Cardiologie et de pneumologie de Québec - infarctus du myocarde récent à l'Institut universitaire de - Corpus UL
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Les facteurs associés à l’atteinte des cibles
lipidiques chez les patients ayant souffert d’un
infarctus du myocarde récent à l’Institut universitaire de
cardiologie et de pneumologie de Québec
Mémoire
Géraldine Ong
Maîtrise en sciences cliniques et biomédicales - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
Québec, Canada
© Géraldine Ong, 2019
Les facteurs associés à l’atteinte des cibles lipidiques
chez les patients ayant souffert d’un infarctus du
myocarde récent à l’Institut universitaire de cardiologie
et de pneumologie de Québec
Mémoire
Géraldine Ong
Sous la direction de :
Paul Poirier, directeur de recherche
Résumé du mémoire
Ce travail tentera de démontrer l’importance de la prise en charge de la dyslipidémie des
patients souffrant de maladie coronarienne athérosclérotique. Nous examinerons tout
d’abord la physiopathologie cardiovasculaire dans le contexte de la présence d’une
dyslipidémie, puis détaillerons le plan de traitement tel que recommandé par la Société
canadienne de cardiologie. Nous présenterons une revue de la littérature sur le traitement
de la dyslipidémie en prévention secondaire et soulèverons les bénéfices ainsi que les
obstacles potentiels à un tel traitement. Ceci permettra au clinicien d’avoir une approche
globale et favoriser la prise en charge du risque attribuable à la dyslipidémie chez les
patients souffrant de maladie coronarienne athérosclérotique.
iii
Abstract
This work will attempt to demonstrate the importance of the management of dyslipidemia in
patients with atherosclerotic coronary artery disease. We will first review the cardiovascular
pathophysiology of dyslipidemia and then detail its management plan, as recommended by
the Canadian Cardiovascular Society. We will review the literature regarding the treatment
of dyslipidemia in secondary prevention and will raise the benefits and potential barriers to
an optimal management. This will allow the clinician to have a holistic approach and promote
the management of risk attributable to dyslipidemia in patients with atherosclerotic coronary
artery disease.
iv
Tables des matières
Résumé du mémoire ...................................................................................................... iii
Abstract ........................................................................................................................ iv
Tables des matières ........................................................................................................ v
Liste des tables ..............................................................................................................vii
Liste des figures ............................................................................................................viii
Liste des abréviations .................................................................................................... ix
Remerciements............................................................................................................... x
Avant-propos ................................................................................................................ xi
1. Introduction............................................................................................................. 1
1.1. Les facteurs de risque de la maladie coronarienne ........................................................ 1
1.2. Le rôle de l’inflammation dans la maladie coronarienne ............................................... 3
1.3. La dyslipidémie est un facteur de risque important de la maladie coronarienne ........... 5
1.4. Traitement de la maladie cardiovasculaire.................................................................... 7
1.5. L’absorption, la synthèse, le transport et l’excrétion du cholestérol ............................. 9
1.5.1. La voie des lipides exogènes ..................................................................................................... 9
1.5.2. La voie des lipides endogènes ................................................................................................ 10
1.6. Les approches hypolipémiantes non-pharmacologiques ............................................. 10
1.6.1. L’approche nutritionnelle ....................................................................................................... 10
1.6.2. L’exercice physique ................................................................................................................ 11
1.7. Les traitements pharmacologiques ............................................................................. 12
1.7.1. Les statines ............................................................................................................................. 12
1.7.1.1. Les effets pléïotropiques des statines dans le traitement du syndrome coronarien aigu ..... 14
1.7.1.2. Statine et effet anti thrombotique ......................................................................................... 15
1.7.1.3. Statine et inflammation .......................................................................................................... 15
1.7.1.4. Les effets des statines sur la stabilisation et la régression de la plaque ................................ 17
1.7.1.5. Les études cliniques supportant l’utilisation des statines en période post-infarctus............. 19
1.7.1.6. Initiation précoce de la statine après l’événement coronarien.............................................. 21
1.7.1.7. L’intensité du traitement de statine en prévention secondaire ............................................. 22
1.7.1.8. L’utilisation des statines en prévention primaire ................................................................... 26
1.7.2. Les hypolipémiants autres que les statines ............................................................................ 27
1.8. Guidelines et cibles thérapeutiques ............................................................................ 29
1.8.1. Les recommandations de la Société canadienne de cardiologie ............................................ 30
1.8.2. Le bilan lipidique dans le contexte post-infarctus immédiat .................................................. 30
v1.8.3. Les nouveaux marqueurs d’athérosclérose et prédicteurs d’événements cardiovasculaires 32
1.9. La non-atteinte des cibles recommandées .................................................................. 33
1.9.1. La sous-utilisation des statines ............................................................................................... 33
1.9.1.1. Effets secondaires des statines............................................................................................... 34
