Particularités des malades atteints de Gaucher de type 3
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Journée Nationale de la maladie de Gaucher
ACTUALITÉS CHEZ L’ENFANT ET L’ADULTE
Particularités des malades
atteints de Gaucher de type 3
Dr Anne-Sophie GUEMANN, Pédiatre
31 janvier 2019 - CHRU Lille
ICM, Paris - Centre de référence des maladies
héréditaires du métabolisme
Conflits d’Intérêt
- Laboratoire Genzyme: invitation journée CETG (transports et journée)
- Laboratoires pharmaceutiques: Shire, Orphaneurope: Invitation aux
congrès
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.2019
4 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Généralités
- Forme rare des GD: 5% en Europe, Etats unis
- Mais jusqu’à 14% décrit de GD3 dans la série espagnole
- Et 30% en Egypte, Chine et Japon Characteristics of 26 patients with type 3 Gaucher disease: A
descriptive analysis from the Gaucher Outcome Survey.
Schwartz IVD, Göker-Alpan Ö, Kishnani PS, Zimran A,
- Continuum entre GD1 sans atteinte neurologique et GD2 Renault L, Panahloo Z, Deegan P; GOS Study group.
Mol Genet Metab Rep. 2017 Dec 27;14:73-79. doi:
avec atteinte neurologique sévère et décès avant 2 ans 10.1016/j.ymgmr.2017.10.011. eCollection 2018 Mar.
PMID: 29326879
Diagnosis features of pediatric Gaucher disease patients in
- Âge des premiers signes
4 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte neurologique
- Apparition d’un signe neurologique avant l’âge de 6 ans (55%
avant 2 ans)
Diagnosis features of pediatric Gaucher disease patients
in the era of enzymatic therapy, a national-base study
- Patient lillois from the Spanish Registry of Gaucher Disease.
Andrade-Campos M, Alfonso P, Irun P, Armstrong J, Calvo
Patient mâle de 9 mois, issu de parents apparentés C, Dalmau J, Domingo MR, Barbera JL, Cano H, Fernandez-
Galán MA, Franco R, Gracia I, Gracia-Antequera M, Ibañez
Découverte HSMG 9 mois A, Lendinez F, Madruga M, Martin-Hernández E,
O'Callaghan MDM, Del Soto AP, Del Prado YR, Sancho-Val
A 20mois: anémie, thrombopénie, HSMG (rate jusqu’à FIG, I, Sanjurjo P, Pocovi M, Giraldo P.
Orphanet J Rare Dis. 2017 May 3;12(1):84. doi:
FH 13cm) 10.1186/s13023-017-0627-z.
PMID: 28468677
Neurologiquement normal: pas de troubles oculaires,
Type 3 Gaucher disease, diagnostic in adulthood.
myoclonies, épilepsie ou retard des acquisitions Detollenaere C, Benghergbia M, Brassier A, de Villemeur
TB, Amsallem D, Berger M, Stirnemann J, Belmatoug
Diagnostic GD3 sur enzymologie et génétique N, Rose C.
Mol Genet Metab Rep. 2017 Jul 11;13:1-2. doi:
(homozygote L444P) 10.1016/j.ymgmr.2017.07.002. eCollection 2017 Dec. No
abstract available.
24 mois: début ERT 60U/kg/15j puis 1 an après 120U/kg/15j PMID: 28736718
A French experience of type 3 Gaucher disease:
Phenotypic diversity and neurological outcome of 10
Aujourd’hui 11 ans, scolarité normale, pas de troubles patients.
Kraoua I, Sedel F, Caillaud C, Froissart R, Stirnemann J,
neurologiques ni ophtalmologiques avec même dose d’ERT Chaurand G, Flodrops H, Tari S, Gourfinkel-An I, Mathieu S,
Belmatoug N, Billette de Villemeur T, Mignot C.
Brain Dev. 2011 Feb;33(2):131-9. doi:
10.1016/j.braindev.2010.02.005. Epub 2010 Mar 21.
