Master de Santé Publique M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs Année 2017 2018 - Parcours épidémiologie génétique

Master de Santé Publique
M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                Année 2017 – 2018

          Parcours épidémiologie génétique

       Responsables : Philippe Broët, Hervé Perdry

     philippe.broet@inserm.fr herve.perdry@u­psud.fr

Lieu de la formation

Les cours ont lieu dans la salle de formation du Bâtiment Leriche (porte 45, 1 er étage à droite) et dans
la salle Blaise Pascal (bâtiment bâtiment 15/16, porte D, premier étage) à l’Hôpital Paul-Brousse à
Villejuif (métro Paul-Vaillant Couturier).

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                  M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                 Présentation du parcours épidémiologie génétique

Ce master propose une formation générale en épidémiologie génétique.

D'une part, les étudiants sont familiarisés avec les outils conceptuels nécessaires à la
compréhension des problématiques spécifiques aux données génétiques (UE de génétique des
populations : liaison génétique, déséquilibre gamétique, apparentement, consanguinité) et des
méthodes développées pour les traiter (UE de statistiques : tests et estimation basées sur la
vraisemblance) ; d'autre part, ces méthodes leurs sont présentées en détails (UE de
liaison/association), ainsi que les logiciels utilisés pour leur mise en œuvre (UE de R, UE
logiciels d'analyse de données génétique). L'objectif est également de fournir à l'étudiant les
bases méthodologiques nécessaires pour analyser des données issues d'études cliniques
utilisant des technologies de génomique (UE GRB : tests multiples, modèles prédictifs,
régression linéaire et logistique, analyse de survie, etc).

Un stage complète la formation des étudiants et est pour eux l’occasion de réaliser des
analyses de données et d’approfondir certains points de méthodes.

Les étudiants issus de ce master sont à même d’analyser des données génomiques de grande
dimension en utilisant les logiciels les plus récents du domaine. Ils auront également été
familiarisés avec le travail sur serveur linux/unix.

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                    M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                             Cours de Mise à Niveau Proba-Stat

                                          Philippe Broët

Objectifs

Donner à l’étudiant les bases en Calcul des Probabilités et en Statistiques utiles à la Génétique
Epidémiologique.

Thèmes abordés

Introduction au Calcul des Probabilités : Probabilités, Probabilités conditionnelles, indépendance en
probabilité. Théorème de Bayes ; Variables aléatoires. Tests Statistiques et applications : Définition
d’un test statistique : les deux risques d’erreur et la notion de puissance.

Programme des séances

Mercredi 4 octobre            14h00 – 17h00 (Cours par Philippe Broët)
Jeudi 5 octobre                9h30 – 12h30 (Cours par Philippe Broët)
Jeudi 12 octobre               9h30 – 12h30 (TP par Émeline Courtois)
Jeudi 12 octobre              14h00 – 17h00 (Salle Blaise Pascal ; TP par Claire Dandine)
Vendredi 13 octobre            9h30 – 12h30 (TP par Émeline Courtois)
Vendredi 13 octobre           14h00 – 17h00 (Salle Blaise Pascal ; TP par Claire Dandine)

Examen

Ce module est évalué par un examen à la maison.

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                   M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                            Cours de Mise à Niveau Génétique

                           Valérie Chaudru, Élisabeth Teixeira

Objectifs

Donner à l’étudiant les bases de la Génétique utiles à la compréhension des problématiques et à
l’application des méthodes de Génétique Epidémiologique visant à caractériser des facteurs
génétiques dans les maladies humaines.

Thèmes abordés

Dans le cadre de cette mise à niveau en génétique, les notions suivantes seront abordées:

1/ Génétique formelle
    Ségrégation d’un gène puis de deux gènes, recombinaison génétique, liaison/indépendance
    génétique, modes de transmission, notion de pénétrance

2/ Génétique moléculaire :
    Le génome (chromosome - ADN - séquences codantes et non codantes), le gène (structure -
    fonction – régulation) ; les marqueurs génétiques (les différents marqueurs - mise en évidence –
    utilisation)

3/ Génétique Humaine
    Maladie monogénique vs multifactorielle, historique des méthodes utilisées pour caractériser
    les facteurs génétiques, problématique posée par le mode de recensement des familles
    analysées

4/ Introduction à la génétique quantitative
      Notions de base pour aborder les méthodes de Génétique Epidémiologique dans le cadre de
      l’étude de phénotypes quantitatifs.

