer.
significance of incidental focal colorectal Cancer. 2012;119(4):748-55.
(18)F-fluorodeoxyglucose uptake: our 13. Travaini L, Trifirò G, Ravasi L, Monfardini L,
experience and a review of the literature. Della Vigna P, Bonomo G, et al. Role of
21. Gauthé M, Richard-Molard M, Fayard J,
Colorectal Dis. 2012 Feb;14(2):174-80. [18F]FDG-PET/CT after radiofrequency
Alberini JL, Cacheux W, Lièvre A.
ablation of liver metastases: preliminary
5. Lu YY, Chen JH, Ding HJ, et al. A Prognostic impact of tumour burden
results. Eur J Nucl Med Mol Imaging
systematic review and meta-analysis of assessed by metabolic tumour volume
2008;35:1316-1322.
pretherapeutic lymph node staging of on FDG PET/CT in anal canal cancer.
colorectal cancer by 18 F-FDG PET or 14. Shady W, Kishore S, Gavane S. Metabolic Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017
PET/CT. Nuclear Medicine Communica- tumor volume and total lesion glycolysis Jan;44(1):63-70.
tions 2012;33:1127-33. on FDG-PET/CT can predict overall
survival after (90)Y radioembolization 22.
M o h a m m a d k h a n i S , S c h m i t t V,
6. Maffione AM, Lopci E, Bluemel C, of colorectal liver metastases: A Behrendt FF, et al. Metabolic tumour
Giammarile F, Herrmann K, Rubello D. comparison with SUVmax, SUVpeak, volume of anal carcinoma on (18)FDG
Diagnostic accuracy and impact on and RECIST 1.0. Eur J Radiol. 2016 PET/CT before combined radiochemo-
management of [18]F-FDG PET and Jun;85(6):1224-31 therapy is the only independant deter-
PET/CT in colorectal liver metastasis: a minant of recurrence free survival. Eur J
meta-analysis and systematic review. 15. Maffione AM, Marzola MC, Capirci C, Radiol. 2016 Aug;85(8):1390-4.
Eur J NudromainMed Mol Imaging. 2015 Patrick M. Colletti PM, et al. Value of
Jan;42[1]:152-63. 18F-FDG PET for Predicting Response to 23. Das P, Bhatia S, Eng C, Ajani JA,
Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, et al.
7. Chan K, Welch S, Walker-Dilks C, et al.
Systematic Review and Meta-Analysis. Predictors and patterns of recurrence
Evidence-based guideline recommen-
AJR. 2015;204: 1261-1268. after definitive chemoradiation for anal
dations on the use of positron emission
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007
tomography imaging in colorectal
16. Rymer B, Curtis NJ, Siddiqui MR, Manish Jul 1;68(3):794-800.
cancer. Clinical Oncology 2012;24:232-49.
Chand M. FDG PET/CT Can Assess the
8. Glimelius B, Tiret E, Cervantes A, et al. Response of Locally Advanced Rectal 24. Vercellino L, Montravers F, de Parades V,
Rectal cancer: ESMO clinical practice Cancer to Neoadjuvant Chemoradio- et al. Impact of FDG PET/CT in the
guidelines for diagnosis, treatment and therapy: Evidence from Meta-analysis staging and the follow-up of anal
follow-up. Annals of Oncology 2013; and Systematic Review. Clin Nucl Med. carcinoma. International Journal of
24[Suppl. ]:681-8. 2016 41(5):371-375. Colorectal Disease 2011;26:201-10.
14925.
Teagle AR, Gilbert DC, Jones JR, 36.
Ta m a n d l D , G o r e R M , F u e g e r B , 47. Treadwell JR, Zafar HM, Mitchell MD,
Burkill GJ, McKinna F, Dizdarevic S. Kinsperger P, Hejna M, Paireder M, Tipton K, Teitelbaum U, Jue J. Imaging
Negative 18F-FDG-PET-CT may exclude et al. Change in volume parameters Tests for the Diagnosis and Staging
residual or recurrent disease in anal induced by neoadjuvant chemo- of Pancreatic Adenocarcinoma:
cancer. Nucl Med Commun. 2016 therapy provide accurate prediction of A Meta-Analysis. Pancreas. 2016
Oct;37(10):1038-45. overall survival after resection in patients Jul;45(6):789-95.
with oesophageal cancer Eur Radiol.
26. Glynne-Jones R, Nilsson PJ, Aschele C, 2016;26(2):311-21. 48. Sakane M, Tatsumi M, Hori M, Onishi H,
Goh V, Peiffert D, Cervantes A, et al. Tsuboyama T, Nakamoto A, et al.
