Synthèse technique des données probantes actuelles publiées, portant sur la vaccination à dose unique contre le PVH

 
Synthèse technique des données probantes actuelles publiées, portant sur la vaccination à dose unique contre le PVH
SYNTHÈSE TECHNIQUE

      Synthèse technique des données probantes

                                                                                                                                 Photo : PATH/Will Boase
      actuelles publiées, portant sur la vaccination
      à dose unique contre le PVH

  Introduction
 Les vaccins prophylactiques contre le papillomavirus humain
 (PVH) sont homologués depuis plus de 10 ans, d’abord en
 trois doses sur une période de six mois, et plus récemment en
 deux doses chez les individus âgés de moins de 15 ans. Après
 examen des données probantes, les experts du Groupe stratégique
 Consultatif sur la vaccination de l’Organisation mondiale de la
 santé (OMS) a recommandé en 2014 un schéma posologique en
                                                                                          Examen des données
 deux doses. Des données récentes suggèrent qu’une dose unique                            probantes actuelles
 du vaccin contre le PVH suffirait à protéger contre une infection                        publiées, portant sur
 incidente et persistante par le PVH, laquelle infection constitue un                     la vaccination à dose
 préalable nécessaire au développement des lésions cervicales et, à                       unique contre le PVH
 plus long terme, du cancer du col de l’utérus.
                                                                                          (livre blanc)
                                                                                          Le livre blanc (LB) est une
 En 2018, le Consortium d’évaluation des vaccins à dose unique contre le PVH              évaluation approfondie i) des
 a été formé pour rassembler et synthétiser les données existantes, et évaluer            données probantes actuelles
 de nouvelles données sur le potentiel de la vaccination à dose unique contre             portant sur la vaccination à dose
 le PVH. Le consortium a compilé les données probantes actuellement publiées              unique contre le PVH, ii) de la
 sur la vaccination à dose unique contre le PVH, dont des données provenant               qualité de ces données et iii) des
 d’essais, d’autres études observationnelles et de modélisation, et a formulé des         lacunes dans ces données.
 observations sur la solidité de ces données et les lacunes qui subsistent. L’objectif    Le LB fournit un résumé
 du consortium est d’évaluer ces données probantes, afin d’éclairer les débats            détaillé et une interprétation
 politiques et les orientations programmatiques au niveau mondial, ainsi que de           des données probantes
 mieux faire connaître et comprendre leurs implications.                                  publiées, portant sur la
                                                                                          vaccination à dose unique
 Le présent résumé présente un aperçu des principales conclusions de l’examen             contre le PVH. Il s’agit
 initial des données probantes effectué par le consortium, qui est publié dans            de l’immunogénicité, de
 un livre blanc (voir l’encadré ci-contre) lequel sera mis à jour à mesure que de         l’efficacité et de l’efficience ; de
 nouvelles données seront présentées.                                                     l’identification des lacunes dans
                                                                                          les données probantes ; de la
                                                                                          discussion des plans de l’étude
 Fardeau des maladies liées au PVH et du cancer du col de l’utérus                        ou des approches susceptibles
 Le cancer invasif du col de l’utérus (CIC), causé par une infection persistante par      de combler ces lacunes ; de
 le PVH, est un problème majeur de santé publique, en particulier dans les pays en        la reconnaissance des études
 développement [1]. En 2012, avant l’introduction généralisée du vaccin contre le         ou des ensembles de données
 PVH, on estimait à 528 000 le nombre de nouveaux cas et à 266 000 le nombre              connues qui pourraient être
 annuel de décès liés au cancer du col de l’utérus dans le monde [2], plus de 80 %        en cours ou disponibles ;
                                                                                          et d’un résumé général de
 des cas de CIC survenant dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI) [2, 3].
                                                                                          l’orientation stratégique,
 Dans les pays disposant de programmes efficaces de dépistage du cancer du col
                                                                                          nécessaire pour éclairer les
 de l’utérus, l’incidence du cancer du col de l’utérus et la mortalité attribuable à      décisions concernant les
 cette maladie ont sensiblement diminué [3, 4]. Cependant, dans plusieurs pays en         schémas de vaccination à dose
 développement, les programmes de dépistage sont inexistants ou disponibles à             unique ou d’autres schémas.
 une échelle réduite ; les femmes présentent souvent un stade avancé de la maladie,
                                                                                          La version intégrale du
 ce qui entraîne une morbidité et une mortalité associées élevées.                        LB peut être consultée à
                                                                                          l’adresse http://www.rho.
                                                                                          org/singledosehpv

 S YNTHÈ S E TE CH N I Q U E                                                                                        PAG E 1
Synthèse technique des données probantes actuelles publiées, portant sur la vaccination à dose unique contre le PVH
Vaccins contre le PVH
La prévention primaire contre le cancer du col de l’utérus est désormais possible grâce à la vaccination par l’un des
trois vaccins homologués contre le PVH (Tableau 1). Ces vaccins sont très efficaces contre l’infection persistante par les
génotypes vaccinaux, une condition préalable nécessaire au développement du cancer du col de l’utérus et des lésions
cervicales associées [5]. Actuellement, l’OMS recommande deux doses de vaccin contre le PVH chez les filles âgées de
9 à 14 ans, avec une flexibilité en termes de dosage pour la dose 2 dès 5 mois après la dose 1. Les filles âgées de 15 ans
ou plus et les filles immunodéprimées, y compris celles qui sont infectées par le VIH, devraient continuer à recevoir trois
doses, conformément aux recommandations initiales en matière de dosage.

    Tableau 1. Résumé des objectifs et du calendrier des vaccinations disponibles contre le PVH
                                  Vaccin bivalent contre         Vaccin quadrivalent
                                                                                              Vaccin nonavalent
                                     le PVH (2vPVH)             contre le PVH (4vPVH)
                                                                                             contre le PVH (4vPVH)
    Fabricant
                                      GlaxoSmithKline              Merck & Co, Inc.             Merck & Co, Inc.

