LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE - LUIGINA MOLLICA, MD FRCPC PHD HÔPITAL MAISONNEUVE-ROSEMONT - CARE EDUCATION
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Leucémie lymphoïde chronique
Luigina Mollica, MD FRCPC PhD
Hôpital Maisonneuve-Rosemont
Divulgations
• Conférencière et/ou participation à des conseils aviseurs
– Novartis
– BMS
– Roche
J’ai « piqué » des
– Janssen
diapo. au Dr Fleury…
– Gilead
– Abbvie
– Seattle GeneticsPlan de la présentation • Principaux éléments pronostiques • Navigation parmi les multiples options de traitements
Principaux éléments pronostiques
• Stade (Rai et/ou Binet), B2-microglobuline
• Anomalies cytogénétiques
Si on fait FISH à tous les patients qui doivent avoir un
traitement de 1e ligne: ~20% vont avoir une délétion 11q
et ~5-7% vont avoir une délétion 17p.
Une mutation du gène TP53 peut être retrouvée au
diagnostic chez 5% des patients sans délétion 17p, mais
n’est pas recherchée de routine (au Québec).
Malcikova et al., Leukemia 2018 (European Research Initiative on CLL (ERIC)
Dohner et al., NEJM 2000Statut mutationnel IgVH
• Évaluation de l’homologie vs séquence constitutionnelle
– Muté si < 98% homologie (non muté si ≥ 98% homologie)
– Environ 60% des patients sont mutés et 40% sont non mutés
• Meilleur pronostic associé au statut muté de IgVH
– En particulier si traitement par FCR (et que bonne cytogénétique et absence de MRD)
• Au-delà du statu IgVH, il y a la stéréotypie du BCR chez environ 30% des patients avec LLC
– Patients non apparentés présentant des séquences Ig très similaires (quasi identiques)
– Suggère contribution d’un (auto)antigène dans la pathogénèse de la maladie
– Stéréotypie avec valeur pronostique: IGHV3-21 - défavorable indépendant du statut IgVH
WHO 2017 & Hallek et al. Blood 2018
Damle et al, Blood 1999; Hamblin et al. Blood 1999CLL-International Prognostic Index (CLL-IPI) CLL-IPI working group, Lancet Oncology 2016
CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) NO GO
Each system is rated as follows:
0 = NONE: No impairment to that organ/system.
1 = MLI D: Impairment does not interfere with normal activity; Treatment may not be required; Prognosis is excellent
2 = MODERATE: Impairment interferes with normal activity; treatment is needed; prognosis is good SLOW GO GO GO
3 = SEVERE: Impairment is disabling; treatment is urgently needed; prognosis is guarded
4 = EXTREMELY SEVERE: Impairment is life threatening; treatment is urgent or of no avail; prognosis is grave
Body system Score
1. Cardiac (heart only) 0 1 2 3 4
2. Hypertension (rating is based on severity; organ damage is rated separately) 0 1 2 3 4
3. Vascular (blood, blood vessels and cells, bone marrow, spleen, lymphatics) 0 1 2 3 4
4. Respiratory (lungs, bronchi, trachea below the larynx) 0 1 2 3 4
5. EENT (eye, ear, nose, throat, larynx) 0 1 2 3 4
6. Upper GI (esophagus, stomach, and duodenum; pancreas; do not include diabetes) 0 1 2 3 4
7. Lower GI (intestines, hernias) 0 1 2 3 4
8. Hepatic (liver and biliary tree) 0 1 2 3 4
9. Renal (kidneys only) 0 1 2 3 4
10. Other GU (ureters, bladder, urethra, prostate, genitals) 0 1 2 3 4
11. Muscolo-skeletal-integumentary (muscle, bone, skin) 0 1 2 3 4
12. Neurological (brain, spinal cord, nerves, do not include dementia) 0 1 2 3 4
13. Endocrine-Metabolic (includes diabetes, thyroid; breast; systemic infections; toxicity) 0 1 2 3 4
14. Psychiatric/Behavioral (includes dementia, depression, anxiety, agitation/delirium, psychosis) 0 1 2 3 4Traitement de première ligne
Indication de traitement
GO GO et SLOW GO NO GO
Déletion 17p Sans délétion 17p
Ibrutinib GO GO SLOW GO
Statut IgVH FCR O-Chlorambucil Durée tx acceptable
Ibrutinib Ibrutinib Toxicité acceptableFCR: impact pronostic du statut IgVH
CLL8: FCR vs FC
Trisomie 12
Délétion 13q
Probabilité de survie
Probabilité de survie
FCR, IgVH muté Délétion 11q
FC, IgVH muté
Pas d’anomalie FISH
FCR, IgVH non muté
Délétion 17p
FC, IgVH muté
Dans le sous-groupe IgVH
muté, les anomalies
cytogénétiques
demeurent pronostiques.
