La dengue: les enjeux de la vaccination - Dr Rémy TEYSSOU Partnership for Dengue Control - ISBA Santé Prévention
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La dengue:
les enjeux de la vaccination
Dr Rémy TEYSSOU
Partnership for Dengue Control
Généralités / Définitions
• La Dengue est une des maladies
émergentes les plus préoccupantes
• Arbovirose – 4 serotypes
• Plus de 3 milliards d’individus sont
exposés
• 400 millions d’infections/an
• 500 000 cas nécessitent chaque
année une hospitalisation. 90% de
ces cas surviennent chez des
enfants de moins de 15 ans
• 21,000 morts chaque année
Un problème de santé publique
Epidémiologie de la dengue
Objectifs de l’OMS
Simmons CP, et al. N Engl J Med. 2012
Objectifs de l’OMS (NTD) pour 2015-2020
• Réduire de 50% la mortalité de la dengue d’ici 2020
• Réduire la morbidité de la maladie de 25% d’ici 2020
• Proposer une meilleure évaluation du poids épidémiologique de la maladie d’ci 2015
World Health Organization. Report of the WHO strategic and Technical Advisory Group for Neglected Tropical Diseases, Geneva, Switzerland 24–25 April 2012.
Available at http://www.who.int/neglected_diseases/NTD_STAG_Report_2012.pdf
| 4
Le virus
Généralités Arbovirus (arthropod-born virus) Famille des Flaviviridae Genre Flavivirus 4 sérotypes antigénétiquement distincts (DEN1, DEN2, DEN3, DEN4) L’infection par un sérotype protège contre ce sérotype uniquement Un sujet peut donc être infectés 4 fois (infection primaire ≠ infection secondaire)
Structure
Virus sphérique
50 nm
Enveloppé
Capside
icosaédrique
Génome ARN monocaténaire Linéaire, non segmenté Polarité positive
Protéines virales
3 protéines structurales
Protéine de capside
Protéine d'enveloppe à l'origine de la production
d’anticorps neutralisants
Protéine de membrane
7 protéines non structurales (NS1, NS3, NS5, NS2a, NS2b,
NS4a, NS4b)
Les défis du vaccin Toujours pas de vaccin disponible malgré de nombreuses tentatives de développement
1924 - 1931
– Premiers vaccins
développés par
l’armée américaine
– 2000 A. aegypti
infectés et inactivés. 2
doses à 4 jours
d’intervalle un
challenge une semaine
après
– Absence de protection
CPT J.F. Siler1944
• Sérotype 1
• Inoculation intracérébrale à
des souris
• Sélection des mutants
atténués
• Immunogènes
• Problèmes liés à la
production et au risque
potentiel de transmission
d’agents infectieux
MAJ Albert B. SabinVaccin tétravalent de première génération
Université Mahidol/sanofi pasteur
• Vaccin vivant atténué
• Tétravalent
• Lyophilisé
• Voie sous cutanée
• POC établie en 2001 avec 2 doses et un rappel à 1 an
• Approche abandonnée
– Effets indésirables
– Sérotype 3 insuffisamment atténuéObstacles pour la recherche et le développement
d’un vaccin contre la dengue
● Pas de modèle animal
● 4 sérotypes
● Risque théorique d’ADE au cours des infections secondaires
Vaccin multivalent
● Vaccin vivant atténué pour optimiser la protection
● Pas de corrélat de protection
Etudes d’efficacité
● Industrialisation et production à large échelle
| 14Différentes approches ont été
développées
Manufacturer Phase 1 Phase 2 Phase 3
Sanofi Pasteur Chimeric, 17-D; DENV-1-4
Takeda/Inviragen
LAV+Chimeric DENV-2 PDK53; DENV-1/2, 3/2 &4/2
NIH
LAV+chimeric
DENV-1, -3 and -4 Δ30/31; DENV-2/4
Merck
Subunit
DENV-1-4
GSK Purified DENV-1-4
Inactivated
NMRC; DNA
DENV-1-4
|
15Le vaccin tétravalent développé
par Sanofi Pasteur
• Vaccin à virus vivant atténué, tétravalent (4 sérotypes
dengue)
• Souches virales recombinantes
– virus fièvre jaune (souche vaccinale YF-17D) dont le
génome a été modifié par substitution des gènes
codant pour les protéines d’enveloppe (PrM – E) par
ceux du virus de la Dengue
• Les 4 souches vaccinales sont cultivées sur cellules
Vero sans sérum