    Nom commercial                        Cervarix®                   Gardasil4®                   Gardasil9®
    Schéma
    ≤ 14 ans :                         de 0, 6 à 12 mois            de 0, 6 à 12 mois            de 0, 6 à 12 mois
    2 doses

    Schéma d’injection
    ≥ 15 ans :                           0, 1, 6 mois                 0, 2, 6 mois                 0, 2, 6 mois
    3 doses

Lorsque les vaccins contre le PVH sont administrés selon le schéma à deux doses, ils induisent une forte réponse
immunitaire non inférieure à celle suscitée par un schéma à trois doses, dont la protection contre l’infection par le PVH
et les maladies connexes a été démontrée. Si elle s’avère efficace, la vaccination à dose unique contre le PVH pourrait
faciliter l’élaboration de nouvelles options pour les programmes nationaux actuels, tout en simplifiant l’administration
du vaccin et en réduisant les coûts des programmes. Pour les PRFI qui ont tardé à introduire les vaccins contre le PVH
en raison d’obstacles financiers, logistiques ou autres, un schéma de vaccination contre le PVH à dose unique pourrait
accélérer l’introduction des vaccins contre le PVH dans les calendriers nationaux de vaccination.

Données probantes actuelles sur l’administration d’une dose unique du vaccin
contre le PVH
Les sources des données probantes présentées dans le livre blanc comprennent des publications
scientifiques avec comité de lecture qui sont accessibles au public et traitent de :

  • la plausibilité biologique de la protection par une dose unique du vaccin contre le PVH fondée sur la réponse
    immunitaire du vaccin et les informations virologiques ;
  • des données d’observation provenant de participants partiellement vaccinés à des essais cliniques portant sur
    l’efficacité et l’immunogénicité du vaccin contre le PVH ;
  • des données issues des évaluations de l’efficacité du vaccin après l’autorisation de mise sur le marché ainsi que
    d’autres données d’observation ; et
  • des analyses de modélisation.

                                                               D ON N ÉES P ROB AN TES AC T UEL L ES P U BLIÉES,
PAG E 2                                P O RTA N T S UR L A VACC I N ATI ON À D OS E UN I QUE CON T R E LE PV H.
Synthèse technique des données probantes actuelles publiées, portant sur la vaccination à dose unique contre le PVH
Plausibilité biologique : la réponse immunitaire à une dose unique du vaccin contre le PVH
Des données plausibles, du point de vue biologique, et expliquant le potentiel prometteur des vaccins contre le PVH ont
été examinées récemment à la suite de données d’observation provenant de différents essais cliniques, lesquels révèlent
qu’une dose unique du vaccin contre le PVH pourrait apporter une protection contre l’infection par le PVH [6].
Les réponses d’anticorps fortes, cohérentes et durables aux trois vaccins contre le PVH sont bien documentées [7].
Chez les jeunes femmes en bonne santé, les taux de séroconversion sont pratiquement de 100 %. Des titres de
neutralisation in vitro de 1 000-10 000 sont généralement obtenus, et, après une baisse relativement forte du titre de
10 fois au cours des deux premières années, les titres d’IgG se stabilisent ou diminuent très lentement, pour atteindre
des niveaux qui sont sensiblement supérieurs aux titres d’anticorps induits par une infection naturelle [8]. Les réponses
immunitaires chez les filles et les garçons préadolescents sont encore plus fortes. La stabilité des réponses anticorps
observée actuellement, plus de 10 ans après la vaccination [11, 12], est sans précédent pour un vaccin sous-unitaire. Ce
type de réponse d’anticorps est observé même après l’administration d’une dose unique de vaccin [13, 14].

Données d’observation provenant de participants partiellement vaccinés à des essais cliniques
portant sur l’efficacité et l’immunogénicité du vaccin contre le PVH
En avril 2018, on ne disposait d’aucune donnée sur l’immunogénicité, l’efficacité ou l’efficience d’un schéma de
vaccination contre le PVH à dose unique, en comparaison aux schémas à deux ou trois doses provenant d’études
randomisées spécifiques comparant des groupes à une, deux ou trois doses. Cependant, les données d’observation
provenant d’essais randomisés contrôlés (ERC) dans lesquels les participantes n’ont pas respecté leur schéma à deux
ou trois doses indiquent qu’une dose unique de vaccin contre le PVH peut offrir une protection contre une infection
persistante par les génotypes vaccinaux et des réponses immunitaires protectrices. L’efficacité et l’immunogénicité font
partie des résultats examinés avec un intérêt particulier dans les études cliniques observationnelles.