1.9.1.2. La dysfonction hépatique ....................................................................................................... 34
1.9.1.3. La rhabdomyolyse .................................................................................................................. 35
1.9.1.4. D’autres effets néfastes.......................................................................................................... 36
1.9.2. La non-observance au traitement .......................................................................................... 37
1.10. Conclusion de l’introduction ................................................................................... 39
Chapitre 1. Les facteurs associés à la non-atteinte des cibles lipidiques chez des patients
ayant souffert un infarctus du myocarde à Québec, Canada ......................................... 41
Avant-propos ......................................................................................................................... 41
Résumé.................................................................................................................................. 43
Abstract ................................................................................................................................. 44
1. Introduction ................................................................................................................... 45
2. Methods ........................................................................................................................ 45
3. Statistical Analysis .......................................................................................................... 46
4. Results ........................................................................................................................... 47
5. Discussion ...................................................................................................................... 48
6. Conclusion...................................................................................................................... 50
Tables and Figures ................................................................................................................. 51
References ............................................................................................................................. 55
Discussion générale ...................................................................................................... 58
Conclusion .................................................................................................................... 60
Références .................................................................................................................... 61
viListe des tables
Table 1. Facteurs de risque de la maladie coronarienne………………………………………2
Table 2. Mesures non-pharmacologiques du traitement de la dyslipidémie……... ………...12
Table 3. Tableau synthèse des études randomisées évaluant l’utilisation des statines à
haute dose en prévention secondaire ……………………………………………………….….26
Table 4. Effets des hypolipidémiants sur le bilan lipidique ……………….............................28
Table 5. Nouveaux biomarqueurs prédicteurs d’événements cardiovasculaires…………...32
Table 6. Les causes de la non-observance au traitement ………..…………........................39
Table 7. Baseline characteristics of the study groups …………………………………………51
Table 8. Lipid profiles of the study population…………………………………………………..52
8,1) High dose group, 8,2) Moderate dose group
Table 9. Independent predictors for failure to achieve target LDL-C at one
year……………………………………………..…………………………………………………..52
viiListe des figures
Figure 1. La cascade inflammatoire………………………………………………………………4
1,1) Formation de la plaque d’athérosclérose dans l’artère coronarienne, 1,2) La
dysfonction endothéliale, 1,3) Recrutement des monocytes, libération des cytokines
inflammatoires et changements morphologiques des macrophages en cellules
spumeuses, 1,4) Formation de la plaque d’athérome
Figure 2. Évaluation du risque coronarien : Grille de Framingham…………………………….8
Figure 3. Le mécanisme des statines…………………………………………………………...13
Figure 4. Flow-chart………………………………………………………………………………53
Figure 5. Statin dosage for all patients………………………………………………………….54
5,1) High dose group, 5,2) Moderate dose group
viiiListe des abréviations
VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1
MCP-1 : monocyte chemoattractant protein-1
IFN- γ: interféron- γ
M-CSF: macrophage colony-stimulating factor
LDL : lipoprotéine de basse densité
HDL : lipoprotéine de haute densité
Proprotéine convertase subtilisin-kexin type 9 : PCSK9
LPL : lipoprotéine lipase
Hydroxyméthylglutaryl-CoA: HMG-CoA
VLDL : lipoprotéine à densité très faible
IDL : lipoprotéine à densité intermédiaire
PCR : protéine C réactive
TNF-α : facteur de nécrose
ixRemerciements
Ce présent mémoire a été un projet à la fois exigeant et enrichissant. Bien que sa rédaction
n’ait pas été de tout repos, c’est grâce aux incroyables personnes qui m’ont supportée
qu’elle s’est faite de façon positive et motivée. Je tiens à remercier ces personnes qui, grâce
à leur soutien et encouragements, m’ont permis à relever ce grand défi et de mener ce
mémoire à terme.
Mes premiers remerciements vont au Dr Paul Poirier, qui a tenu le rôle de mentor dès le
début de ma résidence en médecine interne pour finalement ajouter le rôle de directeur de
recherche. Je ne lui dirai jamais assez à quel point je suis reconnaissante de l’avoir eu
comme superviseur. Son authenticité, son enthousiasme infini, ses commentaires
constructifs et son support inconditionnel m’a énormément aidé à rester positive et
confiante.
Paul, c’est un plaisir de travailler avec toi. Grâce à toi, j’ai été guidée « vers la lumière » à
entreprendre une carrière académique en cardiologie. Tu m’as inspiré à devenir une
clinicienne-chercheure, mais surtout à développer une curiosité scientifique et un
enthousiasme débordant face à la découverte de nouvelles connaissances.
Je remercie également le Dr Jean-Pierre Déry, Madame Mélanie Roy et Monsieur Serge
Simard pour leur précieuse aide qui m’a permis de réaliser mon projet de recherche.
Je tiens finalement à remercier mes parents pour m’avoir supportée et encouragée dans
tout ce que j’ai entrepris jusqu’à présent dans ma vie.
xAvant-propos
La maladie athérosclérotique est une maladie fréquente, et est associée à la survenue
d’événements cardiovasculaires tel que l’infarctus du myocarde, l’accident
cérébrovasculaire et le décès. Par une meilleure connaissance des mécanismes
physiopathologiques sous-jacents, l’identification des facteurs impliqués dans le
développement de cette maladie, ainsi que l’utilisation des traitements prouvés efficaces
pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires, il est possible d’améliorer la qualité
de vie et la survie de la population.