*Farshad Guirakhoo et al. Live Attenuated Chimeric Yellow Fever Dengue Type 2 (ChimeriVax™-DEN2)
Vaccine: Phase I Clinical Trial for Safety and Immunogenicity. Human Vaccines. 2006 2(2): 60-67
*Niranjan Kanesa-Thasan et al. Safety, Viremia and Immunogenicity of a Tetravalent Live Attenuated
Chimerivax Dengue Vaccine in Healthy US Adults. American Society of Tropical Medicine and Hygiene
54th Annual Meeting December 11-15 2005, Washington, DCLe vaccin vivant atténué tétravalent
Quatre souches recombinantes ont été
construites, une pour chaque sérotype
1 C prM E YFV17D gènes non structuraux
2 prM E CYD1
3 CYD2
prM E
CYD3
4 prM E
CYD4
LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue
| 17
4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241 17Résumé d’un développement clinique
complexe lié à l’épidémiologie
Développement clinique Global
Etudes Phase I 12 Etudes Phase II
5 études T&I terminées aux USA, Mexique, Philippines
• 6 études T&I terminées , 3 en cours: USA, Australie, Amérique
Latine, Asie
• 1 étude d’efficacité en cours en Asie
• 1 étude chez le voyageur aux USA
• 1 étude de de Co. ad. en cours en Asie
Etudes de Phase III
• 1 étude de consistance des lots en cours en Australie
• 1 étude T&I en cours en Asie
• 2 études d’efficacité en cours en Asie et Amérique Latine
• 2 études T&I en Amérique Latine
• 2 études de Co. ad. en cours en Amérique Latine
• Plusieurs études de T&I ou co. ad. en préparation pour
USA, EU, Asie, Amérique Latine
| 18Profil de tolérance du vaccin
• Profil de tolérance (clinique et biologique) comparable à des vaccins commerciaux contrôles
• Pas d’augmentation de la réactogénicité
– Chez les sujets immuns FV (dengue ou fièvre jaune) par comparaison avec des sujets non-immuns
– Chez les sujets jeunes (enfants de 2-11 ans)
– Après les 2ème et 3ème doses
• Pas de décès relié à la vaccination dengue CYD
• Pas d’évidence de maladie plus grave chez les vaccinés ayant développé une dengue
• La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les
témoins
• Les données de tolérance sont analysées par un comité indépendant (Independent Data
Monitoring Committee)
| 19Revue de l’immunogénicité des études clé de phase II dans
les régions endémiques et non endémiques
• Confirmation d’une réponse équilibrée contre les 4 sérotypes mesurée par PRNT50 après 3
doses données à 0-6-12 mois d’intervalle
1000
100
GMT
10
1
CYD12 Serotype 1 CYD22
Serotype 2 CYD24
Serotype 3 Serotype 4CYD28
Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)
| 20Conclusions from completed Phase I / II
clinical studies
Source: Bruno Guy et al. From research to phase III: Preclinical, industrial and clinical development of Sanofi Pasteur tetravalent
dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.Les trois études d’efficacité
• 2009: Première étude d’efficacité de phase IIb
• 2011: Deux études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine.
Résultats en 2014
Phase III Etude d’efficacité Amérique Latine Phase III Etude d’efficacité Asie
• Pays: Colombie, Mexique, Honduras, Porto Rico, et Brésil • Pays: Thaïlande, Indonésie, Malaisie, Viet Nam, Philippines
• Groupes d’âge: 9-16 ans • Groupe d’âge: 2-14 ans
• Echantillon: 20,875 • Echantillon: 10,278
Etude d’efficacité au Thaïlande
• Pays: Thaïlande
• Groupes d’âge: 4-11 ans
• Echantillon: 4,002
| 22CYD 23 : la première étude d’efficacité d’un
vaccin contre la dengue
• Les premiers résultats ont été publiés dans la revue The
Lancet
– Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich
P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA,
Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG,
Lang J. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD
tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised,
controlled phase 2b trial. Lancet. 2012 Sep 10.
