Actualisation des actes de biologie médicale relatifs au diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) - ARGUMENTAIRE - Haute Autorité de ...
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ARGUMENTAIRE
Actualisation des actes de biologie
médicale relatifs au diagnostic de la
strongyloïdose (anguillulose)
Avril 2017
Cet argumentaire, réalisé en vue d’une prise en charge par l'assurance
maladie obligatoire, est téléchargeable sur
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Haute Autorité de santé
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© Haute Autorité de santé avril 2017
Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
Sommaire
Abréviations et acronymes ................................................................................................................................. 4
Résumé .......................................................................................................................................... 5
Introduction ..................................................................................................................................... 6
1. Contexte ............................................................................................................................... 7
1.1 Source d’information......................................................................................................................... 7
1.2 La strongyloïdose (ou anguillulose) ................................................................................................. 7
1.2.1 Le parasite Strongyloïdes stercoralis ....................................................................................................7
1.2.2 Le cycle évolutif .....................................................................................................................................7
1.2.3 Physiopathologie et manifestations cliniques ........................................................................................9
1.2.4 Manifestations cliniques ........................................................................................................................9
1.2.5 Éléments sur l’épidémiologie ...............................................................................................................10
1.2.6 Éléments sur le diagnostic biologique .................................................................................................10
1.2.7 Traitements ..........................................................................................................................................12
1.3 Conditions actuelles de prise en charge par l’Assurance maladie ................................................ 12
2. Méthode d’évaluation ........................................................................................................ 13
2.1 Champ de l’évaluation .................................................................................................................... 13
2.2 Recherche documentaire, sélection et analyse ............................................................................. 13
2.2.1 Stratégie de recherche bibliographique et résultats ............................................................................13
2.2.2 Sélection des documents identifiés .....................................................................................................14
2.3 Recueil du point de vue des professionnels .................................................................................. 16
2.3.1 Organismes consultés .........................................................................................................................16
2.3.2 Modalité de consultation ......................................................................................................................16
3. Résultats de l’évaluation ................................................................................................... 17
3.1 Estimation du nombre de recherches d’Ac anti-S. stercoralis réalisées en France ...................... 17
3.2 Analyse critique de la littérature ..................................................................................................... 17
3.2.1 Présentation des recommandations de bonne pratique sélectionnées ...............................................17
3.2.2 Données de la littérature quant à la sérologie (recherche des Ac sériques) .......................................18
3.2.3 Données de la littérature quant à l’examen des selles ........................................................................18
3.2.4 Populations cibles................................................................................................................................19
3.2.5 Conclusions de l’analyse de la littérature ............................................................................................19
3.3 Synthèse de la position des organismes professionnels ............................................................... 23
3.3.1 Sérologie (recherche des Ac sériques) ...............................................................................................23
3.3.2 Recherche des larves dans les selles .................................................................................................23
3.3.3 Séquence des examens ......................................................................................................................23
3.3.4 Conséquences de résultats positifs .....................................................................................................24
3.3.5 Conclusion de la position des parties prenantes .................................................................................24
Conclusions .................................................................................................................................. 25
Annexe 1. Recherche documentaire............................................................................................................... 26
Annexe 2. Listes des tableaux et figures ........................................................................................................ 30
Annexe 3. Présentation et analyse méthodologique des documents retenus ................................................ 31
Annexe 4. Réponses in extenso des parties prenantes ................................................................................. 34
Références ................................................................................................................................... 57
Fiche descriptive ........................................................................................................................... 59
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
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Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
Abréviations et acronymes
Ac ..................... Anticorps
CépiDc ............. Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès
EIA ................... Technique immunoenzymatique « ELISA »
HTLV-1............. Virus T-lymphotropique humain
NABM............... Nomenclature des actes de biologie médicale
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
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Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
Résumé
Objectif
L’objectif de ce travail est d’évaluer la pertinence des propositions de modification des actes de
diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) - recherche des larves dans les selles et recherche
des anticorps sériques - en précisant leurs indications et les techniques utilisées.
Méthode
La méthode retenue est une procédure d’évaluation courte qui comprend :
la réalisation d’une analyse critique la littérature synthétique (recommandations de bonne pra-
tique, rapports d’évaluation technologique, méta-analyses et revues systématiques) identifiée
par une recherche documentaire systématique ;
le recueil de la position argumentée des organismes professionnels concernés par le sujet ;
une enquête auprès de laboratoires de biologie médicale utilisant la sérologie pour estimer le
nombre de patients ayant bénéficié d’un diagnostic sérologique en France ces dernières an-
nées ;
en compilant ces éléments dans un argumentaire court, soumis directement au Collège pour
validation.
Conclusion
Ce travail rapporte une homogénéité entre la plupart des modifications proposées par le deman-
deur et les préconisations des recommandations et les positions des organismes professionnels.
Au total pour la HAS, le diagnostic de la strongyloïdose repose sur :
la recherche des anticorps sériques anti-Strongyloïdes stercoralis réalisée par la technique
immunoenzymatique (« ELISA ») ;
la recherche des larves dans les selles, réalisée par examen parasitologique « classique » puis
par une technique d’extraction, la méthode de « Baermann » (réitérée trois fois sur plusieurs
jours) ; l’observation des larves apporte le diagnostic de certitude.
La séquence de ces deux examens n’est pas formellement établie, ils sont souvent concomitants.