.
xi1. Introduction
1.1. Les facteurs de risque de la maladie coronarienne
La maladie cardiovasculaire est fréquente dans la population générale, majoritairement
chez les adultes âgés de plus de 60 ans(1). Ce diagnostic regroupe la maladie coronarienne
qui se manifeste par l’infarctus du myocarde, l’angine, l’insuffisance cardiaque et le décès;
la maladie cérébrovasculaire; la maladie vasculaire périphérique; l’anévrysme de l’aorte
abdominale et l’athérosclérose aortique. L’organisation mondiale de la Santé observe que,
depuis 2013, 17,5 millions de décès sont attribuables aux maladies cardiovasculaires. De
plus, >75% des décès liés aux maladies cardiovasculaires surviennent dans des pays à
revenu faible ou intermédiaire(2). Au Canada, la maladie cardiovasculaire est responsable
de 69 500 décès par année(3). Ceci représente 30% de tous les décès annuels et est la
deuxième cause de mortalité au pays après le cancer(3). Les maladies cardiaques et les
accidents cérébrovasculaires coûtent à l’économie canadienne plus de 20 milliards de
dollars annuellement et constituent la principale cause d’hospitalisation au pays2. Les
facteurs de risque, dits traditionnels, et associés à la maladie cardiovasculaire sont : 1) l’âge
>65 ans(2), 2) l’hypertension artérielle, 3) le diabète, 4) l’obésité, 5) le tabagisme, 6) la
sédentarité, 7) l’hérédité et, 8) la dyslipidémie. Neuf canadiens sur 10 affichent au moins 1
de ces facteurs, augmentant ainsi leur risque de développer cette maladie(1). Ces facteurs
de risque ont été identifiés dans l’étude « Effect of potentially modifiable risk factors
associated with myocardial infarction in 52 countries » (INTERHEART)(4). Cette étude a
évalué l’association de différents facteurs de risque et la survenue d’infarctus du myocarde
dans 52 pays. Cette étude cas-témoins a démontré que la présence de neufs facteurs
pouvait prédire jusqu’à 90% le risque de la survenue d’événements coronariens, et ce, chez
toutes les populations étudiées. Les neufs facteurs identifiés par cette étude étaient: 1) la
dyslipidémie, 2) le tabagisme, 3) l’hypertension artérielle, 4) le diabète, 5) l’obésité
abdominale, 6) des facteurs psychosociaux (présence de stress ou de dépression), 7) une
faible consommation quotidienne de fruits et légumes, 8) l’alcool et, 9) l’activité physique
régulière (Table 1). Ces facteurs étaient significativement associés à la survenue d’infarctus
du myocarde dans toutes les régions du monde, autant chez les femmes et les hommes,
qu’ils soient jeunes ou plus âgés.
1Ces facteurs de risque prédisposent donc à la survenue et au développement d’une maladie
coronarienne athérosclérotique. Nous verrons dans la prochaine section comment débute
la formation de la plaque athérosclérotique.
Table 1. Facteurs de risque de la maladie coronarienne
Facteurs de risque modifiables associés au risque de Rapport des cotes
survenue d’évènements coronariens (Étude (intervalle de
INTERHEART) confiance de 95%)
Rapport apolipoprotéine B/apolipoprotéine A-l 1,47 (1,28-1,68)
Tabagisme ancien (> 12 mois) et actif 2,27 (2,11-2,44)
Obésité abdominale : ratio taille/hanche (dernier percentile
1,36 (1,24-1,48)
par rapport au premier)
Diabète type 2 3,08 (2,77-3,42)
Hypertension artérielle 2,48 (2,30-2,68)
Présence de facteurs psychologiques (perception de vivre du
stress à la maison ou au travail, sentiment de perte de 2,51 (2,15-2,93)
contrôle, événements sociaux majeurs)
Apport quotidien de fruits et légumes 0,70 (0,64-0,77)
Consommation modérée en alcool (< 3 consommations par
0,79 (0,73-0,86)
semaine)
Activité physique (d’intensité modérée quotidienne et
0,72 (0.65-0,79)
d’intensité élevée > 4 heures par semaine)
Tous les facteurs de risque combinés 129,20 (90,24-184,99)
21.2. Le rôle de l’inflammation dans la maladie coronarienne
La maladie coronarienne athérosclérotique est une maladie dynamique. Elle est
caractérisée par une réaction inflammatoire dynamique et d’un dépôt de lipides et
d’éléments fibreux dans les coronaires (Figure 1). L’interaction entre la dyslipidémie et
l’inflammation comme étant une étape initiale au développement de l’athérosclérose a été
largement étudié depuis les années 1970(5). Plusieurs études ont démontré que la maladie
coronarienne athérosclérotique débute par une réaction inflammatoire impliquant une
dysfonction endothéliale et la dyslipidémie(6-11). Cette dysfonction endothéliale est
caractérisée par un défaut de synthèse, d’activité et/ou de relâche d’oxyde nitrique et
entraine une mauvaise régulation des effets protecteurs de l’intégrité intimale(12) (Figure
1,2). Il en résulte une augmentation nette de molécules d’adhésion des leucocytes à la
surface cellulaire, attirant ainsi des monocytes circulants. Ceux-ci se lient à l’endothélium
puis migrent dans la paroi de l’intima (Figure 1,3). Une de ces molécules d’adhésion se
démarque par son rôle précoce dans l’étape d’adhésion des leucocytes à l’endothélium. Il
s’agit de la « vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), qui a la propriété particulière de
se lier aux monocytes et aux lymphocytes T(5). VCAM-1 est fortement exprimée par les
