LES PROLIFÉRATIONS LGL - ALINE MOIGNET, CHU PONTCHAILLOU RENNES JOURNÉE INTER RÉGIONALE LILLE, LE 17/05/2019 - MARIH
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Les proliférations LGL
CIC1414 Rennes
Aline Moignet, CHU Pontchaillou Rennes
Journée Inter régionale Lille, le 17/05/2019
Quizz 1
Vous êtes contacté par un collègue généraliste pour la mise en évidence chez une
patiente de 57 ans de lymphocytes de type LGL sur un frottis sanguin (1.2 G/L).
Il vous explique avoir fait ce bilan de manière systématique, la patiente est
parfaitement asymptomatique et la NFS montre une neutropénie 0.8 G/L isolée.
Parmi ces affirmations, lesquelles sont vraies?
- L’abréviation LGL correspond à large granular lymphocyte
- La présence de LGL sur un frottis sanguin est toujours pathologique
- Les lymphocytes LGL physiologiques sont le plus souvent de nature NK que T
- Les lymphocytes LGL correspondent à des cellules de type cytotoxique
2
1 / Les grands lymphocytes à grains
cytologie
- 5 à 10% des lymphocytes totaux
- Physiologique < 250/mm3
- NK >> T
3
1 / Les grands lymphocytes à grains
Aspect fonctionnel : cellule cytotoxique
4
1 / Les grands lymphocytes à grains
phénotype
Naive:
CD8+/CD62L+/CD45+
Central memory:
CD8+/CD62L+/CD45-
Effector memory:
CD8+/CD62L-/CD45-
Terminal effector
memory:
CD8+/CD62L-/CD45+
Yang M, Blood 2008
5
2 / Les proliférations LGL
CLONALITE
Cadre nosologique EVOLUTION
Proliférations
BENIN
POLYCLONAL LGL transitoires
T >> NK
POLY/
4
OLIGOCLONAL/
MONOCLONAL
Entités
Leucémies LGL Leucémies LGL T MALIN
NK INDOLENT
NK (15%) T (85%)
MONOCLONAL
Leucémies LGL MALIN
agressives AGRESSIF
NK (80-90 %) > T
Lamy T et al, 2003- Semin Haematol
3 / Les proliférations LGL réactionnelles
Proliférations
LGL transitoires
BENIN
T >> NK
• Contexte :
• Splénectomie
• Infection virale
• Post auto/allo (CMV/GVH)
• Post transplantation organes
• Associée à une tumeur solide
• Associée à un LNH
• Associée à une connectivite
7
3 / Les proliférations LGL réactionnelles
Proliférations
LGL transitoires
BENIN
T >> NK
• Contexte : • Caractéristiques :
• Splénectomie • Transitoire < 6 mois
• Infection virale • Lymphocytes médiane 4 G/L
• Post auto/allo (CMV/GVH) LGL> NK
• Associée à une tumeur solide • Rarement associée à des
cytopénies
• Associée à un LNH
• TCR polyclonal ou oligoclonal
• Associée à une connectivite
8
4 / Les leucémies NK agressives
Epidémiologie
Rare < 200 cas de décrits Leucémie LGL
agressives
Sujet jeune (42 ans), prévalence Asie +, liées EBV
Agressif ++ et bruyant NK (80-90 %) > T
Présentation clinique classique :
AEG
Signes B
Infiltration médullaire constante
SMG >HMG>Polyadénopathie
Biologique : neutropénie ++
Observations inconstantes :
Infiltration digestive, ascite
Infiltration SNC
SAM/CIVD
Oshimi K 2007
Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Historique (85%)
• Brouet : 6 cases of T-CLL + LGL
1975
• McKenna : LGL proliferations + neutropenia 1977
• Loughran : LGL proliférations = clonal disease 1985
• Loughran : LGL Leukemia 1993
LGL T LGL NK
CD3+ CD3-
LGL Fas+/a-Stat3 2001
T and NK LGL Leukemia is a Clonal 2012
Stat3 mutated diseaseLeucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Epidémiologie (85%)
Incidence : 0,2 nouveaux cas/1 000 000/an
Age de diagnostique médian 66,5 ans
MV Shah Blood Cancer Journal(2016)Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Epidémiologie (85%)
45% -> traitement (30-80% selon les études )
60% dans le 1er mois
40% entre M1 et M6
MV Shah Blood Cancer Journal(2016)Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Epidémiologie (85%)
Diminution de la survie globale relativement à
la population générale
Survie à 60 mois de 62% vs 87,7%
MV Shah Blood Cancer Journal(2016)Quizz 2
Vous proposez de voir cette patiente en consultation.