Anal cancer: ESMO-ESSO-ESTRO Clinical 37. Muijs CT, Beukema JC, Pruim J, Mul VE, Volumetric parameters of 2-deoxy-
Practice Guidelines for diagnosis, Groen H, Plukker JT, et al. A systematic 2-[18F]fluoro-dglucose positron emission
treatment and follow-up. Ann Oncol. review on the role of FDG-PET/CT in tomography/computed tomography
2014 Sep;25 Suppl 3:iii10-20. tumour delineation and radiotherapy can predict histopathologic treatment
planning in patients with esophageal response after neoadjuvant chemora-
27. Sveistrup J, Loft A, Berthelsen AK, et cancer. Radiother Oncol 2010;97:165-71. diotherapy in pancreatic adenocar-
al. Positron emission tomography/ cinoma. Eur J Radiol. 2017 Sep;94:64-69.
computed tomography in the staging 38. Guo H, Zhu H, Xi Y, et al. Diagnostic
and treatment of anal cancer. Inter-na- and prognostic value of18F-FDG PET/ 49. Akita H, Takahashi H, Ohigashi H,
tional Journal of Radiation Oncology, CT for patients with suspected recur- Tomokuni A, Kobayashi S, Sugimura K, et
Biology, Physics 2012;83:134-41. rence from squamous cell carcinoma al. FDG-PET predicts treatment efficacy
of the oesophagus. Journal of Nuclear and surgical outcome of pre-oper-
28.
Va n V l i e t E P, H e i j e n b r o k - K a l M H , ative chemoradiation therapy for
Medicine 2007;48:1251-8.
Hunink MG, et al. Staging investi- resectable and borderline resectable
gations for oesophageal cancer: a 39. Sharma P, Jain S, Karunanithi S, et al. pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol.
meta-analysis. British Journal of Cancer Diagnostic accuracy of 18F-FDG PET/ 2017 Jun;43(6):1061-1067.
2008;98:547-57. CT for detection of suspected recur- 50. Talbot JN, Fartoux L, Balogova S, Nataf V,
rence in patients with oesophageal
29. Roedl JB, Blake MA, Holalkere NS, Kerrou K, Gutman F, et al. Detection of
carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. hepatocellular carcinoma with PET/CT:
Mueller PR, Colen RR, Harisinghani MG.
2014;41:1084-1092. A prospective comparison of 18Ffluo-
Lymph node staging in esophageal
adenocarcinoma with PET-CT based rocholine and 18F-FDG in patients with
40. Allum WH, Blazeby JM, Griffin SM, et
on a visual analysis and based on cirrhosis or chronic liver disease. J Nucl
al. Guidelines for the management of
metabolic parameters. Abdom Imaging. Med 2010; 51: 1699-1706
oesophageal and gastric cancer. Gut.
2009;34:610-617. 2011;60:1449-1472. 51. Lin CY, Chen JH, Liang JA, Lin CC,
30. Anderegg MC, de Groof EJ, Gisbertz SS, Jeng LB, Kao CH. 18F-FDG PET or PET/CT
41. Findlay JM, Antonowicz S, Segaran A, for detecting extrahepatic metastases
Bennink RJ, Lagarde SM, Klinkenbijl JH,
el Kafsi J, Zhang A, Bradley KM, et al. or recurrent hepatocellular carcinoma:
et al. 18F-FDG PET-CT after Neoadjuvant
Middleton M. Routinely staging gastric a systematic review and meta-analysis.
Chemoradiotherapy in Esophageal
cancer with 18F-FDG PET-CT detects Eur J Radiol. 2012 Sep;81(9):2417-22
Cancer Patients to Optimize Surgical
additional metastases and predicts early
Decision Making. PLoS One. 2015 Nov
recurrence and death after surgery Eur 52. Kawaoka T, Aikata H, Takaki S, Uka K,
3;10(11):e0133690.
Radiol. 2019; 29(5): 2490-2498. Azakami T, Saneto H, et al. FDG positron
31. Barber TW, Duong CP, Leong T, et al. emission tomography/computed
18F-FDG PET/CT has a high impact on 42. Wang Z, Chen JQ, Liu JL, Qin XG, tomography for the detection of extra-
patient management and provides Huang Y. FDG-PET in diagnosis, staging hepatic metastases from hepatocel-
powerful prognostic stratification in the and prognosis of pancreatic carcinoma: lular carcinoma. Hepatol Res. 2009
primary staging of oesophageal cancer: a meta-analysis. World J Gastroenterol. Feb;39(2):134-42.
a prospective study with mature survival 2013 Aug 7;19(29):4808-17.