PMID: 2030794
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.2019
4 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte neurologique
- Apparition d’un signe neurologique avant l’âge de 6 ans
- Patient de 53 ans Adult-onset neuronopathic form
- Dont le père de 82 ans a eu un diagnostic de GD1 enzymatique et of Gaucher's disease: a case
report.Guimarães J et al.
génétique Parkinsonism Relat Disord. (2003)
- Ayant un frère décédé à 40 ans et suivi pour épilepsie depuis l’âge de 13
ans, sans diagnostic
- 46 ans: dg GD thombopénie + douleurs osseuses modérées et SMG
- Homozygote G377S
- 49 ans: Sd parkinsonnien avec faible réponse au ttt
- 50 ans: myoclonies
- Puis ophtalmoplégie supranucléaire verticale et horizontale
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.2019
4 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte neurologique
- Apparition d’un signe neurologique avant l’âge de 6 ans
- Apraxie oculomotrice ou ophtalmoplégie 1er signe neurologique dans la
majorité des cas (60% à 90%)
- Epilepsie myoclonique progressive décrite comme premier signe Progressive myoclonus epilepsy in
neurologique dans 16% des cas, mais peut apparaître très à distance Gaucher Disease due to a new Gly-
Gly mutation causing loss of an
Exonic Splicing Enhancer.
Tonin R, Catarzi S, Caciotti A,
- Décrit dans la littérature : Procopio E, Marini C, Guerrini
R, Morrone A.
Patiente de 11 ans J Neurol. 2019 Jan;266(1):92-101. doi:
10.1007/s00415-018-9084-4.
Présentant dans son sommeil une CCTC. IRM N. Suites simples Epub 2018 Oct 31.
PMID: 30382391
13 ans: crises convulsives répétées pendant le sommeil 3/Mois + rupture de A French experience of
contact dans la journée type 3 Gaucher disease: Phenotypic
diversity and neurological outcome
EEG: crises cloniques, myocloniques et myclonies des paupières of 10 patients.
Kraoua I, Sedel F, Caillaud C,
Régression psychomotrice et installation d’un retard cognitif Froissart R, Stirnemann J, Chaurand
G, Flodrops H, Tari S, Gourfinkel-An I,
16 ans: retard cognitif modéré, dysarthrie, myoclonies et PME Mathieu S, Belmatoug N, Billette de
Villemeur T, Mignot C.
Épilepsie pharmacorésistante Brain Dev. 2011 Feb;33(2):131-9. doi:
10.1016/j.braindev.2010.02.005. Epub
17 ans: IRM montrant foie modérément large avec absence d HSMG palpable 2010 Mar 21.
PMID: 2030794
Diagnostic de GD3 à 17 ans avec début d’ERT
Mutation Gly82Gly homozygote « silencieuse » défaut épissage ARNm
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte neurologique
- Apparition d’un signe neurologique avant l’âge de 6 ans
- Apraxie oculomotrice ou ophtalmoplégie 1er signe neurologique dans la majorité des cas
- Epilepsie myoclonique progressive décrite comme premier signe neurologique dans 16% des cas
- Mais également autres crises convulsives tonicocloniques généralisées Long-term follow-up and sudden
unexpected death
in Gaucher disease type 3 in Egypt.
Abdelwahab M, Blankenship D,
- Décrit dans la littérature : Schiffmann R.
Neurol Genet. 2016 Feb 25;2(2):e55.
30% des patients avec ERT et GD3 ont des crises convulsives doi:
10.1212/NXG.0000000000000055.
eCollection 2016 Apr.
PMID: 27123474
Les patients qui ont des crises convulsives ont une tendance à avoir un
quotient intellectuel plus bas
Les patients L444P présentent également des crises convulsives (20/23 dans
une série)
Décès peuvent être liés aux CC: 6/12 sont décédés dans un contexte de
première crise, 7/12 avaient un EEG normal avant le décès
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte neurologique
- Apparition d’un signe neurologique avant l’âge de 6 ans
- Apraxie oculomotrice ou ophtalmoplégie 1er signe neurologique dans la majorité des cas
- Epilepsie myoclonique progressive décrite comme premier signe neurologique dans 16% des cas
- Mais également autres crises convulsives tonicocloniques généralisées
A French experience of
- Des patients peuvent rester stables pendant des années avec leur type 3 Gaucher disease: Phenotypic
diversity and neurological outcome
atteinte neurologique of 10 patients.