Atcd : HTA traitée par amlodipine
Episodes infectieux : aphtose buccale récurrente
Examen clinique normal
Quels examens proposez vous de réaliser ?
Immunophénotypage sanguin
Myélogramme,
- Immunophénotypage médullaire
- Caryotype médullaire
Recherche de clonalité (étude du réarrangement du TCR gamma)
Recherche d’une mutation STAT3
Sérologies VIH
- Biopsie ostéomédullaire
- Scanner thoraco abdomino pelvien
14Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Comment poser le diagnostic? (85%)
1. Cytologie LGL > 0,5 G/L
T αβ+/CD3+/CD5dim/CD8+/CD57+
et/ou CD16+ /CD56+ ou γδ+CD3+
2. Phénotype
NK CD3-/CD2 +/CD8+
/dim/ CD56+
CD57 variable CD16 variable
T Simple : TCR gamma/Vbeta
3. Monoclonalité
NK Plus compliqué : étude du répertoire KIRLeucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Comment poser le diagnostic? (85%)
3. Monoclonalité T V
V9 V18 V11 V71
Répertoire
Vbeta V72
V17 V1 V16
TCR
gammaLeucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Comment poser le diagnostic? (85%)
3. Monoclonalité NK
Non informative
CD159 P70
CD94 NKG2a CD158a CD158b
NKB1
CD3 CD3 CD3 CD3 CD3
17
KIR monoclonal
CD159 P70
CD94 NKG2a CD158a CD158b
NKB1
CD3 CD3 CD3 CD3 CD3Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Comment poser le diagnostic? STAT3? (85%)
4. Analyse d la mutation STAT3
18
Jerez et al, Blood 2012
Koskela HLM NEJM 2012
Morgan, Blood advances 2017Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Comment poser le diagnostic? STAT3? (85%)
4. Analyse d la mutation STAT3 FRENCH LGL COHORT (2018)
Non mutated Sanger 66% of STAT3
34% +NGS mutated patients
NGS
only
19
N=92
Jerez et al, Blood 2012
Koskela HLM NEJM 2012
Morgan, Blood advances 2017Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
(15%)
Leucémie
LGL T
Comment poser le diagnostic? STAT3? (85%)
4. Analyse d la mutation STAT3 FRENCH LGL COHORT (2018)
Non mutated Sanger 66% of STAT3
34% +NGS mutated patients
NGS
only
20
N=62
STAT3 spectrum of mutations
N647
E63 Q334 H410 Y657
G618 Y665
D661
Jerez et al, Blood 2012
Koskela HLM NEJM 2012
Morgan, Blood advances 2017 Y640Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
Leucémie
(15%) LGL T
Comment poser le diagnostic? (85%)
Analyse médullaire?
Myélogramme ++
diagnostic différentiel
→ myélodysplasie
→ neutropénie avec clone T
BOM + IHC:
faible prolifération sanguine < 0,5 G/L
21
Recherche cluster 6 à 8 cellules T
CD8+ TIA-1+ ou granzyme B+
disposition interstitielle ou intra
vasculaire
Morice WG et al Neoplasia 2002
Intérêt dans les formes frontières : AA,
HPN, MDS moelle pauvre,
proliférations LGLQuizz 3
Les résultats de vos examens rapportent :
- prolifération LGL de type T
- TCRgamma : réarrangement monoclonal
- myélogramme : pas de signes de myélodysplasie,
- sérologie VIH neg
- PNN toujours 0,8 G/L pas de complications infectieuses sévères. Elle vous pose
quelques questions … Parmi ces affirmations lesquelles sont exactes ?