cellules endothéliales où se formera éventuellement une plaque d’athérosclérose. Activés
par une multitude de cytokines pro-inflammatoires, les monocytes internalisent des
particules de lipoprotéines oxydées et produisent d’autres cytokines inflammatoires, telle
que la « monocyte chemoattractant protein-1 » (MCP-1) et l’interféron- γ (IFN- γ)(9,11,13-
17). La surexpression de MCP-1 entraine le recrutement des phagocytes mononucléaires
et de d’autres leucocytes dans l’intima. L’endothélium active d’autres cytokines pro-
inflammatoires dont la IFN- γ et la « macrophage colony-stimulating factor » (M-
CSF)(18,19). Les monocytes subissent alors des changements morphologiques. Ces
monocytes deviennent alors des macrophages intimaux puis éventuellement se transforme
en cellules spumeuses dérivées des macrophages(20,21). Ces cellules spumeuses sont
riches en lipides et constituent la majorité de la composition de la strie lipidique, l’élément
central de la composition hâtive de la plaque d’athérome dans les coronaires(5) (Figure
1,4).
3Ces nombreux travaux illustrent bien les mécanismes par lesquels la réaction inflammatoire
participe à la formation de la plaque athérosclérotique. Ce processus clé dans le
développement de la plaque d’athérome amplifie l’inflammation locale et favorise la
survenue de complications thrombotiques telle que la rupture de la plaque. Ces
phénomènes expliquent bien le lien entre le processus inflammatoire lié à l’athérosclérose
et le rôle des lipides dans formation de la maladie coronarienne athérosclérotique.
Figure 1. La cascade inflammatoire
1,1) Formation de la plaque d’athérosclérose dans l’artère coronarienne
1,2) Dysfonction endothéliale
1,3) Recrutement des monocytes, libération des cytokines inflammatoires et changements
morphologiques des macrophages en cellules spumeuses
1,4) Formation de la plaque d’athérome
41.3. La dyslipidémie est un facteur de risque important de la
maladie coronarienne
Comme nous venons de le voir, la formation de stries lipidiques est un des éléments
centraux de la plaque athérosclérotique. De plus, des taux sériques anormaux de
lipoprotéines sont des facteurs de risque substantiels de développer de l’athérosclérose(10).
La dyslipidémie joue donc un rôle important dans le développement de la maladie
coronarienne.
Le terme « dyslipidémie » est fréquemment utilisé en clinique et fait référence à un large
spectre de conditions dont on retrouve une augmentation ou une diminution de la
concentration de l’une ou de l’autre des lipoprotéines dans la circulation sanguine. Plus
spécifiquement, on retrouve une augmentation de la concentration des particules de
lipoprotéines à faible densité (cholestérol-LDL), des taux de particules de lipoprotéines à
haute densité (cholestérol-HDL) abaissés et des taux de triglycérides et du cholestérol total
élevés. Bien que certaines rares dyslipoprotéinémies peuvent causer des symptômes
(angine, xanthomes) et des trouvailles à l’examen physique (lipemia retinalis,
xanthélasmas), le diagnostic de la dyslipidémie est fait sur la base de résultats laboratoires.
Les causes des dyslipoprotéinémies sont variées et comprennent l’hypercholestérolémie,
l’hypertriglycéridémie ou une association des deux, soit la forme dite mixte. Elles peuvent
se diviser en deux grandes classes, selon l’origine, soit primaire ou secondaire. Certaines
sont monogéniques, oligéniques, résultent de facteurs environnementaux (sédentarité,
alimentation) ou de maladies systémiques (maladies rénales, dysthyroïdies). La plupart
d’entre elles sont le résultat d’une interaction entre la composante génétique et la
composante secondaire, ce qui explique le caractère très hétérogène de ce regroupement
de maladies. La distinction entre la forme primaire et secondaire est importante puisqu’elle
permet d’évaluer le risque global encouru par le patient et permet de mieux cibler le
traitement. La forme primaire d’hypercholestérolémie peut résulter de maladies génétiques
telles que :1) l’hypercholestérolémie familiale homozygote ou hétérozygote, 2) le déficit
familial de l’apolipoprotéine B, 3) l’hyperlipémie familiale combinée et, 4) la
5dysbêtalipoprotéinémie de type III(22). Par exemple, l’hypercholestérolémie familiale
homozygote atteint 1 personne par 160 000-300 000 dans la population mondiale(22). Au
Québec, la prévalence de l’hypercholestérolémie familiale homozygote est particulièrement
élevée, atteignant 1 personne sur 270 et jusqu’à 1 personne sur 80 dans la région de
Kamouraska(23). Cette maladie héréditaire est particulièrement importante puisqu’elle
augmente de 16 fois le risque d’événements cardiovasculaires sur 10 ans(24). Quant aux
dyslipidémies secondaires, il est important d’identifier les causes puisque cela permettra
l’instauration de traitements ciblés. Il n’est pas rare cependant qu’un patient ayant une
prédisposition génétique à développer une dyslipidémie présente également une cause
secondaire. Parmi les causes secondaires les plus communes, on retrouve : 1) le diabète,
2) l’hypothyroïdie, 3) l’insuffisance rénale chronique, 4) la prise d’estrogènes ou de
progestatifs, 5) le tabagisme, 6) l’obésité et, 7) la prise d’alcool.