Halleck M et al. Lancet 2010
Fischer et al. Blood 2016FCR: complications à long terme Fischer Ket al. Blood 2016
FCR versus BR
CLL10
• Le FCR est meilleur pour les GO GO, mais est plus toxique.
• Le statut IgVH influence les résultats des deux régimes (mais n’aide pas à choisir entre les deux).
Pour IgVH muté
Différence NS dans PFS obtenue avec FCR vs BR
Pour IgVH non muté
Différence de PFS: FCR 42,7 mois vs BR 33,6 mois
Eichhorst Bet al. Lancet Oncology 2016Obinutuzumab-Chlorambucil pour les SLOW GO
CLL11
• O-Chlorambucil montre avantage de survie par rapport à Chlorambucil
• O-Chlorambucil montre avantage de PFS par rapport à R-Chlorambucil et Chlorambucil
O-Chl versus R-Chl:
Mise à jour après suivi médian de 5 ans:
• Avantage de PFS maintenu (pChlorambucil seul: ça existe encore?
CLL5
• Fludarabine vs Chlorambucil
• Chl: 0.4 mg/kg PO, à augmenter progressivement à 0.8 mg/kg PO selon tolérance, q 15 jours
pour 12 mois
• Pas de différence ni dans la survie ni dans la SSP (durée de réponse meilleure avec Fludarabine)
Donc oui, mais il faut donner les bonnes doses
Dose optimale de Chlorambucil lorsque combiné au Rituxan?
Eichhorst et al. Blood 2009Chlorambucil versus Ibrutinib
RESONATE-2
• Ibrutinib (420 die) vs Chlorambucil (0.5-0.8mg/kg J1 et J15 q mois)
• 269 patients de ≥ 65 ans sans délétion 17p
• Ibrutinib > Chlorambucil pour:
– Survie sans progression (SSP)
– Survie globale
Burger et al. NEJM 2015Ibrutinib: principales complications RESONATE-2 Barr et al. Haematologica 2018
Ibrutinib: considérations spéciales
• Risque hémorragique
– Éviter ibrutinib si atcd hémorragie majeure (surtout si non reliée à une cause réversible)
– Si une anticoagulation au long cours ou un double antiplt est requis : favoriser un tx alternatif
• Si pas d’alternative : réévaluer l’indication anticoagulation ou le besoin d’un tx double antiplt
– Si ASA : cesser si non indiqué ou diminuer à la plus petite dose jugée adéquate
• Risque cardiaque
– Si +70-75 ans avec comorbidités cardiaques (dysfction diastolique/systolique, insuf cardiaque ou
FA récidivante, MCAS non revascularisée et atcd arrythmie ventriculaire sans cardioverter-defib
automatique implanté)
– Arrythmies ventriculaires et morts subites décrites, syncope inexpliquée suspecte étiologie
cardiaque post début ibrutinib
Brown JR Blood 2018Ibrutinib: considérations spéciales
• Risque hémorragique dans le contexte périopératoire:
– Cesser 3-7 jour pré/post
– Favoriser intervention majeure avant OU attendre 6-12 mois post et un contrôle « solide »
• Risque infectieux:
– BTK est requis pour contrôle de Aspergillose
• Pas de prophylaxie d’emblée
• Cesser ibrutinib si non contrôle d’une infection fungique invasive
– Prophylaxie VZV et PCP d’emblée en rechute (moins clair en 1e ligne)
– Vaccins morts recommandés, même si bénéfice incertain
• Possible complications auto-immunes réfractaires post ibrutinib (en particulier aplasie médullaire)
Brown JR Blood 2018Ibrutinib et R-Ibrutinib meilleurs que BR
ALLIANCE (A041202)
• 1ière ligne: BR vs Ibrutinib vs R-Ibrutinib
– Possible cross-over de BR vers ibrutinib
• Inclusion: ≥ 65 ans, Cl Creat ≥ 40 mL/min
• N=547
• Suivi médian: 32 mois
• PFS médian:
– 41 mois BR
– Non atteint avec Ibrutinib ou R-Ibrutinib
• PFS à 2 ans:
– 74% BR, 87% Ibrutinib, 88% R-Ibrutinib
Woyach et al. ASH 2018
Woyach et al. NEJM 2018Tx de première ligne: qu’est-ce qui s’en vient?