Kraoua I, Sedel F, Caillaud C,
Froissart R, Stirnemann J, Chaurand
G, Flodrops H, Tari S, Gourfinkel-An I,
- Décrit dans la littérature : Mathieu S, Belmatoug N, Billette de
Villemeur T, Mignot C.
Brain Dev. 2011 Feb;33(2):131-9. doi:
. chez un patient OMA a pu régresser avec augmentation de l’ERT 10.1016/j.braindev.2010.02.005. Epub
2010 Mar 21.
. 4 patients ayant eu ERT tôt (1-7 ans) ont vu l’amélioration de leur PMID: 2030794
symptomatologie
. 1 patient avec OMA sans aucune autre atteinte est resté stable
durant des années sans traitement
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte neurologique
Thalamic and dentate nucleus
abnormalities in the brain of
- Apparition d’un signe neurologique avant l’âge de 6 ans children with Gaucher disease.
- Apraxie oculomotrice ou ophtalmoplégie 1er signe neurologique dans la majorité des cas Perucca G, Soares BP, Staglianò S,
Davison J, Chakrapani A, D'Arco F.
- Epilepsie myoclonique progressive décrite comme premier signe neurologique dans 16% des cas Neuroradiology. 2018
- Mais également autres crises convulsives tonicocloniques généralisées Dec;60(12):1353-1356. doi:
- EEG n’est pas forcément prédictif de crises 10.1007/s00234-018-2116-z. Epub 2018
- Patients avec crises convulsives/myoclonie ont un retard cognitif en général Oct 17.
PMID: 30328501
- Génotype et atteinte neurologique
- Des patients peuvent rester stables pendant des années avec leur atteinte neurologique
- Anomalies décrites à l’IRM
- Dg GD 6 mois , neuro normal
- H331R/R359Q
- Ttt ERT (au dg) puis ERT + Miglustat (8 ans)
- 2ans: IRM N (a)
- 10a: anom ND + thalami
- Dg 2ans sur présentation hémato
- Ttt ERT
- Pas de symptômes neuro
- Lésions ND, thalami, pôles temporaux, hippocampe, SB
- Également décrits: anomalies en spectroscopie (augmentation choline/créatine, inositol)
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte cardiaque
- Patient de 15 ans (parents cousins germains)
- syncopes récidivantes depuis 3 mois
- Examen clinique d’entrée retrouve souffle systolique,
splénomégalie de 8 cm de débord hépatique,
poursuite visuelle limitée dans toutes les directions
- Échocardiographie: hypertrophie ventriculaire gauche,
rétrécissement valves aortiques et mitrales
- Catheterisme cardiaque: aorte ascendante calcifiée
(aspect porcelaine), carotide G et artère sous clavière
+ artères coronaires Severe cardiac involvement in Gaucher type IIIC: a
case report and review of the literature.
Kör Y, Keskin M, Başpınar O.
Cardiol Young. 2017 Sep;27(7):1426-1429. doi:
- Diagnostic de maladie de Gaucher (D409H/D409H) 10.1017/S1047951117000579. Epub 2017 Apr 10. Review.
PMID: 2839375
- Traitement par ERT + BB- + IEC
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte Ophtalmologique
- Patient de 14 ans (origine chinoise)
- ATCD: splénectomie à 6 ans pour SMG
inexpliquée, opacités vitréennes à 12 ans
- Vision trouble brutalement
- Opacités blanchâtres importantes au niveau des
cavités vitréennes 2 yeux
- Décollement total de la rétine à droite
- Refus de traitement chirurgical
- 10 mois après: décollement rétinien bilatéral et
néovaissaux à droite
- GD3 confirmé génétiquement (p.Leu 483Pro)
Retinal detachment in a boy with Gaucher disease.
Zhao TT, Li HL, Guo XJ, Luo J, Liu X, Fang F.
Int J Ophthalmol. 2018 Sep 18;11(9):1566-1568. doi: 10.18240/ijo.2018.09.23. eCollection
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.2019 2018. No abstract available.