Les principales populations cibles (indications) sont :
les patients présentant des symptômes cliniques (digestifs, cutanés…) ou biologiques (hype-
réosinophilie) évocateurs d’une strongyloïdose (sous traitement immunosuppresseur ou non) ;
les patients originaires ou ayant vécu en zone d’endémie, quelles que soient la date et la durée
du séjour, avant la mise sous traitement immunosuppresseur (notamment corticothérapie à
dose élevée au long cours, chimiothérapie, immunomodulateurs…) ;
les patients séropositifs pour le virus HTLV-1 ;
les personnes migrantes ou réfugiées originaires de zone d’endémie à leur arrivée.
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
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Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
Introduction
Dans le cadre de l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale, la Caisse nationale
d’assurance maladie des travailleurs salariés (CNAMTS) a sollicité l’avis de la HAS sur la révision
de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) concernant le diagnostic biologique de
plus de 20 infections en parasitologie et en mycologie. Cet argumentaire traite des actes relatifs au
diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose).
Comme mentionné dans la feuille de route (1), la demande porte sur la modification du libellé d’un
acte déjà inscrit à la NABM (recherche sur selles) et sur l’inscription d’un autre acte (sérologie) :
pour la recherche dans les selles, il s’agit de préciser son indication « diagnostic de certitude » ;
pour la sérologie, il s’agit de créer un acte de recherche d’anticorps anti-Strongyloïdes stercora-
lis en précisant la technique utilisée (technique immunoenzymatique).
L’état actuel de la NABM avec les indications et les limitations mentionnées1 et les propositions de
modification pour les actes à évaluer sont reportées dans le Tableau 1. Il faut noter que l’acte de
rechercher des larves d’anguillule (code 0264) vient à la suite de la réalisation d’un examen parasi-
tologie des selles « classique » (code 0286 ou 0287). Figure également dans ce tableau un acte
de sérologie pour une infection parasitaire sans mention de l’espèce et qui peut donc être utilisé
actuellement pour la tarification des sérologies anti-Strongyloïdes stercoralis. Le Tableau 1 com-
porte également le nombre de réalisations pour les années 2014 et 2015 des actes évoqués.
Tableau 1. Liste des actes évalués, ou en lien avec l’évaluation, libellés actuels et propositions de
modification, nombre de réalisations en France en 2014 et 2015.
Code
Proposition de Nombre d’actes
actuel Libellé 2
modification en 2014 et 2015
NABM
Parasitologie, examen des selles
Recherche sur selles récemment émises, des
larves d'anguillules par la technique d'extraction
de Baermann (à l'initiative du directeur de Maintien de l’acte avec
laboratoire, selon les antécédents géographiques précision de son 18 882
0264 du patient). indication (diagnostic 16 369
Cet acte suit la réalisation d’un examen de certitude)
parasitologie des selles « classique » (code 0286
ou 0287).
Sérologie parasitaire
Recherche d’anticorps anti-Strongyloïdes
stercoralis par EIA (technique
immunoenzymatique « ELISA ») avant
na Création de l’acte na
corticothérapie ou après éruption urticarienne au
cours de la corticothérapie chez les sujets ayant
séjourné en zone d'endémie.
Sérodiagnostic d’une infection parasitaire ne 7 800
4362 Maintien
figurant pas par ailleurs à la nomenclature. 10 060
na : non applicable
1
NABM édition d’avril 2016 http://www.codage.ext.cnamts.fr/codif/nabm//telecharge/index_tele.php?p_site=AMELI
2
Source BIOLAM (Régime général - Avec sections locales mutualistes - Métropole et DOM). http://www.ameli.fr/l-
assurance-maladie/statistiques-et-publications/donnees-statistiques/actes-de-biologie-medicale/biolam-2013-2015.php
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Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
1. Contexte
1.1 Source d’information
Ce chapitre de contexte a été rédigé à partir d’une revue non systématique de la littérature ayant
inclus notamment des revues générales traitant du diagnostic et de la prise en charge des strongy-
loïdoses, des séries de cas de cette pathologie en France, et des chapitres des ouvrages de réfé-
rences de l’Association française des enseignants et praticiens hospitaliers de parasitologie et
mycologie médicales (2), et du Collège des universitaires de maladies infectieuses et tropi-
cales (3).
1.2 La strongyloïdose (ou anguillulose)
La strongyloïdose (ou anguillulose) est une helminthose des zones tropicales due à Strongyloïdes
stercoralis. Il s’agit d’un nématode (ver rond) sexué dont les adultes vivent enchâssés dans la
muqueuse duodéno-jéjunale. L’homme en est le réservoir principal. La contamination d’un individu
se fait par pénétration de la larve à travers la peau, principalement au niveau des pieds. En
l’absence de traitement, son cycle d’auto-infection (interne à l’hôte) pérennise durant plusieurs
décennies le parasitisme (2, 4).
1.2.1 Le parasite Strongyloïdes stercoralis
Chez l’homme, la forme adulte femelle « femelle parthénogénique » du ver est présente dans
l’intestin (avec les œufs et les larves). Il s’agit d’un ver rond, blanchâtre de 2-3 mm de long par 35-
40 µm de large. Elle vit enchâssée dans la muqueuse duodéno-jéjunale et pond des œufs qui
éclosent rapidement et libèrent des larves dans l’intestin. Les œufs sont donc rarement retrouvés
dans les selles (2, 3, 5).