- La cytopénie la plus souvent associée aux leucémies LGL est la neutropénie
- La polyarthrite rhumatoïde est observée dans environ 15 % des cas de
leucémies LGL
- Les complications infectieuses sont au premier plan
- Infiltration médullaire est rare
- Les leucémies LGL sont une cause fréquente d’érythroblastopénie auto
immune
22Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
Leucémie
(15%) LGL T
Tableau clinique et biologique (85%)
Manifestations cliniques
Infections récurrentes 30-50%
Signes B 20-30%
Splénomégalie 20-30%
Manifestations auto-immunesLeucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
Leucémie
(15%) LGL T
Tableau clinique et biologique (85%)
Manifestations cliniques Manifestations biologiques
Infections récurrentes 30-50% Neutropénie < 1.5 G/L 80%
Lymphocytose > 4 G/L 50%
Signes B 20-30% LGL > 4 G/L (20-40%)
LGL < 1 G/L (10-40%)
Splénomégalie 20-30%
Anémie 20-45%
Thrombopénie < 10%
Manifestations auto-immunesLeucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
Leucémie
(15%) LGL T
Tableau clinique et biologique (85%)
Manifestations immunologiques
β2 microglobuline 65%
Anticorps anti nucléaires 20%
sFas-L 95%
Anticorps anti PNN < 20%
Hypergamma polyclonale 40-60%
Gammapathie monoclonale 5-13%
Bareau B, Haematologica, 2010 Liu JH, Lamy T et al, Blood 2000
SR. Sanikommu, Leuk Lymphoma 2017 Lamy T and Loughran T Blood 2011, Blood 20175 / Les leucémies LGL résumé diagnostic Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes,
anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes,
anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible?
Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes,
anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible?
Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR
Polyclonal
Prolifération LGL
réactionnelle
HIV/EBV/CMV
Post greffe
(organe/MO)
Surveillance simple5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes,
anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible?
Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR
Polyclonal Monoclonal
Leucémie LGL
Prolifération LGL
confirmée T ou NK
réactionnelle
HIV/EBV/CMV
Post greffe Mutation STAT3
(organe/MO)
Surveillance simple5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes,
anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible?
Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR
Polyclonal Oligoclonal ou clone minoritaire Monoclonal
sur fond oligoclonal Leucémie LGL
Prolifération LGL
Avec LGL entre 0,5 G/L et 1 G/L confirmée T ou NK
réactionnelle
Zone grise
HIV/EBV/CMV
Post greffe Contexte clinique évocateur Mutation STAT3
(organe/MO) lymphopénie, pancytopénie
Mutation STAT3?