Programme des séances

Jeudi 5 octobre              14h00 – 17h00 (Elisabeth Teixeira)
Vendredi 6 octobre            9h30 – 12h00 (Valérie Chaudru)
Vendredi 6 octobre           13h30 – 16h00 (Valérie Chaudru)
Mercredi 11 octobre          10h00 – 12h00 (Valérie Chaudru)
Mercredi 11 octobre          13h30 – 16h30 (Valérie Chaudru)

Examen

Ce module est évalué par un examen à la maison.

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                                 Génétique des Populations

                                          Hervé Perdry

Objectifs

La génétique des populations étudie et quantifie la variabilité génétique observée au sein des
populations. Ce module en présente les bases, en insistant plus spécialement sur les notions qui sont
utiles en épidémiologie génétique.

Programme des enseignements

   •   Mercredi 18 octobre       14h00 à 17h00 : équilibre de Hardy-Weinberg
   •   Jeudi 19 octobre          14h00 à 17h00 : équilibre et déséquilibre gamétique
   •   Vendredi 20 octobre        9h30 à 12h30 : consanguinité
   •   Vendredi 27 octobre       14h00 à 17h00 : sélection naturelle
   •   Mercredi 8 novembre       14h00 à 17h00 : populations structurées
   •   Mercredi 22 novembre      14h00 à 17h00 : dérive génétique
   •   Jeudi 30 novembre         14h00 à 17h00 : lecture d’article

Examen

Examen sur table, fin janvier (3h).

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                                            Statistiques

                                           Hervé Perdry

Objectifs

Compléter la formation de base en statistiques : retour sur les trois tests (vraisemblance à un
paramètre) ; outils pour les statistiques multivariées ; modèle linéaire ; introduction au modèle
linéaire mixte.

Programme des enseignements

   •   Mercredi 18 octobre, 9h30 à 12h30 :       les trois tests (Hervé Perdry)
   •   Jeudi 19 octobre,     9h30 à 12h30 :      travaux dirigés (Émeline Courtois)
   •   Vendredi 20 octobre, 9h00 à 12h00 :       matrices et vecteurs, lois multivariées (HP)
   •   Jeudi 25 octobre,     9h30 à 12h30 :      matrices et vecteurs, lois multivariées (HP)
   •   Vendredi 9 novembre, 9h30 à 12h30 :       travaux dirigés (EC)
   •   Vendredi 23 novembre, 9h30 à 12h30 :      modèle linéaire (HP)
   •   Vendredi 30 novembre, 9h30 à 12h30 :      modèle linéaire mixte (HP)

Examen

Ce module est évalué par un devoir à la maison (« mini-projet »).

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             Liaison, Association, Génétique Quantitative et Formelle

             Valérie Chaudru, Hervé Perdry, Anne-Louise Leutenegger

Objectifs

Cet enseignement a pour objectif de présenter les méthodes utilisées pour l’analyse de données
génétiques, qu’il s’agisse de données familiales ou en population. Les méthodes d’analyse de liaison
et les méthodes d’analyse d’association seront présentées ; une attention particulière sera accordée
aux méthodes spécifiques à l’analyse de traits quantitatifs.

Les enseignements sont assurés par plusieurs intervenants, tous spécialistes de leur sujet.