Études portant sur l’efficacité du vaccin contre le PVH à dose unique
Les données les plus significatives sur l’efficacité proviennent des données d’observation non randomisées issues de
deux essais indépendants, à savoir l’essai du vaccin contre le PVH au Costa Rica et l’essai du vaccin contre le PVH en
Inde initié par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC). Ces essais et leurs résultats sont résumés
ci-dessous.
                          Essai du vaccin contre le PVH au Costa Rica (Costa Rica Vaccine Trial, CVT).
                          Réalisé par le U.S. National Cancer Institute (NCI) et l’Agencia Costarricense de Investigaciones
                          Biomédicas, l’essai CVT est une étude clinique communautaire randomisée de phase III
                          comprenant également une étude observationnelle à long terme. 7 466 femmes âgées de 18
                          à 25 ans ont été enrôlées et réparties de façon aléatoire dans des groupes pour recevoir,
                          soit un vaccin bivalent (2vPVH), soit un vaccin témoin contre l’hépatite A dans un rapport
                          1:1 selon un schéma à trois doses à 0, 1 et 6 mois. Parmi ces femmes, un faible pourcentage
                          n’a pas reçu trois doses ; elles composent le groupe faisant l’objet d’une surveillance et d’une
                          observation pour déterminer l’efficacité. Les participantes ont été suivies au moins une fois
par an pendant quatre ans et ont été invitées à participer à une étude observationnelle de suivi à long terme [15,16].
Pendant cette étude observationnelle, les participantes ayant reçu le vaccin contre le PVH ont été suivies une fois par
an pendant six années supplémentaires.
Quatre ans après la vaccination initiale, une dose du vaccin bivalent a eu une efficacité comparable à celle de trois doses
du vaccin utilisant un critère d’évaluation de la prévalence cumulative d’infection persistante à PVH [16]. L’efficacité
sur quatre ans contre les infections au PVH-16 ou 18 qui ont persisté pendant au moins six mois chez les femmes
avec un ADN du PVH négatif pour ces types à la première vaccination était la suivante : trois doses = 84 % (IC à
95 % = 77 à 89 % ; 37 et 229 événements dans les groupes PVH [n = 2 957] et témoins [n = 3 010] respectivement) ;
deux doses = 81 % (IC à 95 %) : 53 à 94 %) ; 5 et 24 événements dans les groupes PVH [n = 422] et témoins [n = 380],
respectivement) ; et une dose = 100 % (IC à 95 % : 79 à 100 % ; 0 et 15 événements dans les groupes PVH [n = 196] et
témoins [n = 188], respectivement).
Sept ans après la vaccination initiale contre le PVH, l’essai CVT a révélé que la prévalence du PVH 31, 33 et 45 était
semblable entre les groupes recevant trois doses (2,3 % ; IC à 95 % : 1,8 à 3,1 %), deux doses (0/6 mois ; 0,0 % ; IC à
95 % : 0,0 à 3,7 % ; p = 0,26 comparativement aux trois doses) et un groupe à dose unique (1,5 % ; IC à 95 % : 0,3 à
4,8 % ; p = 0,77 comparativement aux trois doses) [17].
Les résultats de l’essai CVT ont été confirmés par l’analyse d’un essai de structure similaire, l’essai PATRICIA (PApilloma
TRIal against Cancer In young Adults), dont GSK biologicals est le promoteur. Une analyse post hoc combinée de
12 013 femmes âgées de 15 à 25 ans inscrites au Costa Rica et dans la cohorte PATRICIA a comparé celles qui ont
reçu moins de doses que le nombre recommandé et celles qui ont terminé le programme de vaccination. Les résultats
suggèrent une efficacité équivalente d’une, deux et trois doses du vaccin bivalent (2vPVH) contre une infection
persistante due aux sérotypes vaccinaux sur un suivi médian de quatre ans [18].

S YNTHÈ S E TE CH N I Q U E                                                                                     PAG E 3
Synthèse technique des données probantes actuelles publiées, portant sur la vaccination à dose unique contre le PVH
Essai du vaccin contre le PVH en Inde initié par le Centre international
                            de recherche sur le cancer. Parrainé par le Centre international de recherche sur
                            le cancer (CIRC), l’essai sur le vaccin contre le PVH en Inde a été conçu comme un essai
                            multicentrique randomisé en grappes visant à évaluer l’efficacité comparative de deux doses
                            du vaccin quadrivalent (4vPVH) contre trois doses du même vaccin. La conception initiale
                            de l’étude consistait à recruter 20 000 filles, âgées de 10 à 18 ans, et à les répartir de façon
                            aléatoire dans des groupes pour recevoir, soit deux doses, soit trois doses du vaccin.
                            Cependant, en avril 2010, l’étude a été suspendue en raison d’événements non liés à
                            l’étude, ce qui a entraîné une randomisation fragmentée et certaines participantes à l’essai
n’ont pas complété, ou n’ont pas complété à temps le schéma de vaccination attribué. Par conséquent, l’étude, qui
comptait 17 739 filles avant la suspension, a donné lieu à quatre groupes de bénéficiaires ; 4 348 (25 %) filles ont reçu
le schéma à trois doses (selon le calendrier), 4 979 (28 %) ont reçu le schéma à deux doses (selon le calendrier), 3 452
(19 %) ont reçu le schéma à deux doses par défaut (environ 2 mois d’intervalle) et 4 950 (28 %) ont reçu le schéma à
une dose par défaut. Les groupes par défaut comprenait les filles n’ayant pas achevé leur schéma de vaccination attribué.
La fréquence de la prévalence cumulative d’infections incidentes par le PVH de type 16 et 18, au cours des sept années
suivant la vaccination, était similaire et uniformément faible dans tous les groupes de l’étude ; les fréquences des infections
par le PVH de type 16 et 18 étaient plus élevées chez 1 481 femmes non vaccinées (6,2 %) que chez les femmes vaccinées
(0,9 % chez 1 180 femmes ayant reçu le schéma à trois doses, 0,9 % chez 1 179 femmes ayant reçu le schéma à deux doses,
1,7 % chez 1 473 femmes ayant reçu le schéma à deux doses (par défaut) et 1,6 % chez 1,823 patientes à une dose).
Les résultats de l’étude menée en Inde, portant sur la comparaison du taux d’infection persistante chez 2 989 femmes
vaccinées fournissant au moins deux échantillons cervicaux avec celui de 1 141 femmes non vaccinées, suggèrent
une efficacité élevée du vaccin dans la prévention d’infections persistantes par le PVH de types 16 et 18, et ce,
indépendamment du nombre de doses reçues. Au total, il a été dénombré quatre (0,1 %) infections persistantes par
le PVH de type 18 et aucune infection persistante par le PVH de type 16 chez les 2 989 femmes vaccinées, contre
14 infections persistantes (1,2 %) par le PVH de type 16 ou 18 chez les 1 141 femmes non vaccinées. Aucune infection
persistante par le PVH de types 16 et 18 n’a été détectée chez les 959 femmes appartenant au groupe à une dose.