PMID: 302252364 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Atteinte Ophtalmologique
- Patient de 16 ans (origine japonaise)
- Diagnostic posé à l’âge de 2 ans (pas de génotype)
- ATCD: retard mental modéré, opacifications
vitréennes depuis deux ans
- ERT depuis âge de 2 ans tous les 15j
- Diminution brutale de la vision de l’œil gauche
(20/2000) avec PIO normale et examen segment
antérieur normal
- Opacités blanchâtres importantes au niveau des
cavités vitréennes 2 yeux
- Décollement total de la rétine à gauche liés aux
opacités
A case of traction retinal detachment in
- Pas de récidive après chirurgie mais publication avec 1 a patient with Gaucher disease.
Watanabe A, Gekka T, Arai K, Tsuneoka
cas de récidive H.
Ophthalmic Genet. 2017 May-
Jun;38(3):273-276. doi:
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.2019 10.1080/13816810.2016.1193878. Epub
2016 Jul 18.
PMID: 274290144 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Autres atteintes
- Atteinte viscérale: foie taille subnormale avec ERT
Characteristics of 26 patients with
type 3 Gaucher disease: A descriptive analysis
from the Gaucher Outcome Survey.
Schwartz IVD, Göker-Alpan Ö, Kishnani PS,
Zimran A, Renault L, Panahloo Z, Deegan P;
GOS Study group.
Mol Genet Metab Rep. 2017 Dec 27;14:73-79.
doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.10.011.
eCollection 2018 Mar.
PMID: 29326879
Long-term follow-up and sudden unexpected
death in Gaucher disease type 3 in Egypt.
Abdelwahab M, Blankenship D, Schiffmann R.
Neurol Genet. 2016 Feb 25;2(2):e55. doi:
10.1212/NXG.0000000000000055. eCollection
2016 Apr.
PMID: 27123474
- Atteinte osseuse: douleurs osseuses, ostéonécrose, atteinte lytique Long-term hematological, visceral, and growth
- Croissance: -2DS avant traitement par ERT puis rattrapage outcomes in children with Gaucher disease
type 3 treated with imiglucerase in the
- Atteinte hématologique: 10 à 20% patients traités présentent une anémie International
Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry.
- Atteinte pneumologique: des Sd restrictifs décrits El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A, Vellodi A,
Belmatoug N, Grabowski GA, Kolodny EH,
- Lymphadénopathies médiastinales et mésentériques Batista JL, Cox GF, Mistry PK.
Mol Genet Metab. 2017
Jan - Feb;120(1-2):47-56. doi:
10.1016/j.ymgme.2016.12.001.
Epub 2016 Dec 6.
PMID: 28040394
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Autres atteintes
- Atteinte viscérale
- Atteinte osseuse
- Croissance
- Atteinte hématologique Mesenteric and
- Atteinte pneumologique Mediastinal Lymphadenopathy in
Egyptian Children
- Lymphadénopathies médiastinales et mésentériques With Gaucher Disease Types 1 and 3
Treated With Enzyme Replacement
Description de 5 patients avec GD3 homozygotes L444P (versus 3GD1) Therapy.
Abdelwahab M, SeifEldien HM.
J Pediatr Hematol Oncol. 2015
Jul;37(5):e316-22. doi:
- Patiente dg GD3 4ans 10.1097/MPH.0000000000000297.
PMID: 25521082
- sur signes viscéraux
- 3,5 ans après ERT dlr abdo
- Découverte masses
rétropéritonéales
- Augmentation des symptômes
avec augmentation des doses ERT
- 4 ans après découverte,
hypoprotéinemie et ascite
- Décès après avoir reçu 2 doses d’albu
- Rôle ADP sur ascite??
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Devenir
- ERT disponible sous forme Imiglucérase 60U/kg/15j pour ttt
des atteintes non neurologiques
- A permis d’améliorer la survie des GD3 Long-term hematological, visceral,
and growth outcomes in children
with Gaucher disease type 3 treated
with imiglucerase in the
International
. Survie à 5 ans: 92% Collaborative Gaucher Group Gauche
r Registry.