Les larves sont très mobiles et sont évacuées par les selles. Si ces larves se retrouvent sur un sol
chaud et humide, elles peuvent survivre plusieurs jours. Au sol, ont lieu des mues successives
et/ou une reproduction sexuée donnant naissance à des larves infectantes. Ces larves sont inca-
pables de survivre dans le milieu extérieur en dessous de 8°C et au-dessus de 40°C. Certaines
larves non évacuées par les selles restent dans l’intestin et muent aussi en larves infectantes ca-
pables de réinfection à travers la muqueuse du tube digestif ou de la marge anale, sans passage
par le milieu extérieur (cycle d’auto-infection) (2, 3, 5).
1.2.2 Le cycle évolutif
Le cycle fait appel à deux modes de reproduction, l’un sexué, l’autre parthénogénique. Le cycle évolutif
de ce parasite est complexe et présente trois modalités d’évolution pour la larve (Figure 1) (2, 5). La
larve strongyloïde contamine l’homme par pénétration transcutanée au niveau des pieds (marche
pieds nus sur un sol chaud et humide). La larve gagne les poumons par le compartiment lympha-
tique ou sanguin. Elle traverse la paroi alvéolaire et gagne la trachée en passant par les bronches.
Elle est déglutie et gagne l’intestin dans la zone duodénum-jéjunum. Elle devient une femelle par-
thénogénique adulte et s’enfonce dans la muqueuse intestinale et y pond ses œufs. Ces derniers
éclosent dans la muqueuse intestinale, puis évoluent vers la forme « larve rhabditoïde ». Les pre-
mières larves apparaissent dans les selles 27 jours après la contamination.
Cycle long externe sexué : une température du sol supérieure à 20°C est en faveur de
l’évolution des larves rhabditoïdes en adultes libres strecoraux capables de fécondation. S’en
suit une émission des œufs dans le milieu extérieur, puis une éclosion qui libère des larves
rhabditoïdes de seconde génération qui peuvent évoluer soit vers des larves strongyloïdes in-
fectantes, ou soit à nouveau vers des adultes capables de fécondation dans le milieu extérieur
(cycle stercoral).
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
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Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
Cycle court externe asexué : lorsque les conditions sont défavorables (température du sol
inférieure à 20°C et/ou humidité insuffisante), les larves rhabditoïdes émises avec les selles
peuvent directement évoluer vers la forme de larves strongyloïdes infectantes.
Cycle direct endogène ou d’auto-infestation : ce cycle constitue une caractéristique fonda-
mentale de cette helminthose. Les larves rhabditoïdes peuvent directement évoluer dans
l’intestin de la personne contaminée en larves strongyloïdes infectantes. Ces dernières traver-
sent la muqueuse intestinale et rejoignent le compartiment veineux afin d’atteindre les poumons
et de débuter à nouveau le cycle via la trachée puis le système digestif. Cette caractéristique
favorise la chronicité parfois très prolongée de cette parasitose. Ce cycle est favorisé classi-
quement par un transit ralenti (constipation chronique, état sub-occlusif, diverticulose colique,
mégacôlon…). Chez un sujet sain, l’auto-infestation sans traitement peut se produire « indéfi-
niment » à un niveau modéré. Chez une personne immunodéprimée, le cycle peut s’accélérer
anormalement et aboutir à une strongyloïdose sévère par hyperparasitisme.
Figure 1. Cycle évolutif du Strongyloïdes stercoralis.
1 à 6 : cycle larvaire ou sexué libre dans le milieu extérieur. 7 et 8 : migration tissulaire et installation de la
femelle dans le duodénum. 9 et 10 : ponte des larves. 11 : possibilité d’auto-infestation.
Source : Association française des enseignants de parasitologie et mycologie, 2016 (2).
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Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
1.2.3 Physiopathologie et manifestations cliniques
Les adultes et larves enchâssés dans la muqueuse duodéno-jéjunale n’entraînent qu’une faible
réaction inflammatoire peu douloureuse pouvant cependant être responsable de troubles du tran-
sit. Ces caractéristiques expliquent la tolérance longue que l’organisme a pour cette infection (2, 5).
La migration des larves au cours du cycle endogène (auto-infestation) favorisée par un ralentisse-
ment du transit peut entraîner des manifestations cutanées : Larva curens, urticaire (2).
Les situations d’immunodépressions - médicamenteuses notamment avec les corticoïdes ou rétro-
virales avec le virus T-lymphotropique humain (HTLV-13) (6) et exceptionnellement le VIH - peu-
vent favoriser « l’augmentation » du cycle d’auto-infestation et entraîner une dissémination mas-
sive des larves et aboutir à une strongyloïdose maligne (2, 7). La létalité importante des formes
malignes est liée à la dissémination des bactéries entériques « transportées » par les larves stron-
gyloïdes vers les différents compartiments (sang, poumon, méninges) (2).
1.2.4 Manifestations cliniques
Deux formes cliniques peuvent être distinguées, la forme habituelle chez le sujet immunocompé-
tent et la forme grave ou maligne sur un terrain immunodéprimé.
► Forme habituelle
La strongyloïdose est le plus souvent asymptomatique ou pauci-symptomatique. La phase
d’invasion passe classiquement inaperçue, mais peut s’illustrer par une éruption papuleuse fugace
au point d’invasion ou une réaction allergique avec urticaire et prurit. Un syndrome de Löffler est
parfois observé (2, 4, 5).
La phase d’état peut se caractériser par des douleurs épigastriques et des épisodes diarrhéiques.