Études d’immunogénicité portant sur le vaccin contre le PVH à dose unique
Outre les données sur l’efficacité provenant de l’étude CVT et de l’étude menée en Inde et financée par le CIRC, ces
études ont également fait état de l’immunogénicité du vaccin contre le PVH à dose unique au cours de la même période
de suivi. Deux autres études sur l’immunogénicité du vaccin contre le PVH à dose unique menées en Ouganda [19] et
aux Fidji [20] ont fait état de résultats similaires.
Dans l’étude CVT, chez les femmes ayant reçu une dose unique, le taux de séroconversion était de 100 % et les titres
d’anticorps contre les PVH de types 16 et 18 (évalués par ELISA) étaient considérablement plus élevés que ceux des femmes
non vaccinées naturellement infectées (environ neuf fois plus élevés pour le PVH de type 16 et cinq fois plus élevés pour le
PVH de type 18) quatre ans après la première vaccination [14]. L’avidité des anticorps du vaccin à pseudo-particules virales
(VLP) contre le PVH de type 16, une mesure de la qualité de la réponse d’anticorps, a été mesurée aux années 4 et 7. Les
données des trois doses ont révélé que l’avidité augmente de façon considérable au cours des quatre premières années et
se stabilise par la suite à l’année 7 [17], et que l’avidité d’une dose était semblable aux trois doses à l’année 4.
Dans l’étude menée en Inde et financée par le CIRC, après quatre années de suivi, les concentrations d’anticorps dirigés
contre les PVH de types 16 et 18 étaient plus faibles chez les filles recevant une dose que chez celles en recevant trois.
Cependant, la fréquence de la prévalence des infections incidentes par les PVH de types 16, 18, 6 et 11 était identique,
et ce, indépendamment du nombre de doses du vaccin reçues. Par ailleurs, aucune infection persistante par le PVH de
type 16 ou 18 n’a été détectée dans l’un des groupes de doses au cours de la période de suivi de sept ans.
                            Ouganda : Une étude transversale sur l’immunogénicité a été menée auprès de
                            376 adolescentes (âgées de 10 à 11 ans au moment de la vaccination) ayant reçu le vaccin bivalent
                            2vPVH dans le cadre d’un programme gouvernemental de démonstration de la vaccination contre
                            le PVH mis en œuvre entre octobre 2008 et octobre 2009 dans un district en Ouganda [19, 21].
                            Le vaccin a été administré selon le schéma à trois doses (0, 1, et 6 mois). Le taux d’achèvement
                            du schéma à trois doses était de 52-60 % chez les filles âgées de 10 ans. L’étude transversale sur
                            l’immunogénicité recrutait les filles ayant reçu une, deux ou trois doses et évaluait la réponse
                            d’anticorps environ trois ans après l’administration du vaccin. L’inclusion dans l’étude et les
                            prélèvements sanguins étaient effectifs chez 195 filles recevant trois doses, 145 recevant deux
doses et 36 recevant une dose. Les caractéristiques démographiques des participantes à l’étude étaient comparables d’un
groupe de doses à l’autre. La Moyenne géométrique des titres (MGT) d’anticorps neutralisants après l’administration
d’une ou de deux doses du vaccin bivalent 2vPVH n’atteignait pas le seuil pour être déclarée non inférieure à trois doses.
Cependant, les MGT chez les adolescentes n’ayant reçu qu’une seule dose étaient plus élevées que chez les femmes qui n’ont
reçu qu’une seule dose du vaccin bivalent 2vPVH dans le cadre de l’essai CVT dont l’efficacité a été démontrée. Par ailleurs, les
réponses immunitaires dans le groupe à une dose étaient quatre fois plus élevées que celles induites par une infection naturelle.

                                                                 D ON N ÉES P ROB AN TES AC T UEL L ES P U BLIÉES,
PAG E 4                                  P O RTA N T S UR L A VACC I N ATI ON À D OS E UN I QUE CON T R E LE PV H.
Fidji : En 2015, des filles ont été recrutées dans une étude observationnelle conçue pour
                             comparer les réponses d’anticorps des participantes ayant reçu une ou deux doses du vaccin
                             contre le PVH par rapport à celles en ayant reçu trois. Les filles étaient enrôlées grâce aux
                             mesures initiales prises par le gouvernement des Fidji pour la mise en œuvre des vaccinations
                             contre le PVH à l’échelle nationale en 2008-09. À l’origine, toutes étaient admissibles à
                             recevoir le schéma recommandé de trois doses du vaccin quadrivalent 4vPVH au moyen
                             d’un programme administré par le gouvernement ; cependant, certaines n’ont reçu qu’une ou
                             deux doses. Cette étude de suivi a inclus 200 filles âgées de 15–19 ans (9–12 ans au moment
                             de la vaccination) : 66 dans le groupe à trois doses, 60 dans le groupe à deux doses, 40 dans
le groupe à une dose et 34 dans un groupe témoin de filles non vaccinées. Pour étudier les réponses anamnestiques, les
filles incluses dans le groupe à une dose ont reçu une dose supplémentaire du vaccin bivalent (2vPVH) contre le PVH.
À l’inclusion, c’est-à-dire six ans après la vaccination initiale, 90 à 100 % des filles étaient séropositives pour le PVH de
type 6, 93 à 100 % pour le PVH de type 11, 95 à 100 % pour le PVH de type 16 et 68 à 88 % pour le PVH de type 18.
Du point de vue statistique, les MGT de tous les types du vaccin quadrivalent 4vPVH n’étaient pas différents entre
les participantes recevant deux et trois doses. Comme l’a révélé l’étude menée en Ouganda, les titres d’anticorps
neutralisants (NAb) étaient nettement plus faibles chez les patientes ayant reçu une dose unique que chez les patientes
ayant reçu deux ou trois doses ; cependant, les titres d’anticorps neutralisants étaient de 5 à 30 fois plus élevés chez les
patientes ayant reçu une dose unique que chez les filles non vaccinées. Le groupe à dose unique ayant reçu une dose
supplémentaire du vaccin bivalent 2vPVH six ans après l’administration du vaccin quadrivalent initial 4vPVH affichait une
réponse anamnestique solide et n’était pas très différent des groupes recevant deux doses et trois doses [20].