| 23Le contexte géographique et épidémiologique
Province de Ratchaburi
Région hyperendémique pour la dengue
Pop 815 077h
5,196 km2
Taux de mortalité chez le jeune enfant 5.35/1000
Couverture vaccinale contre l’encéphalite
japonaise en Thaïlande, plus de 85% (OMS)
Le district de Muang, province de
Ratchaburi
Incidence élevée
Infrastructures de santé de haut niveau
Surveillance et médecine scolaire
| 24Protocole
• Phase IIb – Débutée en février 2009
• Etude randomisée en double aveugle chez 4002 enfants de 4-11 ans
• Hypothèses statistiques
– 70% d’efficacité (borne inférieure de l’intervalle de confiance à 0%)
– Taux d’attaque 1.3%
• Objectif principal
– Déterminer l’efficacité du vaccin après 3 injections dans la prévention des formes symptomatiques de dengue, quelque soit la forme
clinique ou le sérotype
• Nombre de cas attendu post dose 3: 27
• Suivi des cas hospitalisés 3 ans après la troisième injection (tous les enfants avec une fièvre nécessitant une
hospitalisation)
Group 1 Group 2
Population TOTAL
(Dengue Vaccine) (Control/placebo)
Children (4-11 years) 2668 1334 4002
Months 0 6 12 18 24 36 48
27 Surveillance des
Surveillance active: 12 mois après la troisième injection
cas hospitalisations
* According to WHO Guidelines for the evaluation of dengue vaccines in populations exposed to natural infection. TDR/IVR/DEN/01
| 25Définition des cas et échantillonnage
Un cas de dengue est défini comme: Echantillons de l’étude
Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au
moins 24 heures (temperature 37.5°C mesurée au
moins deux fois avec un intervalle entre les 2 Efficacité
mesures d’au moins 4h) (N=4002)
(Dengue=2668 + Control =1334)
ET
Une confirmation virologique d’une Reactogénicité
(N=1050)
infection aigue (RT-PCR ou NS1) (Dengue=700 + Control =350)
ET Immunogénicité
(N=300)
(Dengue=200 + Control =100)
Survenant >28 jours après la troisième
injection
Virémie & paramètres biologiques
(N=100)
(Dengue=66 + Control=34)
| 26Profil de tolérance (1050 sujets)
CYD23: Safety Overview after any dose CYD23:
80
Solicited reactions after any dose
70
60
su b ject s
Percentage of subjects with at least one event (%)
100 50
90 40
80
of
30
%
70
60 20
50 10
40 0
30 Solicited Solicited Inj. Solicited Unsolicited
20 Reactions Site Systemic AEs
Reactions Reaction
10
0 CYD Dengue Vaccine (N=697) Control (N=350)
n
ia
a
g
ia
he
se
r
m
i
ve
lin
lg
Pa
n
ai
c
e
he
Fe
ya
el
da
th
al
Sw
st
M
M
y
ea
Er
A
H
● Réactions pré-listées
● Comparable dans le groupe vacciné et témoin
● Profil similaire à celui observé dans les autres études cliniques
● Réactions non pré-listées
● La fréquence des réactions est comparable avec celle observée dans le groupe témoin
|
27Conclusion sur la tolérance
• Bon profil de tolérance
• Pas d’augmentation de la sévérité chez les vaccinés ayant développé la
maladie, après une période de suivi de 2 ans
• La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes
chez les vaccinés et les témoins
• Le suivi de la tolérance et son analyse par l’IDMC (Independent Data
monitoring Committee) continuent
| 28Résultats d’immungénicité (échantillon n = 300)
GMT against serotype 1 GMT against serotype 2
1000 1000
GMT (1/dil)
GMT (1/dil)
– Réponse équilibrée
100
100
contre les quatre
sérotypes mesurée
par le test PRNT50
10
10
– Comparable aux
autres études
1
menées en Asie du
Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2
Timepoint
Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup
1
Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2
Timepoint Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup
Sud Est
GMT against serotype 3 GMT against serotype 4
1000 1000
– Tendance de GMTs
GMT (1/dil) GMT (1/dil)
plus bas chez les
sujets ayant
100 100