Des signes cutanés allergiques inconstants sont observables. Ils traduisent la migration sous-
cutanée née des larves qui est désignée par le terme dermatite linéaire rampante ou « Larva cu-
rens ». Ces Larva curens disparaissent spontanément et réapparaissent à un rythme plus ou moins
régulier (cycles d’auto-réinfestations) et ils peuvent entraîner un prurit et/ou une urticaire (2, 4, 5).
Il faut noter qu’en plus des signes cutanés, des signes pulmonaires sont parfois observés tels que
notamment une toux sèche et irritative, des crises d’asthmes (2, 4, 5).
► Forme grave ou maligne
Il faut distinguer les hyper-infestations, des anguilluloses malignes ou disséminées. En effet, les
hyper-infestations correspondent à un « emballement » du cycle avec pullulation du parasite au
niveau digestif, et à l’accentuation des symptômes sur le trajet normal du cycle (signes cutanés,
pulmonaire, digestif). Elles sont davantage rencontrées au cours de l’infection par le HTLV-1 et
sont souvent rebelles au traitement sans engager le pronostic vital.
Les anguilluloses malignes ou disséminées, au cours desquelles les larves peuvent être détectées
dans des sites aberrants, surviennent d’avantage au cours des traitements corticoïdes et sont
associées à une forte mortalité.
Ces contextes d’immunodépression entraînant des formes malignes ou disséminées sont par
exemple (2, 4, 5, 8, 9) :
les corticothérapies à dose élevée et prolongée notamment dans le traitement de l’asthme ou
de bronchopneumopathie chronique obstructive ;
les traitements liés à une transplantation ;
3
Le virus HTLV-1 est un rétrovirus humain. Dans 5 % des cas, les personnes infectées développent un cancer de type
leucémie ou une neuro-myélopathie. Dix à vingt millions de personnes sont infectées par ce virus à travers le monde.
Les foyers majeurs d’infection endémique à HTLV-1 sont localisés au sud-ouest du Japon, dans les Caraïbes, en Amé-
rique Latine et en Afrique tropicale.
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
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Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
les patients d’oncohématologie ;
les patients infectés par un rétrovirus tel que le HTLV-1.
Les formes malignes ou disséminées font suite à une dissémination des larves. Elles sont souvent
létales et s’illustrent notamment par une septicémie, une méningite ou une méningo-encéphalite à
Gram négatifs, un syndrome de détresse respiratoire (2, 4, 5, 8, 10).
1.2.5 Éléments sur l’épidémiologie
La prévalence est de 5 à 10 % dans les régions tropicales et peut atteindre 20 % en Afrique sub-
saharienne, Amérique du Sud, Asie du Sud-Est. En ce qui concerne les pays occidentaux, la
strongyloïdose est présente dans le sud-est des États-Unis mais également en Europe notamment
en Espagne et en Italie (4, 11).
La strongyloïdose peut se rencontrer en France métropolitaine, chez les personnes migrantes ou
les voyageurs, même après un séjour ancien (> 20 ans) dans une zone d’endémie (3, 12, 13). Des
cas isolés ont aussi été notifiés sans notion de séjour à l’étranger, avec par conséquent une pos-
sible contamination autochtone : chez huit personnes précaires dans l’Hérault en 1995 (14), chez
un ancien mineur de fond dans la région stéphanoise en 1997 (15), chez une dizaine de patients
dans la région de Toulouse en 2000 (16) et chez un adolescent dans la région bordelaise en
2014 (17). Elle est présente en Outre-mer et notamment en Martinique (18), Guadeloupe (19),
Guyane (20) et La Réunion (21).
Par ailleurs, au niveau mondial, une revue systématique a recensé 244 cas graves de strongy-
loïdoses publiés entre 1991 et 2011 (22). Plusieurs formes graves ont été rapportées en France
chez des patients bénéficiant d’une corticothérapie, originaires ou ayant séjourné en zone
d’endémie et ce plusieurs dizaines d’années auparavant (cinq cas au total identifiés dans ces trois
articles) (7, 23, 24).
Enfin, selon les données recueillies par le Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de
décès, 40 décès sont imputables à une strongyloïdose en France entre 2000 et 20144.
1.2.6 Éléments sur le diagnostic biologique
► Hyperéosinophilie
Une strongyloïdose peut être évoquée devant une hyperéosinophilie (parfois élevée évoluant en
ondulations irrégulières) même plusieurs dizaines d’années après un séjour en zone d’endémie. Il
faut noter que l’éosinophilie peut être classiquement normale dans un contexte de corticothérapie
et/ou d’infection par HTLV-1 (2, 4, 5).
L’hyperéosinophilie n’est cependant pas du tout spécifique de la strongyloïdose. Elle est rencon-
trée dans d’autres infections parasitaires notamment les schistosomes ou les filarioses, mais éga-
lement dans un contexte d’infection fongique (par exemple certaines formes d’aspergilloses). Elle
est présente également notamment dans un contexte d’allergie, d’infection VIH, dans certaines
maladies hématologiques et maladies auto-immunes (4).
► Mise en évidence des larves de Strongyloïdes stercoralis
Le diagnostic de certitude repose sur l’observation des larves de S. stercoralis dans les selles.