Études observationnelles non liées à l’essai, liens avec le registre et autres études
Une récente revue systématique résumait la documentation publiée [22] sur les données probantes de l’efficacité de
la vaccination contre le PVH selon le nombre de doses, telle qu’évaluée dans les études ultérieures à l’homologation.
L’étude résumait les caractéristiques de l’étude principale comprenant le pays, la conception de l’étude, l’âge de la
population de l’étude au moment de la vaccination, l’examen des résultats, la taille de l’échantillon en fonction du
nombre de doses reçues, la définition des cas et les analyses statistiques. Des informations sur l’utilisation des périodes
tampons (temps d’attente entre la vaccination et le comptage des résultats) ont également été recueillies. Toutes les
études étaient menées dans le cadre des programmes nationaux de vaccination à trois doses.
Les principaux résultats mesurés étaient l’efficacité de la vaccination contre les infections par le PVH, les verrues
anogénitales ou les anomalies cervicales, la comparaison de l’incidence ou de la prévalence des critères d’évaluation
liés au PVH entre les personnes vaccinées avec différentes doses (trois contre aucune, deux contre aucune, une contre
aucune, trois contre deux, trois contre une, deux contre une) du vaccin quadrivalent 4vPVH ou bivalent 2vPVH. Les
études étaient exclues si le vaccin était administré dans le cadre d’un ERC (par exemple, des évaluations post hoc
d’essais cliniques). La recherche documentaire a permis de trouver 3 787 articles, avec 26 articles complets qui ont été
évalués. Après lecture complète des textes, 14 articles ont été inclus dans les analyses finales de l’efficacité (Tableau 2).
Parmi ces études :
  • Deux ont examiné l’efficacité du vaccin dans la réduction de la prévalence du PVH. L’une de ces études a révélé
    une efficacité nette du point de vue statistique à trois doses, mais pas à deux doses ni à une seule. L’autre étude a
    révélé une efficacité statistiquement sensible pour trois, deux et une doses [22, 23].
  • Six ont évalué les résultats des verrues anogénitales, dont quatre comprenaient une comparaison de trois, deux et
    une doses, et ont relevé une efficacité maximale avec trois doses et une efficacité moindre, mais importante, avec
    deux doses. Trois études sur quatre ont relevé une efficacité majeure avec une dose [24, 25, 26].
  • Six études ont évalué l’efficacité du vaccin dans la prévention des anomalies cytologiques ou histologiques du col
    de l’utérus. Toutes ont relevé l’efficacité des trois doses, quatre ont souligné une certaine efficacité du schéma à
    deux doses pour la prévention des anomalies histologiques de haut grade et deux études ont relevé l’efficacité
    avec une dose [27, 28].
La plupart des études réalisées après l’homologation ayant examiné l’efficacité du vaccin contre le PVH en fonction du
nombre de doses, font état de la plus grande efficacité de ce vaccin avec trois doses. Cependant, certaines études n’ont
signalé aucune différence statistiquement significative entre deux et trois doses. De plus, près de la moitié des études
ont constaté une certaine efficacité du vaccin à dose unique. La revue systématique a résumé les divers biais de ces
études en raison des différences entre les personnes qui ont reçu une série complète de vaccins et celles qui n’en ont
pas reçu.

S YNTHÈ S E TE CH N I Q U E                                                                                        PAG E 5
Données de modélisation et analyse
Le nombre limité d’études publiées sur la modélisation des stratégies de réduction de dose (trois à deux doses) pour
les vaccins bivalents 2vPVH, quadrivalents 4vPVH et nonavalents 9vPVH a été examiné pour identifier les principaux
facteurs liés à l’impact des doses réduites et leur coût-efficacité. Plus précisément, quatre analyses publiées ont abordé
la question de la réduction de trois à deux doses dans le contexte des pays à revenu élevé, trois avec le vaccin bivalent
2vPVH ou quadrivalent 4vPVH et une avec le vaccin nonavalent 9vPVH [29-32]. Ces analyses ont étudié l’impact de la
durée de la protection, avec une durée équivalente ou plus courte pour deux doses comparativement à trois doses, la
qualité ajustée des années de vie (QALY) et la réduction de l’incidence du cancer.
Des analyses comparatives de la vaccination à deux doses du vaccin bivalent 2v/quadrivalent 4vPVH ont été effectuées
à l’aide de modèles de transmission dynamique indépendants adaptés au Royaume-Uni (Royaume-Uni ; modèle Public
Health England) et au Canada (modèle PVH-ADVISE). Ces analyses ont montré que les avantages pour la santé en
matière de réduction de l’incidence du cancer et des QALY obtenus étaient considérables avec la vaccination à deux
doses contre le PVH, même lorsque la durée de vie du vaccin était de 30, 20 ou 10 ans [29, 30]. Toutefois, l’avantage
différentiel de l’ajout d’une troisième dose variait grandement en fonction de la durée de la protection à deux doses.
Ces études initiales suggèrent que la durée de protection offerte par des doses réduites est un facteur essentiel
pour déterminer l’impact et le rapport coût-efficacité. D’autres résultats concordaient avec les analyses portant sur
l’évaluation de la vaccination à deux doses contre le PVH, à savoir :
  • Comparativement à l’absence de vaccination, la vaccination à deux doses contre le PVH procure des avantages
    considérables pour la santé et offre un bon rapport qualité-prix, même lorsque la durée de protection à dose
    réduite n’est que de 10 ans ;
  • L’impact et le rapport coût-efficacité de l’ajout d’une troisième dose de vaccin dépendent de la durée relative de la
    protection qu’offrent deux doses par rapport à trois et seront minimes si la protection à deux doses dure 20 à 30 ans,
    tout en supposant que la durée initiale de deux ou trois doses ne diminue pas pendant les 10 premières années ; et
  • Si la protection à deux doses n’est que de 10 ans, l’ajout d’une troisième dose de vaccin aura un plus grand impact
    sur la santé et sera probablement meilleure en termes de rapport coût-efficacité.
Deux analyses ont évalué la vaccination à dose unique contre les PVH de types 16 et 18, dans le contexte de la
vaccination systématique des filles uniquement dans les pays à revenu élevé (Royaume-Uni et États-Unis) [33, 34].
Une analyse de la vaccination à dose unique contre les PVH 16 et 18 en Ouganda élargit les résultats de l’analyse
américaine pour évaluer l’impact et le rapport coût-efficacité des vaccins à dose unique contre les PVH 16 et 18 dans
ce contexte [35]. Des thèmes semblables à l’analyse du schéma à deux doses sont ressortis des analyses limitées sur
l’évaluation de la vaccination à dose unique contre le PVH, à savoir :
  • Comparativement à l’absence de vaccination, la vaccination à dose unique contre le PVH présente des avantages
    considérables pour la santé et offre un bon rapport qualité-prix, même si l’efficacité du vaccin est moindre (80 %)
    et que la durée de protection à dose réduite n’est que de 10 ans ;
  • L’impact et le rapport coût-efficacité de l’ajout d’une deuxième dose dépendent de la durée de la protection
    qu’offre le vaccin à dose unique et, éventuellement, de la capacité d’obtenir une couverture plus élevée avec une
    dose unique qu’avec plusieurs doses.
  • À ce jour, les données probantes fondées sur un modèle de vaccination à dose réduite contre le PVH reposent
    sur les résultats de trois modèles indépendants élaborés à partir de données provenant de pays à revenu élevé
    ayant des profils épidémiologiques du PVH similaires. Les données probantes émergentes sur l’efficacité et la
    durabilité des vaccins provenant des études en cours, et l’extension de ces analyses à des milieux présentant des
    profils épidémiologiques, démographiques et comportementaux plus variables, seront essentielles pour combler
    d’importantes lacunes en ce qui concerne l’impact et les bénéfices de la vaccination à dose réduite contre le PVH.