L’avancement des connaissances dans le domaine de l’athérosclérose et de la dyslipidémie
s’est traduit par une meilleure prise en charge médicale des patients. Des études
observationnelles ont d’ailleurs démontré que le taux de mortalité associé à la maladie
cardiovasculaire a diminué au cours des dernières décennies. En effet, le taux de décès par
maladie cardiovasculaire a diminué de 3.8% depuis 2000, passant de 941 526 à 807 775
par 100 000 habitants(1,25). Ceci s’explique par une meilleure identification et maîtrise des
facteurs de risque, par à l’avancement important des connaissances dans le domaine de la
dyslipidémie, et aussi par une meilleure compréhension des mécanismes
physiopathologique de l’athérosclérose. L’identification des anomalies lipidiques et la prise
en charge du risque attribuable à la dyslipidémie améliore la survie et réduit les
complications liées à l’hospitalisation des patients à haut risque et constitue donc un
traitement rentable. Par exemple, une étude américaine a démontré que la prise de
simvastatine chez des patients non diabétiques et souffrants de maladie coronarienne a
permis de sauver entre 8 799 et 21 628 dollars par année de vie sauvée(26). Cette question
de rentabilité sera particulièrement intéressante dans les années à venir, avec l’avenue des
inhibiteurs de la « proprotéine convertase subtilisin-kexin type 9 » (PCKS9), une nouvelle
classe d’hypolipémiants. Bien que les données d’efficacité à long terme ainsi que les études
de coûts/bénéfices n’ont pas encore été publiées, il est actuellement estimé qu’un traitement
hypolipémiant avec ces nouvelles molécules coûterait jusqu’à 100 fois plus cher qu’un
traitement d’atorvastatine(27).
6Plusieurs groupes dont la Société canadienne de cardiologie ont publié des lignes
directrices pour aider les cliniciens à reconnaitre les patients à haut risque de développer
une maladie athérosclérotique et de prendre en charge les patients en termes de lipides(1).
Une alimentation saine, l’activité physique et le maintien de saines habitudes de vie sont la
pierre angulaire de la prévention des maladies cardiovasculaires. Bien que de saines
habitudes de vie puissent réduire les taux de cholestérol total et de cholestérol-LDL, un ajout
de médication est souvent nécessaire chez la majorité des patients pour atteindre les cibles
thérapeutiques surtout en prévention secondaire(1). La médication réduisant le cholestérol-
LDL comprend; 1) les inhibiteurs de la bêta-hydroxy-bêta-méthylglutaryl-coenzyme A
réductase (statines), 2) les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol (ézétimibe), 3) les
séquestrants des sels biliaires (résines), 4) la niacine, 5) les fibrates et 6) les inhibiteurs de
la PCSK9. Les statines sont les médicaments les plus utilisées car elles ont été prouvées
efficaces pour réduire le cholestérol-LDL en plus de prévenir la survenue d’événements
cardiovasculaires en plus de diminuer la mortalité(1). Nous détaillerons ces différents
traitements dans les prochaines sections de ce travail.
1.4. Traitement de la maladie cardiovasculaire
Une fois que le diagnostic de dyslipidémie est posé, il est important d’établir un plan de
traitement global. Les principales étapes sont de repérer les causes secondaires de
dyslipidémie, estimer le niveau de risque d’événements cardiovasculaires (prévention
primaire ou prévention secondaire), discuter des diverses interventions sur les habitudes de
vie, instaurer un traitement pharmacologique si nécessaire et d’assurer un suivi médical
périodique.