développé une
dengue par rapport
aux sujets n’ayant pas
développé la maladie
10 10
(sérotypes 1 and 2)
1 1
Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup
Timepoint Timepoint
CYD group Control group
| 29L’efficacité vaccinale
• 138 episodes de dengue confirmée ont été
observés chez 134 cenfant Population Nombre de cas
– 4 enfants dans le groupe témoin ont eu 2
épisodes de dengue Per Protocol
77
28 jours après 3 doses
• VE =100 x (1 - ID CYD / ID Control)
– ID est la densité d’incidence (le nombre de Au moins 1 dose
sujets ayant contracté la dengue divisé par le 134
(ITT)
nombre de personne/année à risque) dans
chaque groupe
• Chaque analyse prend en compte le premier
cas de dengue durant la période du suivi
– Le sujet sort de la période à risque au premier
cas de dengue
| 30Efficacité vaccinale
Efficacité vis-à-vis des quatre sérotypes (PP) et vis-à-vis des quatre sérotypes et par
sérotype (ITT)
Post Dose 3 At least 1 dose
2:1 ratio vaccine to control Per Protocol* (Intent To Treat)
(77 cases) N = 134
CYD Control CYD Control
Cases 9 10 14 18
Serotype 1
Vaccine Efficacy % (CI) 55.6 (-21.6, 84.0) 61.2 (17.4, 82.1)
Cases 31 17 52 27
Serotype 2
Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)
Cases 1 2 4 11
Serotype 3
Vaccine Efficacy % (CI) 75.3 (-375.0, 99.6) 81.9 (38.8, 95.8)
Cases 0 4 1 5
Serotype 4
Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)
Cases 45 32 76 58
All VC dengue
Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)
* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034
|
31Phase IIb Efficacy study
Results Immunogenicity vs Efficacy (Intention to Treat)
Immunogenicity subset PD3 (PRNT50) ITT, after at least one dose, n=134
n=300 (S1=32, S2=79, S3= 15, S4 = 6)
1000 100 VE = 34.9% (6.7-54.3)
90 *
80
*
70
100
60 *
Immuno Vaccine
GMT Efficacy 50
(1/dil) (%)
40
10
30
20
10
1 0
Den1 Den2 Den3 Den4 Den1 Den2 Den3 Den4
* Statistically significant (superior to zero)Conclusions sur l’efficacité
• Efficacité globale en PP de 30.2 % (-13.4 ; 56.6)
– L’absence d’efficacité contre le sérotype 2 dans ce contexte particulier
impacte l’efficacité globale
• Efficacité globale en ITT de 34.9% (6.7, 54.3)
• Sujets ayant reçu au moins une dose
• 95.9% des enfants ont reçu 3 doses
– Evidence de protection contre les sérotypes 1, 3 et 4
• Sérotypes 1: 61.2% (17.4 , 82.1)
• Sérotypes 3: 81.9% (38.8 , 95.8)
• Sérotypes 4: 90% (10.6 , 99.8)
PP: Per Protocol
| 33Trois acteurs + un vecteur:
un écosystème complexe
Virus Vecteur
Competence
Réponse
immunitaire
Quantitative: Threshold
Qualitative Homo/Heterotypic
Hôte
Vaccin Intrinsèque : HLA..
Extrinséque : Age, Co-Ad,
Pre/Post statut immunitaire
| 34Les défis de l’introduction d’un vaccin
contre la dengue
Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur
tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.
| 35Conclusion
Ces Résultats montrent pour la première fois que la
vaccination contre la dengue est possible
• Profil de tolérance
– Vaccin bien toléré
– Profil comparable au groupe témoin et similaire à ceux observés dans les autre études
– Pas de signal d’ADE avec un suivi de 2 ans
• Réponse immunitaire équilibrée contre les 4 sérotypes
– La valeur prédictive du PRNT doit être réévaluée
• L’objectif primaire n’a pas été atteint, mais une protection a été montrée contre 3 des 4 sérotypes
sur l’analyse ITT
• Plus de données et d’efforts sont nécessaires pour mieux comprendre l’épidémiologie et la
complexité de ces virus ainsi que les interactions avec les vecteurs
• Des données complémentaires seront disponibles avec les études d’efficacité de phase III en Asie et
en Amérique Latine
– Contextes épidémiologiques
– Souches
– Populations
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