• Principales études à suivre:
– R-Ibrutinib vs FCR (ECOG-ACRIN (E1912)
– FCR vs R-Ibrutinib vs Ibrutinib vs Ibrutinib-Venetoclax (FLAIR)
– FCR/BR vs O-Venetoclax vs R-Venetoclax vs Obinutuzumab-Venetoclax-Ibrutinib (CLL13)
– O-Venetoclax (CLL14) ou O-Ibrutinib (iLLUMINATE) au lieu de O-Chlorambucil?Traitement de la rechute ou de la récidive
Indication de traitement
Délétion 17p Pas de délétion 17p
CIT avant Post Ibrutinib
Ibrutinib
R-Venetoclax
R-Venetoclax
Idelalisib
Idelalisib
Greffe allo
Greffe alloIbrutinib avec ou sans R • Étude chez patients soit en 1e ligne (n=104) ou en rechute (n=104) • Le R aide à « clairer » plus rapidement la lymphocytose, mais ne change ni SSP ni survie globale Burger JA et al. , Blood 2019
R-Venetoclax
MURANO…MURANO: R-Venetoclax vs R-Bendamustine
• R-Venetoclax
– Escalade de dose initiale de Venetoclax: q sem x 5 soit 20 → 50 → 100 → 200 → 400mg
– Début de Rituximab au J1 de la 6ième semaine
– Rituximab donné q28 jours x 6 cycles
• 375mg/m2 C1 et 500mg/m2 C2-6
– 2 ans de Venetoclax qui débute au J1 du Rituximab
• R-bendamustine
– Bendamustine 70mg/m2 J1+2 X 6 cycles
– Rituximab donné q28 jours x 6 cycles
• 375mg/m2 C1 et 500mg/m2 C2-6
Seymour JF et al. NEJM 2018MURANO Suivi médian: 2 ans Seymour et al. NEJM 2018
Maladie minime résiduelle Seymour et al. NEJM 2018
Toxicité Seymour et al. NEJM 2018
Exemple de prescription HMR pour gestion risque Syndrome Lyse Tumorale
R-Idelalisib Furman et al. NEJM 2014
Toxicité Idelalisib
• Pneumonite
– 4% (grade ≥3 : 0)
• Diarrhée
– Déclarée comme SAE
• 3% (grade ≥3 : 0)
– Déclarée comme AE
• 19% (grade ≥3 : 4%)
• ↑ AST/ALT AST/ALT q 2 sem x 3 mois, q 4 sem x 3 mois puis q1-3 mois
– 35% (grade ≥3 : 5%) FSC q 2 sem x 6 mois
CMV +/- q 2 sem
Prophylaxie PCP d’emblée
Furman et al. NEJM 2014La greffe allogénique de cellules souches hématopoietiques
Recommendations de l’ASBMT pour LLC de haut risque
Recommendations ASBMT greffe maladie risque standard
Approche allemande
Merci
Version UK Gribben
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