La détermination du niveau de risque d’événements cardiovasculaires et de décès chez les
patients repose sur l’utilisation de différents algorithmes dont le plus connu repose sur les
données de Framingham. Ce niveau de risque absolu au cours des 10 prochaines années
repose sur l’étude « Framingham Heart Study » qui a suivi 7733 individus non-atteints de
maladie cardiovasculaire(1,28,29). Cette étude a démontré que le niveau de risque à vie
7d’événements cardiovasculaires est fortement dépendant du fardeau des facteurs de risque
présents chez l’individu. Cette étude a développé un score de risque qui prédit le risque de
maladie coronarienne à 10 ans. Les personnes à faible risque ont un risque de maladie
coronarienne de ≤10% à 10 ans, un risque intermédiaire de 10 à 20% et un risque élevé de
>20% à 10 ans. Les seuils de ces pourcentages ont été déterminés de façon arbitraire. De
plus, l’histoire familiale de maladie coronarienne précoce, définit par la présence de maladie
cardiovasculaire chez les membres de famille du 1er degré (homme < 55 ans et femme < 65
ans) double le pourcentage du risque calculé selon l’échelle de Framingham(30). Aussi,
cette étude a démontré que le risque à vie de développer la maladie cardiovasculaire des
hommes âgés de 40 ans est de 49% et de 32% chez les femmes du même âge et qu’il
demeure élevé à 35% chez les hommes asymptomatiques âgés de 70 ans et de 24% des
femmes du même âge. Le score de risque de Framingham a été validé aux États-Unis, tant
chez les hommes que chez les femmes, tant chez les Américains d'origine européenne que
chez les Afro-américains(31). Il est important de noter que le score de risque de
Framingham ne prédit que les événements coronariens, et non tous les événements
cardiovasculaires, ce qui signifie qu'il ne prédit pas de risque d'accidents cardioemboliques,
d'accidents cérébraux ischémiques ni d'insuffisance cardiaque(32).
Figure 2. Évaluation du risque coronarien : Grille de Framingham
Étape 1 : Addition du pointage selon l’âge, C-Total, C-HDL, diabète, tabagisme, tension artérielle
Age (années) TAS (mmHg) TAD (mmHg) Cholestérol-HDL (mmol/L)
H F H1.5. L’absorption, la synthèse, le transport et l’excrétion du
cholestérol
Pour bien comprendre les thérapies hypolipémiantes, il est important de comprendre le
métabolisme des lipides. Chez l’adulte, le cholestérol provenant de l’alimentation n’est pas
ultimement requis puisque le foie, ainsi que d’autres organes comme le cerveau, sont
capables de faire la synthèse du cholestérol. Le foie et l’intestin sont les sites où se produit
le métabolisme du cholestérol. Ce cycle entéro-hépatique permet une autorégulation du
taux de cholestérol disponible par l’organisme. Le métabolisme des lipides peut être divisé
en deux parties : 1) le transport par voie exogène (à partir de l’intestin vers les autres tissus)
et 2) la voie endogène (du foie aux autres tissus).
1.5.1. La voie des lipides exogènes
L’absorption du cholestérol alimentaire se fait au niveau du duodénum et du jéjunum
proximal. Les lipides sont alors réestérifiés et assemblés à l’aide de l’apolipoprotéine B-48
pour former des chylomicrons. Sous la forme de chylomicrons, ils sont sécrétés par les
entérocytes et pénètrent le réseau lymphatique mésentérique et se retrouvent dans la
circulation sanguine. La lipoprotéine lipase (LPL), une enzyme clé dans le métabolisme des
lipides, hydrolysent les chylomicrons en résidus de chylomicrons et en acides gras libres.
Les résidus de chylomicrons sont captés au foie via le récepteur du cholestérol-LDL et la
protéine apparentée au récepteur du cholestérol-LDL. Les acides gras libres, quant à eux,
sont transférés au tissu adipeux et aux tissus périphériques pour le stockage ou la
production d’énergie. Habituellement, il ne reste que de très bas niveaux de chylomicrons
en circulation après environ 12 heures suivant un repas.
91.5.2. La voie des lipides endogènes
Ainsi, lorsque la quantité de chylomicrons en circulation est faible (quelques heures suivant
un repas), les besoins en lipides des tissus périphériques sont assurés par les lipides
synthétisées et régulées par le foie. Lorsque le taux sérique de cholestérol est bas, une
cascade d’événements se produit pour augmenter la biosynthèse du cholestérol et
l’importation du cholestérol extracellulaire. L’acétate intrahépatique est converti en
hydroxyméthylglutaryl-CoA (HMG-CoA), le substrat de l’HMG-CoA réductase, qui à son tour
est transformé en acide mévalonique puis finalement en cholestérol. Le foie produit ainsi
des lipoprotéines à densité très faible (cholestérol-VLDL) qui seront excrétées dans le
plasma. Elles sont ensuite métabolisées par la LPL en lipoprotéines à densité intermédiaire
(cholestérol-IDL) puis en cholestérol-LDL. Il en résulte une production endogène d’acides
gras libres et de cholestérol-LDL. Cette augmentation du taux sérique de cholestérol-LDL
favorise sa conversion en énergie par les tissus périphériques.
Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dits les statines, sont une classe d’hypolipémiants
agissant précisément sur cette étape du métabolisme du cholestérol. Nous verrons plus loin
dans ce travail les effets bénéfiques de cette médication.
1.6. Les approches hypolipémiantes non-
pharmacologiques
1.6.1. L’approche nutritionnelle
L’élément central du traitement de la dyslipidémie repose sur l’adoption de saines habitudes
de vie (Table 2). De façon générale, l’alimentation peut contribuer à une baisse de 5 à 15%
de la cholestérolémie à jeun, selon les habitudes alimentaires initiales(33). Une méta-
analyse de 37 études portant sur les 2 étapes du programme alimentaire du « US National
Cholesterol Education Program » a démontré une baisse significative du taux sérique des
lipides et du risque cardiovasculaire(33). En effet, l’étape 1 (gras représentantl’apport énergétique totale dont les gras saturés représentant
pratiquer au moins 150 minutes d’activité physique d’intensité modérée à intense par
semaine(1). Cette recommandation est applicable autant chez les patients en prévention
primaire que secondaire et est aussi associée à une diminution du cholestérol-LDL et de la
tension artérielle(1).