Surveillance simple BOM avec Immunohistochimie5 / Les leucémies LGL
Prise en charge thérapeutique
1. 00
23 décès dans la cohorte
Lymphocytose
réactionnelle 11 liés leucémie LGL
0. 75
Tγδ
Tαβ
- Infection n=8
NK - Progression n=1
Leucémies LGL
0. 50
- Tumeur n=1
OS 10 ans: - Hémorragie n=1
0. 25 LGL T : 70 %
LGL NK: 65 %
0. 00
Autres Néoplasie n=4 Cardio vx n=8
0 5 10 15 20 25 30 35
sui vi
S T RA T A : Di
Années
agnost i c_pr i nci pal = L GL NK Ce n s o r ed Di agnost i c_pr i nci pal = L GL NK
Bareau B, Haematologica, 2010
Di
Di
Di
agnost
agnost
agnost
i
i
i
c_pr
c_pr
c_pr
i
i
i
nci
nci
nci
pal
pal
pal
= L GL T
= T g a mma d e l t a Cohorte Française n =224
= L y mp h o c y t o s e _ L GL
Ce n s o r
Ce n s o r
Ce n s o r
ed
ed
ed
Di
Di
Di
agnost
agnost
agnost
i
i
i
c_pr
c_pr
c_pr
i
i
i
nci
nci
nci
pal
pal
pal
= L GL T
= L y mp h o c y t o s e _ L GL
= T g a mma d e l t a
Selon les études : 40 et 80% des patients
bénéficie d’un traitementLeucémie LGL T ou NK
Critères de traitement :
Neutropénie < 0,5 G/L Indolent ou
ou < 1 G/L + infections asymptomatique
Anémie, thrombopénie,
complications AI
EPO
Abstention / G-CSF test
Endoxan CyA 3mg/kg/j
100 mg/j
Methotrexate Switch
7.5 mg/m²/s
Echec
Evaluation at M4
Autres TT :
Analogues des purines
Réponse Thérapies ciblées…
Maintenance 6 à 12 mois Lamy Blood 20113 années plus tard... Quizz 4
La situation évolue : PNN 0,5 G/L et la patiente a présenté au cours
de l’année passée deux complications infectieuses avec une
pneumopathie et une infection cutanée
Brutalement elle présente ce tableau
Parmi ces propositions lesquelles
sont vraies?
- Elle présente une dermo hypo dermite
- Elle présente une ischémie aigue
d’origine embolique
- Elle présente une vascularite à cryoglobuline
- Vous engagez un traitement par Rituximab
- Vous engagez un traitement Mtx ou Endoxan
- Vous proposez des échanges plasmatiques
34PROSPECTIVE CONTROLED MULTICENTRIC RANDOMIZED
PHASE II TRIAL, ON TWO PARALLEL GROUPS, COMPARING
METHOTREXATE AND CYCLOPHOSPHAMIDE IN LGL LEUKEMIA
ClinicalTrial.gov ID: NCT01976182
PI: Pr Thierry Lamy (Rennes)
MTX 10 mg/m²/w 1 yr
CR or PR
E
MTX 10 mg/m²/w Cytoxan 100 mg/d
v
a non Responders
M1 M4 l M8
PATIENT R1 u R2 CyA 3 mg/Kg/d
a
t non Responders
i MTX 10 mg/m²/w
Cytoxan 100 mg/d o
n
95 PATIENTS INCLUDED CR or PR Cytoxan 50 mg/d
25/04/2019
354 ème mois d’Endoxan
PNN 2.5
LGL 0.2Leucémie
5 / Les leucémies LGL LGL NK
Leucémie
(15%) LGL T
Les pathologies associées (85%)
Auto immunes 15-40%
PR 11-36%
Vascularites 3%
MICI 4%
Cytopénies AI
Erythroblastopénie 5%
AHAI/PTI 3%
Néoplasie
LNH B 5-7%
Solide5 / Les leucémies LGL, Physiopathologie Autoimmune associated clonal LGL expansion BM failure disease Liu, Jl JCI 2001 P.K. Epling-Burnette, JCI 2001 Yang J, Blood 2007 Teramo, Blood 2013 Lamy Blood , 1998, 2017
TAKE HOME MESSAGE
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag,
avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne
et des manifestations auto-immunes.
39TAKE HOME MESSAGE
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag,
avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne
et des manifestations auto-immunes.
Mutation de STAT3 observée dans 40-60% des cas.
40TAKE HOME MESSAGE
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag,
avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne
et des manifestations auto-immunes.
Mutation de STAT3 observée dans 40-60% des cas.
La neutropénie est la cytopénie la plus fréquemment rencontrée
pouvant être associée à des infections sévères
41TAKE HOME MESSAGE
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag,
avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne
et des manifestations auto-immunes.
Mutation de STAT3 observée dans 40-60% des cas.