Programme des enseignements

   •   Vendredi 10 novembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00
       Introduction à l’analyse de liaison, LOD Score, MLS (Valérie Chaudru)

   •   Jeudi 16 novembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 16h00
        Non-Parametric Linkage / Notions algorithmiques (Hervé Perdry)
       Introduction à la génétique quantitative (Amaury Vaysse)

   •   Vendredi 17 novembre 14h00 – 17h00
       Analyse de liaison de traits quantitatifs (Alexandre Alcaïs)

   •   Mercredi 22 novembre 10h00 – 12h30
       Homozygosity Mapping (Anne-Louise Leutenegger)

   •   Jeudi 24 novembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00
       Marqueurs génétiques, déséquilibre de liaison, notion d’haplotype (Valérie Chaudru)
       Études d’association cas/témoin (Valérie Chaudru) (amener son ordinateur)

   •   Vendredi 1er décembre 9h30 – 12h30
       Stratification de population, composantes principales (Hervé Perdry)

   •   Vendredi 1er décembre 14h00 – 17h00
       Analyse d’association de traits quantitatifs / FBAT (Alexandre Alcaïs)

•   Mercredi 6 décembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00
       Études d’association sur génome entier (GWAS) (Emmanuelle Bouzigon)
       Randomisation mendélienne (Emmanuelle Bouzigon)

   •   Jeudi 7 décembre 14h00 – 17h00
       Analyse d’association avec variants rares (Aurélie Cobat) (amener son ordinateur)

   •   Mercredi 13 décembre 10h00-12h00
       Les summary statistics (Hugues Aschard)

   •   Jeudi 14 décembre 9h30 – 12h30
       Phasage, imputation, analyse haplotypique (Anthony Herzig et Jacqueline Milet)
       (salle Blaise Pascal)

   •   Vendredi 15 décembre 9h30 – 12h00
       Interactions G×E (Claire Dandine)

Examen

Examen sur table, fin janvier (3h).

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                   M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                                 Cours de programmation R

                                         Hervé Perdry

Thèmes abordés

   •   Objets de R : vecteurs, data frames, matrices
   •   Lecture de données avec read.table
   •   Boucles for et while, création de fonctions
   •   Programmation vectorisée (apply, lapply, etc)
   •   Méthodes d’optimisation : maximisation numérique d’une vraisemblance
   •   Méthodes de Monte-Carlo : évaluation empirique de la puissance d’un test statistique, etc.
   •   Packages R pour la génétique : SKAT, gaston, etc.

Programme des séances
Les séances en rouge ont lieu en salle Blaise Pascal,
pour les séances en bleu, amener son ordinateur.

Mercredi 25 octobre           14h00 – 17h00
Jeudi 26 octobre               9h30 – 12h30
Vendredi 27 octobre           14h00 – 17h00
Jeudi 9 novembre              14h00 – 17h00
Vendredi 17 novembre           9h30 – 12h30
Jeudi 23 novembre             14h00 – 17h00
Mercredi 29 novembre          14h00 – 17h00

Examen

Ce module est évalué par un devoir à la maison (« mini-projet »).

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                                      UE « Logiciels »

                   Coordination : Hervé Perdry, Marie-Claude Babron
Objectifs

Présenter une sélection de logiciels correspondants aux thèmes abordés dans l’UE LAGQF pour
l’analyse génétique de données familiales ou en population.

Thèmes et logiciels abordés

   •   Unix, ligne de commande
   •   Logiciel SAS
   •   Traitement des données de séquençage
   •   Analyse de liaison génétique, « model-based » et « model-free » : Merlin
   •   Analyse d’association cas/témoins : Plink2
   •   Visualisation du déséquilibre de liaison : Haploview
   •   Les bases de données de SNPs ; le projet HapMap et 1000Génomes.
   •   Imputation et phasage (ShapeIT2, Impute2, fastPhase)

Intervenants

Patricia Jeannin, Marie-Claude Babron, Claire Dandine-Roulland, Amaury Vaysse, Anthony Herzig,
Jacqueline Milet, Hervé Perdry

Programme des séances
Les séances en rouge ont lieu en salle Blaise Pascal,
pour les séances en bleu, amener son ordinateur.

