Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique - Aphnep
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Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
• Maladies chroniques, évoluant par poussées, entrecoupées de périodes de
rémission
• Etiologie ? : environnement, génétique, immunologique
Diffèrences entre Crohn et rectocolite hémorragique
• Localisation des lésions • Profondeur des lésions
Témoins RCH MC
RCH MC
ULCERATIVE COLITIS AND CROHN’S DISEASE
ANATOMIC DISTRIBUTION
Disparity of the IBD incidence in
the world
Incidence group
Low < 4 per 100,000
Low with increase
Medium from 5 to 10 per 100,000
High > 10 per 100,000
No data
Cosnes J et Gower-Rousseau C. Gastroenterology 2011
Disparity of the IBD in France
(Health administrative database)
CD UC
Smoothed RR higher than 1
Smoothed RR not different from 1
Smoothed RR lower than 1
Nerich V et al. IBD 2006
…une épidémie des temps modernes?
• 2,5 millions patients Europe + USA
• en France : 150 000 à 200 000 patients
(~ 3000 nouveaux cas/an)
• Même fréquence diabète ID
• 3 fois plus fréquent que la sclérose en plaques (SEP)
Région la plus exposée de France
• 10-15 mille patients
• > 1 nouveau cas / jour
• +28% sur 20 ans
Nerich V et al., IBD 2006
Classic physiopathology of IBD
Genetic influence Environmental Factors
SYMBIOSIS
ACTIVATION OF INTESTINAL IMMUNE SYSTEM
INFLAMMATION
• More than 150 distinct susceptibility loci for IBD
EPIMAD Registry
concerns
6 millions of inhabitants (9,3% of the whole French population)
250 adults GE
12 paediatric GE
7 interviewer practioners
Unique city-hospital network
27 086 cases recorded before 31st December 2016
80% recorded by private GE, 14% by GE in general hospital and 7% by GE in Hospital University Hospitals
11 440 CD (59.1 %)
19 356 IBD 7 232 UC (37,3 %)
684 IBDU (3,6 %)
Acute colitis
ou
6 511 Possible cases of IBD
ou
Indeterminate colitis
CI : Colite Inclassable
Incidence variation of CD from 1988 to 2014
Mean annual CD incidence 7.0/105
* Chiffre à consolider, estimation tenant compte de l’évolution du diagnostic sur la base des années antérieures
Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2013)
Crohn’s disease
Incidence according to age and gender from 1988 to 2014
Incidence /105 Maximal risk for females aged from 20 to 29 yearsIncidence variation of UC from 1988 to 2014
Mean annual UC incidence 4,4/105
* Chiffre à consolider, estimation tenant compte de l’évolution du diagnostic sur la base des années antérieures
Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2013)Ulcerative Colitis
Incidence according to age and gender from 1988 to 2014
Similar risks for developing an UC in men aged of
30 or 60 years
Incidence /105Incidence variation of IBD from 1988 to 2011 in
paediatric-onset cohort (less than 17 years at diagnosis)
+126%; pCase-controls study in paediatric-onset CD cohort (n=444) through
population-based study (Epimad)
S Baron et al, Gut 2005Case-controls study in paediatric-onset UC cohort (n=120) through
population-based study (Epimad)
S Baron et al, Gut 2005Epidemic areas of CD in Epimad Registry without IBD
families (1990-2011)
Figure 1 : Epidemic areas (warm Figure 2 : Epidemic areas (warm
colours) including all incident CD colours) without CD families cases
cases from 1988 to 2011 (n=8970) from 1988 to 2011 (n=7884)Signes de la maladie: évolution par poussées
• Douleurs abdominales
• Diarrhée, émissions de glaires, pus, sang
• Amaigrissement, carence nutritionnelle, dénutrition
• Altération de l’état général
• Signes non digestifs (20%)
• « Délai diagnostique »: 9 mois
• Problèmes récurrents, chroniques, qui durent ….