La neutropénie est la cytopénie la plus fréquemment rencontrée
pouvant être associée à des infections sévères
Le traitement initial repose sur des agents immunosuppresseurs
(MTX/CPM/CYA) avec des résultats qui demandent à être optimisés.
42Merci pour votre
attention !
RCP leucémies LGL et neutropénies chroniques : fiches RCP site MARIH
Aline.moignet@chu-rennes.fr
marih.fr1 / Les grands lymphocytes à grains
Apoptose après expansion clonale = homéostasie
- Voie extrinsèque : récepteur de mort fas et trail : formation du complexe disc
(fadd/caspase 8).
- Voie intrinsèque -> clivage de bid -> active bax et bak -> perméabilisation
membrane mitochondriale -> apoptose
45LGL LEUKEMIA: therapy
• Emerging Therapy: Targeted therapy
• Jak inhibitors:
• Ruxolitinib?
• Tofacitinib (Jak3 inhibitor) Bilori B, Leukemia 2015
• Peptide inhibitor of Gamma C signaling receptor for the
IL-2, IL-9, and IL-15. (ASH 2017) Phase I:
NCT03239392
• Targeting epigenetics:
• HDAC inhib, Hypomethylants agents
• Targeting NFKB: Proteasome Inhibitor
• AntiStat3 inhibitors?Oncotarget 2017
Quizz 1
Vous êtes contacté par un collègue généraliste pour la mise en évidence chez une
patiente de 57 ans de lymphocytes de type LGL sur un frottis sanguin (1.2 G/L).
Il vous explique avoir fait ce bilan de manière systématique, la patiente est
parfaitement asymptomatique et la NFS montre une neutropénie 0.8 G/L isolée.
Parmi ces affirmations, lesquelles sont vraies?
- L’abréviation LGL correspond à large granular lymphocyte
- La présence de LGL sur un frottis sanguin est toujours pathologique
- Les lymphocytes LGL physiologiques sont le plus souvent de nature NK que T
- Les lymphocytes LGL correspondent à des cellules de type cytotoxique
48Quizz 2
Vous proposez de voir cette patiente en consultation.
Atcd : HTA traitée par amlodipine
Episodes infectieux : aphtose buccale récurrente
Examen clinique normal
Quels examens proposez vous de réaliser ?
Immunophénotypage sanguin
Myélogramme,
- Immunophénotypage médullaire
- Caryotype médullaire
Recherche de clonalité (étude du réarrangement du TCR gamma)
Recherche d’une mutation STAT3
Sérologies VIH
- Biopsie ostéomédullaire
- Scanner thoraco abdomino pelvien
49Quizz 3
Les résultats de vos examens rapportent :
- prolifération LGL de type T
- TCRgamma : réarrangement monoclonal
- myélogramme : pas de signes de myélodysplasie,
- sérologie VIH neg
- PNN toujours 800 pas de complications infectieuses sévères. Elle vous pose
quelques questions … Parmi ces affirmations lesquelles sont exactes ?
- La cytopénie la plus souvent associée aux leucémies LGL est la neutropénie
- La polyarthrite rhumatoïde est observée dans environ 15 % des cas de
leucémies LGL
- Les complications infectieuses sont au premier plan
- Infiltration médullaire est rare
- Les leucémies LGL sont une cause fréquente d’érythroblastopénie auto
immune
50Quizz 4
3 années plus tard...
La situation évolue : PNN 0,5 G/L et la patiente a présenté au cours
de l’année passée deux complications infectieuses avec une
pneumopathie et une infection cutanée
Brutalement elle présente ce tableau
Parmi ces propositions lesquelles sont vraies?
- Elle présente une dermo hypo dermite
- Elle présente une ischémie aigue d’origine embolique
- Elle présente une vascularite à cryoglobuline
- Vous engagez un traitement par Rituximab
- Vous engagez un traitement Mtx ou Endoxan?
- Vous proposez des échanges plasmatiques?
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