Jeudi 26 octobre        14h00 – 17h00
                        Introduction à Unix/Linux, ligne de commande (Patricia Jeannin)

Mercredi 8 novembre     9h30 – 12h00
                        Données de séquençage (Yasmine Nooroya)

Mercredi 15 novembre 9h30 – 12h00 et 14h00 – 17h00
                     SAS (Yves Koudou)
                     Lod-score, analyse de liaison avec Merlin (Marie-Claude Babron)

Jeudi 7 décembre        10h00 – 13h00
                        Analyse d’association cas/témoins avec Plink2 (Patricia Jeannin)

Vendredi 8 décembre     9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00
                        Package R Gaston (Claire Dandine)
                        Linux, Haploview, Locuzoom (Patricia Jeannin)

Jeudi 14 décembre       14h00 – 17h00
                        Phasage, imputation, analyse haplotypique
                        (Anthony Herzig et Jacqueline Milet)

Vendredi 15 décembre 14h00 – 17h00
                     Bases de données (Amaury Vaysse et Claire Dandine-Roulland)

Examen
Ce module est évalué par un devoir à la maison.

Master de Santé Publique
                    M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                    Cours de Génomique et Recherche Biomédicale

                                          Philippe Broët

Thèmes abordés

      Principes, particularités, stratégies d’utilisation des technologies de microarrays
       et autres biochips
      Analyse d’association
      Etudes prédictives et analyses typologies
      Analyse de survie et modèle logistique

Programme des séances

Mardi 19 décembre              9h30 – 12h30
Mardi 19 décembre             14h00 – 17h00
Mercredi 20 décembre           9h30 – 12h30
Mercredi 20 décembre          14h00 – 17h00
Jeudi 21 décembre              9h30 – 12h30
Jeudi 21 décembre             14h00 – 17h00
Vendredi 22 décembre           9h30 – 12h30
Vendredi 22 décembre          14h00 – 17h00

(les dates en rouge correspondent à des cours en salle Blaise Pascal)

Examen

Ce module est évalué par un devoir à la maison (« mini-projet »).

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                      M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                                Cours de Génétique Médicale

Intervenants

Nabila Bouatia-Naji :          Genetic studies to elucidate mitral valve prolapse pathophysiology.
Catherine Bourgain :           Éthique.
Brice Fresneau :               Génétique et oncologie pédiatrique : applications cliniques
Nelly Frydman :                Diagnostic génétique pré-implantatoire.
Mario Gomes-Pereira :          Maladies à répétitions de triplets.
Laure Gineau :                 Trypanosomiase humaine africaine
Fabienne Jabot-Hanin :         Génétique et tuberculose.
Violaine Planté
       et Bérénice Hébrard :   Neuropathies héréditaires et conseil génétique.
Gianluca Severi :              Études sur la méthylation de l'ADN comme marqueur d'exposition
                               et de risque: considérations méthodologiques et statistiques.

Mercredi 10 janvier            10h30 – 12h00         Brice Fresneau
                               13h30 – 15h00         Nelly Frydman
                               15h00 – 16h30         Catherine Bourgain
Jeudi 11 janvier                9h30 – 11h00         Fabienne Jabot-Hanin
                               11h00 – 12h30         Nabila Bouatia-Naji
                               14h00 – 16h00         Gianluca Severi
Vendredi 12 janvier             9h00 – 11h00         Violaine Planté et Bérénice Hébrard
                               11h00 – 12h30         Laure Gineau
                               14h00 – 16h00         Mario Gomez

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                   M2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

                    Stage en laboratoire ou entreprise et mémoire

Le stage s’effectue dans un laboratoire de recherche ou dans une entreprise. Il se déroule de début
février à fin juin. À l’issue du stage, l’étudiant rédige un mémoire et le présente devant un jury
d’enseignants. La forme du mémoire diffère selon la problématique (question de recherche ou
problématique appliquée), comme détaillé ci-après.

Une présentation orale intermédiaire où l’étudiant présentera le sujet du stage et l’avancement des
travaux aura lieu au début du mois d’avril.

Stage axé sur une question de recherche :

Le mémoire est construit sur le schéma général d’un article et comprend par conséquent les parties
classiques « Introduction », « Matériel et Méthodes », « Résultats » et « Discussion », chacune
largement développée. Le volume total du mémoire sera limité à 40 pages.

Stage axé sur une problématique appliquée :

Le mémoire présente les différentes étapes du travail effectué au sein du laboratoire ou de
l’entreprise. Il doit comporter la présentation de la problématique, des méthodes utilisées et des
résultats obtenus. Le volume total du mémoire sera d’environ 20 pages.