Cette observation nécessite un examen parasitologique des selles « classique » auquel peut être
ajoutée la méthode de Baermann. Il s’agit d’une technique d’extraction basée sur la capacité des
larves à être attirées par l’eau et la chaleur. En effet, les larves de strongyloïdes ont des propriétés
d’hygrotropisme et de thermotropisme qui permettent d’améliorer la sensibilité de l’examen parasi-
tologique des selles. Les larves se concentrent ainsi dans un petit volume d’eau tiède et sont plus
4
CépiDC, http://www.cepidc.inserm.fr/site4/ consulté le 31/01/2017; les données de 2000 à 2014, code CIM-10 : B78
Anguillulose [strongyloïdose].
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
10Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
faciles à découvrir. La technique consiste à prélever un échantillon de selles fraîches et de le pla-
cer sur une compresse qui tapisse une passoire métallique. Cet ensemble est positionné dans un
entonnoir dont l’extrémité est bouchée. L’entonnoir est rempli d’eau tiède jusqu’à recouvrir les
selles. Les larves vont passer dans l’eau et sédimenter vers l’extrémité de l’entonnoir. Le liquide de
l’extrémité est récupéré et centrifugé et le culot est examiné au microscope pour rechercher des
larves mobiles de S. stercoralis (4, 25).
Cette méthode est considérée comme peu sensible en raison notamment de l’intermittence de
libération des larves et du niveau, parfois très faible, d’infestation du patient. Cependant, la re-
cherche répétée sur plusieurs jours de suite sur des selles émises fraîchement améliore la sensibi-
lité mais est très fastidieuse (4, 8).
Pour les formes malignes, le diagnostic peut passer par la mise en évidence des larves de
S. stercoralis dans des produits biologiques tels que notamment le liquide gastrique, le liquide
cérébrospinal et le liquide de lavage broncho-alvéolaire (2).
► Sérologie : recherche des anticorps sériques
Il existe des tests sérologiques notamment fondés sur la technique immunoenzymatique de type
« ELISA », qui permettent de détecter des anticorps anti-S. stercoralis de type IgG (2, 4, 25).
Selon les informations recueillies au cours de l’élaboration de la feuille de route, préparation à
cette évaluation (1), deux tests commerciaux ont été identifiés et sont utilisés en France dans au
moins 14 laboratoires de biologie médicale5. Ces deux tests diffèrent par les antigènes (Ag) utilisés
pour mettre en évidence les Ac sériques dirigés contre S. stercoralis ; l’un utilise des Ag de
S. stercoralis, l’autre des Ag de S. ratti6 (26, 27).
Les performances diagnostiques de cinq tests (dans le diagnostic de la strongyloïdose) ont été
synthétisées dans une revue de 2014 (28). Cette étude révèle des performances diagnostiques
élevées au-dessus de 90 % à la fois pour la sensibilité et la spécificité. Cependant, la principale
limite de ces études, relevée par les auteurs de cette revue, réside dans la définition du test de
référence. En effet, ce dernier est composite. Il intègre les résultats des examens de selles et les
résultats de la sérologie (afin de pallier le manque de sensibilité de l’examen des selles). Ces
études, avec ce type de test de référence, ne permettent pas d’évaluer les performances diagnos-
tiques de la sérologie. Une approche intégrant le gain du nombre de cas identifiés par la sérologie
en plus de l’examen des selles pourrait être privilégiée.
Une seconde limite consiste en ce qu’un résultat positif à un de ces tests ELISA ne permet pas de
porter le diagnostic de strongyloïdose avec certitude pour deux principales raisons :
ces tests manquent de spécificité et détectent par réactions croisées des Ac dirigés contre
d’autres parasites responsables d’helminthoses comme les filarioses, schistosomoses, ascari-
dioses (2, 4, 8, 29) ;
ces tests recherchant des IgG, ils ne permettent pas de distinguer les formes actives de la ma-
ladie où l’infestation est active (sans forcément de signes cliniques ou biologiques évocateurs)
des cas anciens résolus pour lesquels les IgG peuvent persister dans l’organisme (8, 29). La
durée et la cinétique de diminution du titre d’anticorps après traitement et guérison ne font pas
consensus (4).
La sérologie est actuellement utilisée dans deux situations :
le diagnostic des personnes migrantes originaires de zone d’endémie ou des voyageurs reve-
nant de ces mêmes zones (12) ;
5
Les fabricants de ces ELISA ont renseigné le nombre d’utilisateurs de ces tests en France.
6
Strongyloïdes ratti est un parasite commun gastro-intestinal du rat ; il est l’analogue du parasite humain S. stercoralis
qui est utilisé en recherche biomédicale.
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
11Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
chez des patients ayant un historique de séjours dans des zones d’endémie, avant l’induction
d’une immunodépression ou au cours d’une immunodépression devant des symptômes évoca-
teurs ou porteur de HTLV-1 (22).
1.2.7 Traitements
Le traitement de première intention de la strongyloïdose consiste en l’administration en dose
unique d’ivermectine7 (per os 200µg/kg) pour les formes habituelles de strongyloïdose.
L’ivermectine est un dérivé semi-synthétique d’une lactone macrocyclique (3, 30). Cette molécule
entraîne une paralysie chez de nombreux nématodes et arthropodes en raison de son effet sur les
canaux ioniques des membranes cellulaires (31). Le taux de guérison après une dose unique est
de plus de 85 %. Cette molécule est bien tolérée avec peu d’effets indésirables ; elle est aussi
utilisée dans le traitement d’autres parasitoses (microfilariose, gale) (2, 4, 8). Le traitement des
formes disséminées n’est pas codifié mais nécessite une administration prolongée d’ivermectine.