Table 2. Mesures non-pharmacologiques du traitement de la
dyslipidémie
Le traitement des habitudes de vie
Cesser le tabagisme
Alimentation d’apport calorique modéré et réduite en gras saturés et en sucre raffiné
comprenant :
- Alimentation de type méditerranéenne, portfolio, DASH
- Riche en fruits et légumes (> 5 portions par jour)
- Apport en noix (> 30 grammes par jour) et en huile d’olive (> 60 ml par jour)
- Haute teneur en fibres (> 30 grammes par jour)
Perte de poids et maintien d’un poids santé :
- Patients avec index de masse corporelle >30 ou >25 avec facteurs de risque :
viser perte de poids de > 3-5% (pour viser une réduction des événements
cardiovasculaires)
Exercice physique : 150 min/semaine à intensité modéré à élevée
1.7. Les traitements pharmacologiques
1.7.1. Les statines
L’adoption de saines habitudes de vie et l’instauration du traitement de ces facteurs de
risque peut certes abaisser la survenue d’événements coronariens. Cependant, un
12traitement pharmacologique est malgré tout souvent indiqué chez les patients souffrant de
maladie cardiovasculaire. Le choix du type de traitement pharmacologique peut varier selon
la présentation clinique du patient et selon le type de dyslipidémie. Les inhibiteurs de la
HMG CoA réductase, dits statines, sont efficaces pour réduire le cholestérol-LDL et elles
sont, à ce jour, la pierre angulaire du traitement de l’hypercholestérolémie et de la prise en
charge du risque cardiovasculaire chez les patients atteint de maladie cardiovasculaire(29).
Elles inhibent de façon compétitive la synthèse hépatique du cholestérol en bloquant
l’activité de la HMG CoA réductase. En réduisant la concentration de cholestérol dans les
hépatocytes et en augmentant les récepteurs du cholestérol-LDL à la surface cellulaire, il
en résulte une diminution du taux de cholestérol-LDL circulant (Figure 2). Il existe
actuellement six statines disponibles sur le marché canadien, soient la fluvastatine, la
lovastatine, la pravastatine, la simvastatine, l’atorvastatine et la rosuvastatine(41). Les
études pharmacologiques ont démontré que la classe des statines peut réduire de 20% à
60% le taux de cholestérol-LDL, selon la statine et la dose utilisée(41). Cette réponse
dépend de la dose utilisée et suit une relation logarithmique(41).
Figure 3. Le mécanisme des statines
13Les statines ont un rôle particulier par rapport aux autres classes pharmacologiques
d’hypolipémiants dans le traitement de la dyslipidémie puisque la classe des statines a
démontré son efficacité à réduire les événements coronariens et à diminuer le cholestérol-
LDL dans plusieurs grandes études randomisées et des méta-analyses(29). Cette efficacité
sera détaillée dans les sections suivantes de ce document. Bien qu’il y ait un effet de classe
des statines sur la réduction des événements cardiovasculaires, il est important de noter
qu’il existe des différences entre les différentes statines quant à leur structure chimique, leur
pharmacocinétique et leurs profils d’effets secondaires. Weng et al. ont en effet démontré
dans une revue systématique, qu’à doses équivalentes, les statines ont un effet sur la
réduction du taux de cholestérol-LDL et que seuls l’atorvastatine et la rosuvastatine ont la
capacité de réduire de plus de 40% le cholestérol-LDL(41). Aussi, Mauger et al. ont
démontré l'impact divergent de la simvastatine et de l'atorvastatine sur les concentrations
plasmatiques de cholestérol-HDL, ce qui était attribuable, au moins en partie, à un plus
grand taux de production d’apolipoprotéine A-I avec la simvastatine(42).
Les effets bénéfiques des statines se manifestent au-delà de leur effet sur la réduction du
taux de cholestérol-LDL chez les patients souffrant de dyslipidémie. Différents mécanismes,
dits pléïotropiques(43) contribuent à l’efficacité de cette classe de médicaments.
1.7.1.1. Les effets pléïotropiques des statines dans le traitement du
syndrome coronarien aigu
Des événements coronariens peuvent se manifester même en absence de facteurs de
risque traditionnels, laissant penser que d’autres mécanismes tels que des anomalies de
l’hémostase, de la réaction inflammatoire et de la formation de thrombose y participent
également(44). Il a été démontré que les statines ont des effets bénéfiques sur la prévention
primaire et secondaire de la maladie coronarienne pouvant s’expliquer par plusieurs
mécanismes autres qu’uniquement la baisse du cholestérol-LDL et l’amélioration du profil
lipidique(45,46). En effet, plusieurs études expérimentales et des essais cliniques ont
démontré l’existence de ces effets dits pléïotropiques, c’est-à-dire indépendants de la
diminution du cholestérol-LDL.