Résumé des résultats
Une étude récente sur les propriétés virologiques et immunologiques des infections par le PVH et des vaccins anti-PVH
fournit un mécanisme théorique plausible permettant d’expliquer la raison pour laquelle une dose unique déclenche une
réponse immunitaire robuste et que des titres d’anticorps plus faibles pour une dose que ceux observés à partir de deux
doses offrent toujours une protection contre le PVH [6]. Les données d’observation non randomisées provenant d’ERC
et comparant des patientes ayant reçu une dose unique à celles ayant reçu deux doses ou plus de vaccins bivalents 2vPVH
et quadrivalents 4vPVH montrent une uniformité dans la protection contre l’infection persistante par le PVH.
Dans l’étude CVT, la forte protection initiale par une dose unique du vaccin bivalent 2vPVH n’indique aucun signe de
diminution après sept ans de suivi. Les taux d’infection à un seul point dans le temps par type ciblé par le vaccin demeurent
remarquablement bas. Les infections incidentes par le PVH dans l’étude PATRICIA étaient également similaires selon
la dose de vaccin. Dans l’étude clinique sur le vaccin quadrivalent 4vPVH contre le PVH menée en Inde, bien que les
concentrations d’anticorps dirigés contre les PVH de types 16 et 18 étaient plus faibles chez les filles recevant une dose

                                                                D ON N ÉES P ROB AN TES AC T UEL L ES P U BLIÉES,
PAG E 6                                 P O RTA N T S UR L A VACC I N ATI ON À D OS E UN I QUE CON T R E LE PV H.
contre trois doses à 48 mois, la fréquence des infections
incidentes par les PVH de types 16, 18, 6 et 11 était
semblable, et ce, indépendamment du nombre de doses
de vaccin reçues. De plus, aucune infection persistante au
PVH 16 ou 18 n’a été détectée dans les groupes de doses
au cours de la période de suivi de sept ans.
Dans les études menées en Ouganda et aux Fidji [19, 20],
les réponses d’anticorps après l’administration d’une dose
du vaccin contre le PVH était plus faible qu’après deux
doses ou trois doses. Dans l’étude menée en Ouganda,

                                                                                                                             Photo : PATH/Doune Porter
les MGT après l’administration d’une et deux doses du
vaccin bivalent 2vPVH (mesurées environ trois ans après
la prise de la dernière dose) n’ont pas atteint le seuil pour
être déclarées non inférieures aux trois doses. Toutefois,
les MGT des anticorps chez les adolescentes n’ayant reçu
qu’une dose unique du vaccin en Ouganda étaient toujours
plus élevées que chez les femmes ayant reçu une dose
unique du vaccin 2vPVH dans le cadre de l’étude CVT,
parmi lesquelles aucun cas d’infection persistante n’a été signalé jusqu’à quatre ans après la vaccination [14, 36].
Un examen méthodique des 14 études sur l’efficacité du vaccin contre le PVH selon le nombre de doses a révélé
une efficacité maximale avec le schéma à trois doses, suivi du schéma à deux doses et enfin le schéma à une dose.
Cependant, peu d’études ont comparé directement trois, deux et une doses, et certaines estimations de l’efficacité
présentaient de larges intervalles de confiance en raison du petit nombre de résultats chez les sujets vaccinés à une
et deux doses. Toutes ont relevé l’efficacité statistique majeure du schéma à trois doses et 11 études ont souligné
l’efficacité du schéma à deux doses [24-28,37-40, 42-43]. Dans six études (dont les études sur les deux vaccins), une
efficacité sensible a été observée pour une dose unique dans certaines analyses [24-25, 27, 37, 39, 42].
La variation d’efficacité selon le nombre de doses était observée dans tous les critères d’évaluation (prévalence, verrues
anogénitales et anomalies cervicales). Dans les études qui l’ont évalué, on a généralement relevé des résultats uniformes
en ce qui concerne les périodes tampons, trois des quatre études ayant donné des estimations d’efficacité plus élevées
pour une ou deux doses et une diminution des différences selon le nombre de doses avec des périodes tampons plus
longues. Parmi les études présentant des résultats classés par groupe d’âges, des estimations d’efficacité plus élevées
étaient généralement observées avec un plus jeune âge au moment de la vaccination, bien que les différences n’aient pas
été testées officiellement. Des différences étaient observées dans l’impact de l’intervalle de temps variable entre deux
doses. Deux études sur les verrues anogénitales ont révélé une efficacité à deux doses plus élevée avec un intervalle
croissant de six ou sept mois [25, 40]. L’étude portant sur les anomalies cervicales qui évaluait l’intervalle entre deux
doses n’a observé aucune différence [42].
Il existe un nombre limité d’analyses de modélisation évaluant la vaccination à dose unique contre le PVH et ces études
ont utilisé des données provenant de pays à revenu élevé. Toutefois, les premières analyses indiquent que si le choix se
pose entre l’absence de vaccination et l’administration d’une dose unique, il est probable que la dose unique présente
des avantages pour la santé et un bon rapport qualité-prix. Cela s’applique même si le vaccin a une efficacité plus
faible que deux doses ou plus, aussi longtemps que la protection de ladite dose unique dure au moins 10 ans. S’il faut
choisir entre la vaccination à une dose ou à deux doses, la seconde dose devient l’option la plus rentable, si elle permet
de prolonger la protection jusqu’à au moins 20 ans. L’extension de ces analyses à des milieux présentant des profils
épidémiologiques, démographiques et comportementaux plus variables sera essentielle pour combler d’importantes
lacunes en matière de données sur l’impact et l’importance de la vaccination à dose réduite contre le PVH.