Cette molécule est utilisée également en « prophylaxie primaire » chez les sujets ayant séjourné
en zone d’endémie qui doivent bénéficier d’une thérapeutique immunosuppressive (3).
L’albendazole8 est une alternative possible, moins efficace et qui nécessite un traitement de
trois jours (posologie de 15mg/kg par jour) (2-4, 8, 32).
Il a été rapporté chez les patients co-infectés par S. stercoralis et par la filaire loa (Loa loa), une
incidence augmentée d’encéphalopathie après un traitement avec l’ivermectine (4, 30, 33). Les
patients possiblement co-infectés bénéficient classiquement d’une recherche de Loa loa avant
l’administration d’ivermectine, à laquelle l’administration d’albendazole est souvent préférée dans
ce cas (4, 33).
1.3 Conditions actuelles de prise en charge par l’Assurance maladie
La recherche des larves de strongyloïdes dans les selles par recherche directe est d’ores et déjà
inscrite sur la NABM : « Recherche sur selles récemment émises, des larves d’anguillules par la
technique d'extraction de Baermann » (code 0264). L’indication de ce dernier acte n’est pas préci-
sée, ce qui est l’objet de la demande. Il faut noter que cette recherche de larve intervient après la
réalisation d’un examen parasitologique des selles « classique » (code 0286 ou 0287).
À l’inverse, il n’existe pas actuellement d’acte de sérologie dédié spécifiquement à la recherche
des Ac anti-Strongyloïdes. La NABM comporte cependant un acte générique de sérologie pour
une infection parasitaire sans mention de l’espèce dont le libellé est « Sérodiagnostic d’une infec-
tion parasitaire ne figurant pas par ailleurs à la nomenclature » (code 4362).
Le Tableau 1 (page 6) qui présente la demande, contient également l’état actuel de la NABM et
renseigne le nombre de réalisations pour les années 2014 et 2015.
7
Avis de la CT de la HAS du 18/04/2012 http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-
04/stromectol_29022012__avis__ct11763.pdf Base de données publique des médicaments consultée le 16/12/2016
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=61350360
8
Avis de la CT de la HAS du 29/02/2012 http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-
03/zentel_29022012_avis_ct11459.pdf Base de données publique des médicaments consultée le 16/12/2016
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=65565944
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
12Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
2. Méthode d’évaluation
Conformément à la feuille de route adoptée par le Collège de la HAS en décembre 2016 (1), la
procédure d’évaluation pour ce sujet se décline suivant les quatre points suivants :
en analysant de manière critique la littérature synthétique (recommandations de bonne pra-
tique, rapports d’évaluation technologique, méta-analyses et revues systématiques) identifiée
par une recherche documentaire systématique ;
en recueillant le point de vue argumenté des professionnels concernés par le sujet, via l’envoi
d’un questionnaire à leurs différents organismes professionnels, notamment sur les aspects non
précisés dans la littérature identifiée (place précise de chacun des actes dans la stratégie dia-
gnostique et de prise en charge, utilité clinique, séquence des examens, populations cibles…) ;
en contactant des laboratoires de biologie médicale utilisant la sérologie pour estimer le nombre
de patients ayant bénéficié d’un diagnostic sérologique en France ces dernières années ;
en compilant ces éléments dans un argumentaire court, soumis directement au Collège pour
validation.
2.1 Champ de l’évaluation
L’évaluation porte sur le diagnostic et le suivi des strongyloïdoses. Elle traite de la sérologie (re-
cherche d’Ac) et des examens sur les selles, et vise à recenser les indications de ces deux exa-
mens concernés par la demande, et identifier les techniques à utiliser.
Conformément à la feuille de route (1), l'amplification génique ne sera pas traitée dans cette éva-
luation ; pour rappel, elle ne figure pas dans la saisine de la CNAMTS et est en cours de dévelop-
pement (non utilisée en routine).
2.2 Recherche documentaire, sélection et analyse
2.2.1 Stratégie de recherche bibliographique et résultats
Conformément à la méthode d’évaluation retenue, seule la littérature synthétique (recommanda-
tions de bonne pratique, rapports d’évaluation technologique, méta-analyses et revues systéma-
tiques) a été recherchée. La recherche documentaire a été conduite de la manière suivante
(Tableau 2) :
Tableau 2. Stratégie de recherche bibliographique.
Medline, Embase, Biosis Previews, Gale Group Health Periodicals Database,
Sources interrogées Banque de données en santé publique (BDSP), Littérature scientifique en
santé (LiSSa)
Sites internet d’agences d’évaluation de technologies de santé ; sites internet
Recherches
d’organismes professionnels français et étrangers ; références des publications
complémentaires
identifiées
Recherche de janvier 2007 à janvier 2017, veille documentaire jusqu’à février
Période de recherche
2017
Les équations de recherche, les mots clés utilisés et la liste des sites internet consultés figurent en
Annexe 1.
Cette recherche documentaire a permis d’identifier 212 documents (recherche initiale et recherche
complémentaire manuelle, puis veille).
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
13Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
2.2.2 Sélection des documents identifiés
Une première sélection, sur titre et résumé des 212 documents identifiés par la recherche, a per-
mis d’écarter les documents sans lien avec le sujet et les revues générales. Ont ainsi été écartés
197 documents.
La deuxième étape, après lecture in extenso, a permis d'écarter sept documents qui ne traitaient
pas spécifiquement du diagnostic, qui étaient peu informatifs, ou qui ne présentaient pas claire-
ment de méthode d’élaboration.