• Signes proctologiques
• Signes non digestifs …
• Complications ….CLINICAL PATTERNS
Diagnosis of CD
Gut lesions
Proctologic lesions
EI manifestations
Endoscopy-Histology
Radiology (TDM, MRI+++)
Serologic markers ?Pillcam
New pillcam for the colon
Confocal endoscopy
APHTHOUS ULCER ENDOSCOPIC APPEARANCE
APHTHOUS ULCER HISTOLOGY
GRANULOMA
ENDOSCOPIC APPEARANCES
MESENTERIC INVOLVEMENT
GROSS LUMINAL PATHOLOGY
TRANSMURAL INFLAMMATION
CROHN’S DISEASE OF THE
COLONCOBBLESTONING
Adipose tissue abnormalites in Crohn’s disease
Mesenteric fat hypertrophy and fat wrappingDISTINGUISHING FEATURES OF CROHN’S DISEASE
PERIANAL FISTULAE AND
ABSCESSPERIANAL ABSCESS
“METASTATIC” CUTANEOUS
CROHN’S DISEASEPERINEAL COMPLICATIONS
MRI DOCUMENTATION OF A
PERIANAL FISTULAEXTRAINTESTINAL MANIFESTATIONS
SKIN LESIONS
EYE LESIONS
BILE DUCT LESIONS
IBD: complications
Stenosis (CD)
Fistula (CD)
Abcess
CancerDESCENDING COLON STRICTURE
ENTERIC FISTULAE
ENTEROCUTANEOUS
FISTULAEPELVIC ABSCESS
RISK
Cancer du colon OF 10
après COLORECTAL
ans d’évolution
CANCERForte morbidité de la RCH
Proportion de patients qui pensent
que la maladie impacte leur vie Impact psychologique de la RCH**
100 84 % 82 %
Pourcentage de patients
RCH 53 %*
(n=451) 70 %
75
62 %
Asthme 19 %
(n=305)
50
Migraine 37 %
(n=305)
25
PR 44 %
(n=309) 0
Inquiet au Vie Ne se sent Se sent
0 25 50 75 sujet des plus pas très déprimé
effets à long stressante bien
Pourcentage de patients terme
*pSous estimation de la morbidité de la RCH
par le gastroentérologue
Patients Gastroentérologues
Je n’ai pas de symptôme 21 % 48 %
J’ai quelques symptômes, sans
19 % 24 %
incidence dans ma vie
Mes symptômes perturbent parfois
42 % 17 %
ma vie quotidienne
Mes symptômes me perturbent
17 % 11 %
quotidiennement la vie
Etude américaine sur 451 patients suivis pour RCH et 300 gastroentérologues :
différence nette sur l’estimation des symptômes entre les patients et les médecins
50 Rubin DT et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:581-588Bases du traitement: médico-chirugical
CHIRURGIE
Activité de la maladie
Poussée Entretien
Aminosalicylés Aminosalicylés
Antibiotiques Immunosuppresseurs
Corticoïdes Biothérapies
Biothérapies
TempsHistoire naturelle de la maladie de Crohn
Activité Inflammatoire
(CDAI, CDEIS, CRP)
Sténose
Destruction intestinale
Chirurgie
Handicap
Fistule / abcès
Sténose
Début de Diagnostic Maladie
la maladie précoce
Pré-clinique Clinique
CDAI: Crohn's Disease Activity Index; CDEIS : Crohn’s Disease
Endoscopic Index of Severity; CRP: Protéine C réactive
Adaptée de Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17(6):1415-22Maladie de Crohn précoce
Une fenêtre d’action pour modifier l’histoire naturelle
Activité Inflammatoire
(CDAI, CDEIS, CRP)
Destruction intestinale
Initiation de DMAIDs
(Disease-modifying anti-IBD drugs)
Handicap
Début de Diagnostic Maladie
la maladie précoce
Fenêtre
de tir 18 mois
CDAI: Crohn's Disease Activity Index; CDEIS : Crohn’s Disease Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17(6):1415-22
Endoscopic Index of Severity; CRP: Protéine C réactiveUrgent de ne pas attendre
de traiter les malades avec MC
• Qui traiter ?Maladie de Crohn précoce Facteurs pronostiques / traitement intensif précoce • Localisation de la maladie – Atteinte étendue du grêle (> 30 cm) – Atteinte digestive haute (jéjunale incluse) – Atteinte rectale – Lésions anopérinéales • Ulcères profonds / fistules • Tabac • Age jeune au diagnostic
Urgent de ne pas attendre
de traiter les malades avec MC
• Qui traiter ?