Forces
Les données d’observation non randomisées provenant des études cliniques CVT, PATRICIA et de l’étude menée
en Inde et financée par le CIRC ont fourni des indications prometteuses selon lesquelles une dose unique du vaccin
contre le PVH peut offrir une protection contre les infections persistantes par le PVH pendant plusieurs années. Il
s’agit d’études prospectives bien menées, mises en œuvre dans le cadre de protocoles d’essai clinique, fondées sur un
recrutement rigoureux et respectant aussi bien les procédures cliniques et les protocoles de laboratoire que la période
de rétention pour le suivi. Les résultats de ces études ont fourni les preuves les plus solides à ce jour, et vont étayer
les études ultérieures sur l’efficacité et l’immunogénicité des stratégies des vaccins contre le PVH à dose unique. Les
analyses de quelques-unes de ces études sont en cours.
Les points forts des données provenant d’autres études d’observation fondées sur la population comprennent la taille
des populations incluses dans les études, l’introduction de données sur les périodes tampons dans certaines études et
l’insertion d’informations sur les intervalles entre les doses.

S YNTHÈ S E TE CH N I Q U E                                                                                       PAG E 7
Les modèles mathématiques qui simulent le fardeau des maladies du PVH au sein des populations complètent les études
empiriques mesurant l’efficacité et l’efficience de la vaccination contre le PVH. Ce faisant, ils projettent les résultats à plus
long terme qui intéressent le plus les décideurs (p. ex., les cas de cancer et les décès évités ou l’espérance de vie acquise) et
produisent des preuves, soit dans des conditions où l’incertitude règne, soit lorsque les données ne sont pas disponibles. De
tels modèles ont été largement utilisés pour évaluer les impacts sanitaires et épidémiologiques, les impacts budgétaires et le
rapport coût-efficacité des stratégies de prévention des maladies liées au PVH à l’échelle mondiale.

Limites
Il est difficile de comparer les études publiées des essais CVT, PATRICIA et de l’essai effectué en Inde en raison de
leur conception hétérogène, du vaccin utilisé et des résultats évalués. Il est également difficile de comparer les données
sur la réponse immunitaire d’une étude à l’autre en raison de différences dans les dosages, les seuils de mesure de la
séropositivité et dans les procédures de laboratoire de ces essais, bien que les données cliniques sur la protection contre
l’infection par le PVH fournissent des résultats uniformes pour une dose unique du vaccin 2vPVH ou 4vPVH. Il est également
important de noter qu’il n’existe à ce jour aucune donnée provenant d’ERC prospectifs spécifiquement conçus pour
répondre à la question de la protection à dose unique ou des réponses immunitaires. Le nombre de filles recevant une
dose unique du vaccin bivalent 2vPVH dans les études CVT et PATRICIA était relativement bas, et elles n’étaient pas
réparties de façon aléatoire selon un schéma à doses réduites. L’analyse combinée des essais CVT et PATRICIA utilise
la détection ponctuelle d’une infection incidente par le PVH plutôt qu’une infection persistante. Cette mesure pourrait
également inclure le dépôt de virus d’un partenaire infecté, les infections à court terme qui disparaissent spontanément
ou par intermittence, et/ou les infections latentes activées qui n’ont pas été détectées lors de la vaccination.
Bien que l’essai effectué en Inde et financé par le CIRC était au départ un essai randomisé contrôlé, la répartition
aléatoire initiale ne pouvait être maintenue. La création de la cohorte à dose unique n’était, par conséquent, pas
intentionnelle, bien qu’elle n’ait pas été soumise au contrôle des investigateurs. Les différentes cohortes de doses
du vaccin étaient comparables selon l’âge, mais des différences dans plusieurs facteurs sociodémographiques étaient
observées au moment de l’enrôlement, comme le revenu mensuel du ménage, la religion et le niveau de scolarité [36].
Les résultats cliniques n’étaient évalués chez les femmes mariées que pour des raisons culturelles et cela a réduit la
taille de l’échantillon à analyser. La cohorte non vaccinée a été créée, post-hoc, en 2011 en sélectionnant des femmes
mariées jumelées à des participantes mariées selon l’âge, le centre de l’étude et le moment du suivi. La possibilité de
biais dans la sélection de cette cohorte ne peut être exclue.
Dans les études sur l’immunogénicité menées en Ouganda et aux Fidji, la taille des échantillons était petite, notamment
chez les personnes ayant reçu une dose unique. Dans l’étude menée en Ouganda, la taille de l’échantillon était trop
petite pour vérifier l’hypothèse principale de non-infériorité d’une dose par rapport à trois doses ayant une puissance
statistique suffisante. Aucune des études n’était un ERC, par conséquent, les filles auraient pu être différenciées par
groupe de doses. Des biais de sélection pourraient biaiser les résultats et les rendre confus. L’étude menée aux Fidji
comportait des données relevées sur les participantes six ans après leur vaccination initiale, notamment l’indice de masse
corporelle (IMC), l’appartenance ethnique, ainsi que certaines caractéristiques comportementales et socioéconomiques.
Cependant, les données permettant d’évaluer la comparabilité entre les groupes étaient plus limitées dans l’étude
effectuée en Ouganda. Aucune des études n’a fourni des données sur le comportement sexuel ; toutes les filles de
l’étude effectuée en Ouganda étaient âgées entre 10 ou 11 ans au moment de la vaccination, ainsi, les infections
prévalentes avant la vaccination sont très peu probables dans ce contexte.
Parmi les études observationnelles basées sur la population, un nombre d’erreurs possibles dans les données actuellement
disponibles peut avoir eu une incidence sur les estimations, la plupart biaisant les résultats d’une ou deux doses en faveur
d’une efficacité vaccinale moindre.
  • Les études réalisées après l’homologation ont toutes été menées dans le cadre d’une recommandation nationale
    de trois doses et les filles qui ont reçu une ou deux doses différaient de celles qui avaient respecté le schéma
    recommandé. Ces études comprenaient également des filles qui avaient été vaccinées au-delà du groupe d’âge cible
    habituel au cours des premières années des programmes de vaccination lorsque les programmes de rattrapage avaient
    été mis en œuvre, des filles qui étaient plus âgées que les patientes ayant reçu trois doses au moment de la vaccination
    ou des filles ayant un statut socioéconomique inférieur et/ou présentant des indicateurs d’exposition sexuelle précoce.
  • Les sujets de l’étude peuvent avoir une classification erronée de leur statut vaccinal en raison d’un rappel et/ou
    d’une mauvaise classification des résultats provenant d’un mauvais diagnostic, d’une erreur de l’enquêteur, et/ou
    des outils d’enregistrement des données utilisés.
Enfin, les études basées sur les modèles n’ont utilisé que des données provenant de pays à revenu élevé et reposent
sur des hypothèses concernant la durée de la protection vaccinale à une ou deux doses, qui ne seront finalement
confirmées que par un suivi à long terme des cohortes postvaccinales. Il est important de souligner que les données
fondées sur un modèle de vaccination à dose réduite contre le PVH reposent jusqu’à présent sur les résultats issus de
trois modèles indépendants qui ont été élaborés à partir de données provenant de milieux à revenu élevé ayant des
profils épidémiologiques du PVH similaires. Les données probantes émergentes sur l’efficacité et la durabilité des vaccins
provenant des études en cours, et l’extension de ces analyses à des milieux présentant des profils épidémiologiques,
démographiques et comportementaux plus variables, seront essentielles pour combler d’importantes lacunes en ce qui
concerne l’impact et les bénéfices de la vaccination à dose réduite contre le PVH.