Au final, les huit documents restant sont des recommandations de bonne pratique (34-41). Les
résultats de la recherche documentaire et du processus de sélection sont présentés dans le sché-
ma ci-dessous (Figure 2).
La qualité méthodologique de ces huit recommandations de bonne pratique a été analysée avec
des items adaptés du « Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations » en ligne
sur le site de la HAS9, et avec la grille développée par le consortium Agree10 (« grille Agree II »). Ces
items adaptés sont énoncés en Annexe 3.
9
Guide d’analyse de la littérature http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/analiterat.pdf
10
Grille Agree II http://www.agreetrust.org/wp-content/uploads/2013/10/AGREE-II-Users-Manual-and-23-item-
Instrument_2009_UPDATE_2013.pdf
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
14Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
Figure 2. Diagramme de sélection des références bibliographiques.
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
15Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
2.3 Recueil du point de vue des professionnels
2.3.1 Organismes consultés
Les professions sollicitées sont celles impliquées dans la réalisation ou la prescription des actes
évalués. Leur point de vue a été recueilli via leurs conseils nationaux professionnels (CNP) ou via
les sociétés savantes lorsque le CNP n’était pas constitué. Ce sont :
le CNP d’infectiologie - Fédération française d'infectiologie ;
le CNP de biologie des agents infectieux-hygiène hospitalière ;
le Conseil national professionnel de rhumatologie ;
le Service de santé des armées ;
la Société de pathologie exotique.
Le Service de parasitologie-mycologie de l’hôpital Saint-Antoine à Paris a également été consulté
car il publie sur ce sujet, et fait partie des laboratoires qui réalisent le plus de sérologie anti-
Strongyloïdes par an en France, d’après l’enquête réalisée pour cette évaluation.
2.3.2 Modalité de consultation
Ces organismes ont été sollicités en tant que parties prenantes au sens du décret n°2013-413 du
21 mai 201311, dans le cas présent comme groupes professionnels concernés en pratique par les
conséquences de ce rapport, c’est-à-dire par la réalisation ou la prescription des actes évalués
dans ce rapport. Ils devaient à ce titre représenter et exprimer l’intérêt général de leurs membres.
Cette sollicitation a été menée conformément à la procédure de consultation des parties prenantes
mise en place par la HAS12.
En pratique, le président de chacun des organismes concernés a été directement sollicité afin que
le groupe professionnel qu’il représente exprime son point de vue argumenté. Il lui a été adressé à
cette fin un questionnaire ouvert standardisé rédigé par la HAS ainsi qu’un exemplaire de travail du
document de la HAS contenant une présentation du contexte et l’analyse bibliographique. Pour ce
qui est du laboratoire de l’hôpital Saint-Antoine, le responsable a été destinataire de ces docu-
ments.
Cette sollicitation a été envoyée le 16 février 2017. Les six parties prenantes avaient jusqu’au
27 mars 2017 pour répondre au questionnaire. Les points de vue émis par les quatre parties pre-
nantes qui ont répondu, sont présentés in extenso en Annexe 4. Ces différents points de vue ont
ensuite été synthétisés par la HAS dans la partie 3.3 de ce rapport.
11
Décret n°2013-413 du 21 mai 2013. Le quatrième alinéa de ce décret dispose que : « La décision peut s'appuyer, si
l'objet de l'expertise le justifie, sur la prise en compte des points de vue des « parties prenantes » (ou « parties intéres-
sées »), c'est-à-dire des personnes ou groupes concernés ou susceptibles de l'être, directement ou indirectement, par
les conséquences de cette décision, notamment des milieux associatifs et des acteurs économiques ou professionnels,
ou qui représentent l'intérêt général de groupes concernés par ces conséquences ».
http://legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000027434015&categorieLien=id
12
Procédure de consultation des parties prenantes de la HAS, juin 2014.
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
16Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
3. Résultats de l’évaluation
3.1 Estimation du nombre de recherches d’Ac anti-S. stercoralis
réalisées en France
Afin d’approcher le nombre de réalisation des recherches d’Ac sériques anti-S. stercoralis en
France, un fabricant et un distributeur des kits ELISA en France identifiés au cours de ce travail,
ainsi que 14 laboratoires de biologie médicale les utilisant, ont été contactés. Cette démarche a
permis d’estimer le nombre de sérologies réalisées par les utilisateurs des kits ELISA et le nombre
de résultats positifs. Environ 9 000 recherches d’Ac anti-S. stercoralis, avec plus de 900 résultats
positifs, seraient réalisées en France13 par an. Il faut noter qu’un résultat positif ne signe pas obli-
gatoirement une infection active à S. stercoralis compte tenu des deux limites énoncées ci-dessus
(chapitre 1.2.6, page 11) (4).
La recherche d’Ac sériques par EIA est donc diffusée et utilisée en France.
3.2 Analyse critique de la littérature
3.2.1 Présentation des recommandations de bonne pratique sélectionnées
Suite à la recherche bibliographique et à la sélection décrites dans la méthode, huit recommanda-
tions de bonne pratique (RBP) ont été analysées. Le détail de l’analyse figure en Annexe 3.