• Comment traiter ?Maladie de Crohn
Traitements
• 5-ASA : placebo équivalent
• Corticoïdes: induction uniquement, pas de cicatrisation
• Immunosuppresseurs: AZT, MTX
• Biothérapies
– Anti TNFa: IFX (biosimilaires), Humira
– Vedolizumab/Entyvio **
– Ustekinumab/StellaraTps
MC légère MC modérée MC modérée MC sévère
Fact Pic -
0 Budesonide CTC CTC aTNF1 ± IS
5-ASA CTC
aTNF*- IS
aTNF2 ± IS
Budesonide Ustek**
CTC
Ustek± IS
aTNF
IS
Ustek**
IS
aTNF
Ustek**
IS
aTNF*
U995RCH
Traitements
• 5-ASA : bonne efficacité (Doublement des doses)
• Corticoïdes: induction uniquement
• Immunosuppresseurs: AZT, MTX (MTX et CTC dépendance), CSA
• Biothérapies
– Anti TNFa: IFX (biosimilaires), Humira, Simponi
– Vedolizumab/Entyvio (1ere vs seconde intention ?)• Quand faut-il proposer un IS en association avec une biothérapie dans les MICI en 2016 (inclusion des biosimilaires) ? • Bénéfice • Diminuer l’immunogénicité • Augmenter l’efficacité: induction • Augmenter la durée d’efficacité pour maintien de la rémission ++ • Risques • Risque infectieux • Risque néoplasique
Incidence of antidrug antibodies
Certolizumab
Infliximab Adalimumab Golimumab Vedolizumab
pegol
Chimeric Humanized Human Human Humanized
For Internal Use Only Do Not Distribute
3.3%–13.3% 8%–9% 2.9%–3.9%6,7 2.9% (1.1%-3.8%)8 ~10%
(UC and CD)1,2 (CD)3–5 (UC) (UC) (UC and CD)9
• Chimeric antibodies are less immunogenic than murine mAbs10
• Fully human antibodies may be less immunogenic than chimeric or humanized mAbs10
• Protein instability and aggregation contribute to immunogenicity11
• ADA mainly produced in the first 6 months after administration
*Immunogenicity analyses are product-and assay-specific, comparison of antidrug antibody rates with those from other
products is not appropriate
UC=ulcerative colitis; CD=Crohn’s disease; mAb=monoclonal antibody.
1. REMICADE. Summary of Product Characteristics. November 2012. 2. Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 2005;353:2462–2476. 3. Cimzia. US Product
Information. November 2012. 4. Schreiber S et al. N Engl J Med. 2007;357:239–250. 5. Sandborn WJ et al. N Engl J Med. 2007;357:228–238. 6.
Humira. Summary of Product Characteristics. August 2012. 7. Sandborn WJ et al. Gastroenterol. 2012;142:257–265. 8. Sandborn WJ et al.
Gastroenterology 2014; 146: 96-109. 9. Entyvio Summary of Product Characteristics; June 2014 10. Clark M. Immunol Today. 2000;21:397–402. 11
Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23:1117–1125.TNFa Ab: The magnitude of the problem • Maximum de la réponse à 12 semaines • 30% sont réfractaires primaires • A 12 semaines, 70% sont répondeurs avec une rémission à 30% • A 1 an sans optimisation, 50% des répondeurs initiaux auront une perte d’éfficacité du traitement
Revue systématique et avis d’experts
Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab
Pharmacocinétique Combo Combo Combo Combo
Induction de la réponse Combo Combo Combo/Mono? Combo/Mono?
Entretien de la réponse Combo Combo/Mono? Combo/Mono? Combo/Mono?
Besoin d’augmentation de la dose Combo/Mono? Combo/Mono? AUCUNE DONNÉE AUCUNE DONNÉE
Nécessité de chirurgie Combo/Mono? Combo/Mono? AUCUNE DONNÉE AUCUNE DONNÉE
« L’addition d’un IS à l’IFX améliore l’efficacité dans la RCH et la MC »
« Il est raisonnable de conclure que le traitement d’association est susceptible d’améliorer l’efficacité des autres
anti-TNFs, d’après les effets nets sur la pharmacocinétique, mais on manque de données définitives »
« En conclusion, on ne dispose pas de données définitives pour tous les groupes de patients et tous les
médicaments, et des décisions doivent être prises sur une base individuelle pour chaque patient, mais chez la
plupart des patients, les effets bénéfiques du traitement d’association seront supérieurs à ses risques »
Bleu: ERC, Violet: Sous-analyse des ERC et méta-analyse, Vert: Etudes observationnelles
Rose: ERC et études observationnelle négatives mais pas assez de données pour recommander une utilisation en monothérapie
Dulai PS, et al. Gut December 2014 Vol 63 No 12Combothérapie Rémicade: méta-analyse
Méta-analyse des essais randomisés, contrôlés par anti-TNFα.
Efficacité clinique à 6 mois avec combinaison thérapeutique
Infliximab
0,1 0,3 1,0 3,0 10,0
OR : 1,79 (1,06-3,01)
AZT = MTX
Jones J et al., Gastroenterology, 2013;144:S179Afin d’éviter des complications infectieuses, les vaccins suivants sont
recommandés :
Vaccin anti-Diphtérie/Tétanos/Poliomyélite (dTP)
Vaccin combiné. Rappel tous les dix ans.
Vaccin anti-Coquelucheux acellulaire (Ca)
Monovalent ou vaccin combiné dTPCa. Rappel tous les 10 ans.
Vaccin anti-Haemophilus Influenzae de type B
Monovalent ou vaccin combiné dTPCaHIb. Rappel tous les 10
ans.
Vaccin anti-méningococcique C (conjugué) Rappel tous les 5
ans.
Vaccin anti-pneumococcique (23-valent) Rappel tous les 5 ans
Vaccin anti-grippe saisonnière Rappel annuel.