141.7.1.2. Statine et effet anti thrombotique
Les effets anti thrombotiques et anticoagulants des statines sont des effets pléïotropiques
potentiellement utiles dans le traitement du syndrome coronarien aigu. Il a été établi que
l’hypercholestérolémie est associée à une augmentation de l’agrégation plaquettaire, et à la
formation du thrombus responsable de l’infarctus du myocarde(44). Les statines réduisent
la formation de thrombus par plusieurs mécanismes comme par exemple la réduction de
l’expression du facteur tissulaire des cellules endothéliales et des macrophages(20,47,48).
Les statines réduisent également l’activation de la prothrombine(49,50), améliore la fonction
fibrinolytique et diminuent l’agrégation plaquettaire par leur effet antioxydant(51,52). Ces
mécanismes ont été observé dans plusieurs études dont une, plus spécifiquement, qui a
démontré qu’une utilisation à long terme de simvastatine diminue la thromboxane A2
responsable de l’agrégation plaquettaire accrue chez les patients souffrant
d’hypercholestérolémie(53). Une autre étude a conclu que la pravastatine et la simvastatine
réduisent la thrombogénécité sanguine et la dysfonction endothéliale mesurée par le taux
de molécules d’adhésion chez 50 patients souffrants d’hypercholestérolémie(49).
1.7.1.3. Statine et inflammation
Nous avons brièvement discuté que l’inflammation est un élément clé dans la pathogénèse
de l’athérosclérose. L’inflammation est également un élément important du phénomène de
rupture de plaque instable dans le contexte d’un syndrome coronarien aigu(5),(54). Avec
l’avancée des technologies moléculaires de la dernière décennie, l’identification des
marqueurs inflammatoires est devenue possible et grandement étudiés comme marqueurs
prédictifs de la survenue de maladie cardiovasculaire. En effet, plusieurs études de cohorte
ont démontré que les biomarqueurs inflammatoires telle que la protéine C réactive (PCR),
prédisent le risque de récidive d’infarctus du myocarde, d’accident cérébraux vasculaire et
de décès(7,55-57). Par exemple, l’étude « Emerging Risk Factors Collaborators » a
démontré qu’une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire est associée à un
taux croissant de PCR(58). Actuellement, la PCR est un marqueur inflammatoire qui prédit
15la survenue d’événements cardiovasculaires autant chez les patients asymptomatiques que
ceux atteints de la maladie coronarienne(59). La PCR, une protéine produite par les cellules
hépatiques mais aussi par le tissue adipeux et par les cellules endothéliales et musculaires
lisses, est un marqueur d’inflammation systémique(9). Cependant, une controverse
entourant le rôle causal de la PCR sur la pathogénèse de la maladie coronarienne est
débattue depuis plusieurs années. En effet, cet effet de causalité a été démontré par des
études observationnelles qui ont décrit une association entre le taux de PCR et le risque de
la survenue de la maladie cardiovasculaire. Cette association est statistiquement robuste
mais n’implique pas nécessairement un lien de causalité. Des études randomisées devront
être réalisées, comme c’était le cas des autres facteurs de risque traditionnels de maladie
coronarienne, pour prouver cette relation de cause à effet. Une étude menée par Zacho et
al. a démontré, par une méthode de randomisation mendélienne, que des polymorphismes
du gène de la PCR sont associés des taux de PCR sérique élevé capables de prédire la
survenue d’événements cardiovasculaires mais que ces polymorphismes ne sont pas eux-
mêmes associés à un risque augmenté de maladie coronarienne ischémique(60). La PCR
demeure malgré tout un marqueur de l’inflammation et les études ont permis de démontrer
le rôle important de l’inflammation dans la pathogénèse de l’athérosclérose et permet de
mieux définir, chez une population de patients non coronariens en prévention primaire par
exemple, le risque de survenue d’événements cardiovasculaires.
Les statines semblent avoir un effet antiinflammatoire bénéfique en plus de ses effets
hypocholestérolémiants sur le traitement de la maladie athérosclérotique et pourraient
devenir une cible thérapeutique dans les prochaines années(61). La prise de statines réduit
les taux sériques de PCR indépendamment des valeurs du bilan lipidique obtenues(62).
L’importance de la réduction de marqueurs inflammatoires sur la récidive d’événements
cardiovasculaires a été soulevée par une analyse de l’étude « Cholesterol and recurrent
events » (CARE)(63). Cette étude a démontré que les patients ayant un taux sérique de
PCR situé dans le quintile le plus élevé ont une augmentation du risque d’avoir la récidive
d’un événement cardiovasculaire par rapport à ceux avec un taux de PCR moins élevé. Le
mécanisme par lequel les statines interfèrent avec la réponse inflammatoire n’est pas,
malgré ces recherches, entièrement compris. L’effet des statines sur différentes cellules
inflammatoires a été rapporté. Par exemple, il a été observé qu’un taux élevé de facteur de
nécrose tumorale (TNF-α) est aussi associé à la maladie cardiovasculaire(64). En effet, il a
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