Il s’agit de :
2011, Evidence-based clinical guidelines for immigrants and refugees, de Pottie et al. (38) ;
2011, Living donor kidney transplantation, de la British Transplantation Society (40) ;
2013, Guidelines for the management of mature T-cell and NK-cell neoplasms, du British Com-
mittee for Standards in Haematology (41) ;
2014, Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and man-
agement of opportunistic infections in inflammatory bowel disease, de l’European Crohn's and
Colitis Organisation (35) ;
2014, Evidence-based guidelines for laboratory screening for infectious diseases before initia-
tion of systemic immunosuppressive agents in patients with autoimmune bullous dermatoses,
de Keith et al. (34) ;
2015, Kidney and pancreas transplantation in patients with HIV, de la British Transplantation
Society (39) ;
2016, Recommendations for comprehensive post-arrival health assessment for people from
refugee-like backgrounds, de l’Australasian Society for Infectious Diseases (36) ;
2016, Déclaration sur la strongyloïdose disséminée : lignes directrices en matière de préven-
tion, d’évaluation et de prise en charge du CCMTMV, du Comité consultatif de la médecine tro-
picale et de la médecine des voyages (37).
Ces recommandations traitent de deux populations différentes :
les personnes migrantes ou réfugiées (36-38) ;
13
Données issues d’une enquête réalisée dans le cadre de ce rapport auprès de laboratoires de biologie médicale en
France utilisant des kits ELISA de recherche des Ac anti-S. stercoralis. Quatorze laboratoires utilisant ces kits ELISA ont
été identifiés et contactés (liste des utilisateurs des kits ELISA fournie par le fabricant et le distributeur identifiés en
France). Treize ont répondu en communicant le nombre de sérologies réalisées et le nombre de résultats positifs pour
chaque année depuis 2014. Avec, en nombre de sérologies réalisées et nombre de sérologies positives () pour 2014 :
8 820 (1 055), 2015 : 9 152 (1 109), 2016 : 9 255 (924). Les données pour l’année 2016 ne sont pas complètes et
s’arrêtent pour la plupart à la mi-novembre 2016.
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
17Diagnostic de la strongyloïdose (anguillulose) – Argumentaire
les patients nécessitant un traitement immunosuppresseur instauré suite à une maladie inflam-
matoire intestinale (34, 35), les hémopathies malignes (41) ou à une transplantation d’organes
solides (39, 40).
Ces huit recommandations sont de bonne qualité méthodologique, mais ne présentent cependant
pas pour la plupart de niveau de gradation de leurs préconisations (3/8 dont une seule mentionne
un niveau de gradation pour le diagnostic de la strongyloïdose) (Annexe 3).
3.2.2 Données de la littérature quant à la sérologie (recherche des Ac sériques)
Les huit recommandations mentionnent la sérologie comme examen à réaliser dans le diagnostic
de la strongyloïdose. Seules deux précisent la technique à utiliser, qui est la technique immunoen-
zymatique (« ELISA ») (34, 38).
Lorsque les recommandations mentionnent également l’examen des selles, toutes précisent que la
sérologie est plus sensible que l’examen des selles, surtout si ce dernier n’est pas répliqué sur
plusieurs échantillons.
La positivité de la sérologie conditionne le traitement par l’ivermectine.
La place et la séquence des examens dans la prise en charge ne sont pas homogènes ou ne sont
pas définies dans les huit recommandations. Celle du Comité consultatif de la médecine tropicale
et de la médecine des voyages (CCMTMV) indique que la recherche de l’éosinophilie précède la
sérologie et l’examen des selles, qui sont concomitants dans une population de personnes mi-
grantes (37). La recommandation de l’Australasian Society for Infectious Diseases préconise une
réalisation de la sérologie en première ligne suivie, en cas de positivité, de la recherche des larves
dans les selles (sans précisions sur l’éosinophilie) (36).
La recommandation de l'Australasian Society for Infectious Diseases rappelle la possibilité de
réactions croisées de la sérologie avec d’autres parasitoses intestinales (notamment filaires) mais
n’émet aucune préconisation spécifique (36). Les sept autres RBP n’évoquent pas ce sujet.
Deux recommandations précisent que l’utilité clinique d’un suivi de la diminution du titre d’Ac anti-
Strongyloïdes après traitement ne fait pas consensus (36, 38). Les six autres RBP n’évoquent pas
ce sujet.
La problématique des co-infections S. stercoralis et filaire Loa loa est abordée par deux recom-
mandations qui rappellent le risque d’encéphalopathie avec le traitement avec l’ivermectine, sans
préconisation particulière sur la stratégie diagnostique (36, 38).
Les trois recommandations traitant de la prise en charge des personnes pouvant bénéficier d’un
traitement immunosuppresseur (transplantation, hémopathie maligne, maladie inflammatoire) indi-
quent toutes que la sérologie est à réaliser avant l’instauration du traitement chez les personnes
ayant vécu en zone d’endémie. Elles précisent que devant un résultat positif une administration
d’ivermectine est à réaliser (39-41).
3.2.3 Données de la littérature quant à l’examen des selles
Cinq des huit recommandations préconisent l’examen des selles et indiquent qu’il apporte le dia-
gnostic de certitude et conditionne ainsi le traitement.
Aucune mention n’est faite sur une technique particulière d’examen des selles ; il n’est pas précisé
s’il s’agit d’un examen direct des selles ou d’une autre technique (i.e. la technique d’extraction des
selles par la méthode de Baermann n’est pas mentionnée).
Pour pallier sa faible sensibilité, deux recommandations préconisent de répliquer cet examen, dont
l’une précise jusqu’à sept fois mais sans information sur le délai entre deux examens (34, 35).
HAS / Service évaluation des actes professionnels / avril 2017
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