                                                                 D ON N ÉES P ROB AN TES AC T UEL L ES P U BLIÉES,
PAG E 8                                  P O RTA N T S UR L A VACC I N ATI ON À D OS E UN I QUE CON T R E LE PV H.
Lacunes et données probantes à venir
En avril 2018, il n’existait aucune donnée sur l’immunogénicité,
l’efficacité ou l’efficience d’un schéma de vaccination à dose
unique contre le PVH par rapport aux schémas de vaccination
à deux et trois doses provenant d’une comparaison randomisée
des groupes de vaccination. Par conséquent, une question
essentielle demeure : une dose unique de vaccin offre-t-elle
un niveau d’efficacité suffisant et durable contre l’infection
persistante par le PVH pour appuyer une recommandation en
faveur d’un changement de politique en matière de stratégie de
vaccination à dose unique ?
Les essais prospectifs randomisés ainsi que les études d’impact

                                                                                                                              Photo : PATH/Robin Biellik
à grande échelle fourniront des données plus définitives sur
la question de savoir si une dose unique peut protéger contre
une infection persistante par le PVH et fourniront également
des données d’immunobridging pour des essais sans critères
d’efficacité. Ces essais sont déjà en cours au Costa Rica
(ESCUDDO), en Tanzanie (DoRIS) et en Gambie (HANDS), et
débuteront bientôt au Kenya (KEN-SHE). Les études d’impact
débuteront également bientôt en Arménie et en Thaïlande.
Les essais ESCUDDO et KEN-SHE répartiront de façon aléatoire les jeunes femmes selon un schéma à dose unique.
Les essais HANDS, DoRIS, et KEN-SHE effectueront une transition immunologique vers des essais d’efficacité, et un
dosage immunologique commun sera utilisé pour tous les vaccins, afin de comparer directement la réponse immunitaire,
indépendamment du vaccin reçu. De plus, les données sur la réponse immunitaire à plus long terme continueront d’être
fournies par le CVT et les essais du CIRC en Inde, ainsi que les observations d’efficacité à plus long terme. Ces études
aideront à comprendre la durée de l’efficacité (et les niveaux d’efficacité au fil du temps). En outre, des efforts sont en
cours pour normaliser les tests immunologiques de détection de taux d’anticorps, ce qui permet ainsi aux chercheurs
de comparer directement les réponses immunitaires d’une dose unique entre les vaccins et d’une étude à l’autre, afin
que les résultats de tous les nouveaux essais puissent être comparés directement.
De plus, une revue systématique de la littérature distincte va examiner l’efficacité et l’immunogénicité d’une dose par
rapport à deux ou trois doses de vaccins contre le PVH provenant d’essais cliniques ou d’études observationnelles
menées au sein des populations partiellement vaccinées. Les résultats permettront d’améliorer et de valider les données
probantes issues des études menées auprès des patients.
Les données ne provenant pas d’essais cliniques mais d’études observationnelles basées sur la population sont
actuellement limitées par des études menées à ce jour, notamment celles portant sur les personnes ayant reçu la
vaccination de rattrapage et les difficultés à contrôler les différences en fonction du nombre de doses reçues. Les
travaux du consortium vont combler cet écart à travers des revues systématiques répétées dans l’espoir de saisir de
nouvelles études, ainsi que d’autres études sur l’efficacité ayant pris en compte les infections antérieures possibles et
d’autres facteurs de confusion importants. De plus, ces nouvelles données seront renforcées par des méta-analyses des
études d’impact sur la population afin d’accroitre la robustesse de l’analyse par des échantillons plus importants, en
particulier pour des groupes à dose unique.
Les données probantes générées par les futurs travaux de modélisation seront axées sur l’intégration de nouvelles
données issues d’essai, de données ne provenant pas d’un essai et de données sur l’efficacité des modèles existants, ainsi
que sur la conduite d’analyses fondées sur des modèles dans les PRFI ayant différents comportements sexuels et profils
épidémiologiques.
Bien que les données disponibles actuellement sur l’administration d’une dose unique de vaccin contre le PVH soient
encourageantes, d’autres données sont nécessaires. Le Consortium d’évaluation des vaccins contre le PVH à dose
unique continuera de surveiller la base de données probantes, de la mettre à jour chaque année et de partager les
résultats à grande échelle.

S YNTHÈ S E TE CH N I Q U E                                                                                     PAG E 9
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