. Survie à 10 ans: 82% El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A,
Vellodi A, Belmatoug N, Grabowski
. Survie à 20 ans: 76% GA, Kolodny EH, Batista JL, Cox GF,
Mistry PK.
Mol Genet Metab. 2017 Jan -
Feb;120(1-2):47-56. doi:
10.1016/j.ymgme.2016.12.001. Epub
2016 Dec 6.
PMID: 28040394
Décès: causes neurologiques
Type 3 Gaucher disease, diagnostic
et cardiologiques in adulthood.
Detollenaere C, Benghergbia M,
Brassier A, de Villemeur TB,
Amsallem D, Berger M, Stirnemann
J, Belmatoug N, Rose C.
Mol Genet Metab Rep. 2017 Jul
11;13:1-2. doi:
- Population pédiatrique grandit! 45% enfants GD3 arrivent à 10.1016/j.ymgmr.2017.07.002.
eCollection 2017 Dec. No abstract
l’âge adulte available.
PMID: 28736718
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.20194 atteinte
1 Généralités 2 atteinte neurologique 3 atteinte cardiaque 5 Autres atteintes 6. Devenir
ophtalmologique
Devenir
Traitements:
- Recommandé par HAS imiglucérase 60U/kg/15j
- Doublement de la dose de imiglucérase
. Cas lillois: pas d’atteinte neurologique après 9 années d’ERT à 120U/kg/15j A French experience of type 3 Gaucher disease:
Phenotypic diversity and neurological outcome of 10
. Patient homozygote L444P, 16mois HSMG avec ophtalmoplégie. Quelques mois après dg patients.
et début ERT, augmentation des signes neurologiques avec augmentation d’un syndrome Kraoua I, Sedel F, Caillaud C, Froissart R, Stirnemann J,
Chaurand G, Flodrops H, Tari S, Gourfinkel-An I, Mathieu
pyramidal. Augmentation de l’ERT à 140U/kg/15j et régression des signes pyramidaux. 14 S, Belmatoug N, Billette de Villemeur T, Mignot C.
Brain Dev. 2011 Feb;33(2):131-9. doi:
ans après, stabilisation de l’atteinte neurologique 10.1016/j.braindev.2010.02.005. Epub 2010 Mar 21.
PMID: 2030794
- imiglucérase+ molécule chaperonne
The additive effect on the antiepileptic treatment
Patient de 12 ans, présentant une faiblesse musculaire et une épilepsie myoclonique + of ambroxol in type 3 Gaucher patient. The early
thrombopénie (liée à la dépakine?) observation.
Pawlinski L, Malecki MT, Kiec-Wilk B.
Puis progression de l’atteinte neurologique : épil pharmacorésistante, retard cognitif, Blood Cells Mol Dis. 2018 Feb;68:192-193. doi:
atteinte cérébelleuse 10.1016/j.bcmd.2016.12.001. Epub 2016 Dec 11. No abstract
available.
27 ans: diagnostic GD3 sur atteinte oculaire (ophtalmoplégie) PMID: 28007403
28 ans: début ERT 120U/kg/15j -> diminution importante des crises
29 ans: ERT 60U/kg/15j + miglustat : stabilité Ambroxol chaperone therapy for
neuronopathic Gaucher disease: A pilot study.
Puis arrêt ERT (allergie): recrudescence des crises Narita A, Shirai K, Itamura S, Matsuda A, Ishihara A,
Matsushita K, Fukuda C, Kubota N, Takayama R,
Shigematsu H, Hayashi A, Kumada T,
- Ambroxol Yuge K, Watanabe Y, Kosugi S,
Nishida H, Kimura Y, Endo Y,
Femme de 34 ans GD3 avec épilepsie pharmacorésistante (1 crise/48h) Higaki K, Nanba E, Nishimura Y,
Ajout ambroxol à 8mg/kg/j : 1 à 2 crises par mois Tamasaki A, Togawa M, Saito Y,
Maegaki Y, Ohno K, Suzuki Y.
Journée Nationale de la maladie de Gaucher - 31.01.2019 Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb
2;3(3):200-15. doi: 10.1002/acn3.292.
eCollection 2016 Mar. PMID: 27042680Vous pouvez aussi lire