53. Cho Y, Lee DH, Lee YB, Lee M, Yoo JJ,
data. Journal of Nuclear Medicine
43. Wang XY, Yang F, Jin C, Guan YH, Choi WM, et al. Does 18F-FDG positron
2012;53:864-71. emission tomography-computed tomog-
Zhang HW, Fu DL. The value of 18F-FDG
32. Miyata H, Yamasaki M, Takahashi T, positron emission tomography/ raphy have a role in initial staging of
Murakami K, Tanaka K, Yukinori K, et al. computed tomography on the pre-op- hepatocellular carcinoma? PLoS One.
Determinants of response to neoad- erative staging and the management 2014 Aug 25;9(8):e105679. doi: 10.1371
juvant chemotherapy for esophageal of patients with pancreatic carcinoma.
Hepatogastroenterology. 2014 54. Castilla-Lièvre MA, Franco D, Gervais P,
cancer using 18F-fluorodeoxiglucosepos- Kuhnast B, Agostini H, Marthey L, et
itron emission tomography (18F-FDG-PET). Oct;61(135):2102-9.
al. Diagnostic value of combining
Ann Surg Oncol. 2014;21(2):575-82. ¹¹C-choline and ¹F-FDG PET/CT in hepato-
44. Asagi A, Ohta K, Nasu J, et al. Utility of
contrast-enhanced FDG-PET/CT in the cellular carcinoma. Eur J Nucl Med Mol
33. Palie O, Michel P, Ménard JF. The
clinical management of pancreatic Imaging 2016; 43: 852-859
predictive value of treatment response
using FDG PET performed on day 21 of cancer: impact on diagnosis, staging, 55. Chalaye J, Costentin CE, Luciani A,
chemoradiotherapy in patients with evaluation of treatment response, and Amaddeo G, Ganne-Carrié N, Baranes L,
oesophageal squamous cell carcinoma. detection of recurrence. Pancreas. 2013; et al. Positron emission tomography/
A prospective, multicentre study 42:11-19. computed tomography with 18F-fluo-
(RTEP3). Eur J Nucl Med Mol Imaging. rocholine improve tumor staging and
2013;40(9):1345-55 45. Chang JS, Choi SH, Lee Y, Kim KH, Park JY,
treatment allocation in patients with
Song SY, et al. Clinical usefulness of
hepatocellular carcinoma. J Hepatol.
34. Monjazeb AM, Riedlinger G, Aklilu M, 18
F-fluorodeoxyglucose-positron emission
2018 Aug;69(2):336-344.
Geisinger KR, Mishra G, Isom S, et al. tomography in patients with locally
Outcomes of Patients With Esophageal advanced pancreatic cancer planned
Cancer Staged With [18F]Fluorodeoxy- to undergo concurrent chemoradiation
glucose Positron Emission Tomography therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
(FDG-PET): Can Postchemoradiotherapy 2014;90(1):126-33.
FDG-PET Predict the Utility of Resection?
J Clin Oncol 2010; 28:4714-21. 46. Oweira H, Petrausch U, Helbling D,
Schmidt J, Mannhart M, Mehrabi A, et al.
35. Onal C, Torun N, Guler OC, Yildirim BA. Prognostic value of site-specific metas-
Prognostic value of metabolic response tases in pancreatic adenocarcinoma:
measured by 18F-FDG-PET in oesoph- A Surveillance Epidemiology and End
ageal cancer patients treated with Results database analysis. World J
definitive chemoradiotherapy. Nucl Med Gastroenterol. 2017 Mar 14;23(10):1872-
Commun. 2016;37(12):1282-1289. 1880.
1505
Les cinq points forts
● La TEP au FDG est recommandée dans le bilan pré-thérapeutique
des cancers colorectaux s’il existe des anomalies suspectes de
métastases ou en présence de métastases connues, afin de s’as-
surer de l’absence d’autres sites métastatiques.
● La TEP au FDG est recommandée en cas de suspicion de récidive
de cancer colorectal, (ascension isolée de l’ACE ou imagerie
douteuse chez un patient déjà opéré) et dans le bilan préopéra-
toire des récidives locales et métastatiques.
● La TEP au FDG est recommandée dans le bilan d’extension pré
thérapeutique avant radiochimiothérapie ou chirurgie du cancer
de l’œsophage.
● La TEP au FDG est recommandée pour la stadification initiale du
cancer du canal anal, pour les tumeurs T2-T4N0 et pour toutes les
tumeurs N+.
● Une TEP au FDG peut être proposée dans le cancer du pancréas
localement avancé et potentiellement résécable, pour la
recherche de métastase(s) non détectée(s) par la TDM et l’IRM
hépatique.
CANCÉROLOGIE
151Notes
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