Vaccin anti-papillomavirus
Pour toutes les jeunes filles âgées de 14 ans
Et pour les jeunes femmes de 15 à 23 ans qui n’auraient pas eu de
rapports sexuels ou, au plus tard, dans l’année suivant le début de
leur vie sexuelle.
Vaccin quadrivalent / 3 injections (M0 M2 M6).• Première Fondation d’Utilité Publique de Recherche • Centre de Recherche International de Soin - Recherche - Formation sur les Maladies de l’Appareil Digestif et de la Nutrition • Localisée à Lille, animée par des acteurs régionaux, visibilité internationale • Financer des appels d’offres internationaux de recherche • Aide à la recherche, soins, formation, éducation
Arsenal thérapeutique dans la MC
TNFK-005 Neovacs IL inhibitors
Phase I C326 QPharm
Chemokine receptors
SCH-900222 Merck & Co
CCX282-B GSK Phase II Ustekinumab Centocor
Vidofludimus 4SC
CCX-025 GSK Phase III PF-04236921 Pfizer
Immunomodulators PF 05230900 Pfizer
ZP1848 Zealand Registration QAX576
Novartis AMG 827 Amgen
RDP 58 Genzyme GSK 1070806 GSK
Launched
Rifaximin EIR AIN 457 Novartis
laquinimod Teva / Active Biotech Natalizumab
AlphaWessermann ELND-004 Elan/Biogen Idec
Elan/Biogen Idec
PF-547659 Pfizer
NN8555 Novo Nordisk
CAM inhibitors
Tasocitinib Pfizer Vedolizumab
Adalimumab AbbVie
Millenium / Takeda AJM-300 Ajinomoto
Certolizumab pegol UCB Infliximab HMPL-004 Hutchinson
JaK3 inhibitors Centocor
Remestemcel-L Osiris
Ozoralizumab Pfizer
PDA-001 Celgene Cellular
Cellerix Debiaerse
OvaSave TXCell Neovacs
TNF-α inhibitors
Stem cell therapies
Adapté de Danese S. Gut 2012;61:918–32Arsenal thérapeutique dans la RCH
JaK3 inhibitors Phase I
Phase II Chemokine receptors
Tasocitinib Pfizer
AM-3301 Amalyte Phase III MDX-1100 Medarex
Immunomodulators DIMS-0150 Registration GSK-1607586
ChemoCentryx - GSK
GSK-1399686 GSK InDex
Launched
RDP58 BBIC Protein kinase
Budesonide mmx
Genzyme ProteMed Inc
Cosmopharm. inhibitors
Dersalazine Palau Sotrastaurin
Golimumab Centocor Infliximab
Novartis
Adalimumab Centocor HMPL-004 Hutchinson
TNF-α inhibitors Anrukinzumab
AbbVie Enkorten Farmacija
Pfizer
Vedolizumab Millenium
CyCol Sigmoid Pharma
ELND-004 Elan LT-02
ASP-2002 Lipid Theragent cgGmBH HE-3286 Harbor BioSciences
PF-547659 Asphelia
CAM inhibitors Pfizer IL inhibitors
Etrolizumab Genetech Vidofludimus 4SC
LMW heparin
Cosmopharm. LT-02 PUR-0110 PurGenesis Technologies Inc
Bio-Pharma
Antioxidants / Barrier function
Adapté de Danese S. Gut 2012;61:918–32MICI: les faits marquants • Les MICI sont en augmentation dans notre région • Les MICI ne sont plus des maladies rares • Leur diagnostic est parfois long • Les causes des MICI sont toujours mal connues • Les MICI touchent des personnes jeunes et durent toute la vie • Les MICI sont des maladies invalidantes • Les malades souffrent d’une méconnaissance et de la non reconnaissance de leur maladie, y compris par l’entourage, les médecins … • Ces maladies sont taboues et touchent l’intimité de la personne … • Ces maladies coutent cher à la société Mais …
Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique • 4 millions de personnes USA/Canada/Europe • Maladies en augmentation exponentielle dans pays émergents • Cout direct en Europe (hors biothérapie): 3 milliards € • Cout des biothérapies en 2015: 4 bn USD (6 bn USD en 2021) → Problème de la prise en charge dans les pays émergents +++
Fondateurs : - 2 M€
Pierre Desreumaux
- 1.5 M€
Partenaires et soutiens :
Schering Plough - 50k€
Association François Aupetit - 50k€
INSERM - financement du CTRS 100k€/an pour 3 ans
Université de Lille 2
CHRU de Lille
Associations MICI-VIDI-VICI, AFDIAGwww.digestscience.com • Hôpital Swynghedauw, Rue A. Verhaeghe, 2ème étage, 59037 Lille • Tél: 03.20.96.81.26 - Fax: 03.20.96.86.62 • contact@digestscience.com
Témoignage de patient
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