MICI, suivi des biothérapies - Samedi 18 janvier 2020 34ème Journée d'Actualités médicales Arrageoises - FMC ARRAS
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34ème Journée d’Actualités médicales Arrageoises
Samedi 18 janvier 2020
MICI, suivi des biothérapies
Benjamin Pariente (Hôpital Claude Huriez, Lille)
Choisir le traitement
*Remboursement par le système de santé.
Choisir le traitement
*Remboursement par le système de santé.
Inquiétudes des malades concernant les traitements des MICI Nachury M et al, OP UEGW 2019 © UEG. 2019
Physiopathologie des MICI : rupture de l’homéostasie intestinale
Recrutement de cellules
pro-inflammatoires (PNN, PNE,…)
Physiopathologie des MICI : rupture de l’homéostasie intestinale
Conflits entre les défenses immunitaires
et
les bactéries présentes
dans le tube digestif
Recrutement de cellules
pro-inflammatoires (PNN, PNE,…)
Arsenal thérapeutique dans les MICI
Amiot A, Peyrin-Biroulet L. Therap Adv Gastroenterol 2015;8:66–82
Arsenal thérapeutique dans les MICI
Amiot A, Peyrin-Biroulet L. Therap Adv Gastroenterol 2015;8:66–82
Mécanisme d’action des biothérapies
Epithelial cell Rituximab
Ocrelizumab
Ustekinumab
MEDI2070
Dendritic
cell Briakinumab β cell
IL-12
IL-23
T cell
B-7
CD-28 Activated
CD-3 macrophage Tofacitinib
Abatacept Visilizumab
Th0 Jak3
T cell
p38
IL-12 JNK
Fontolizumab IFN-γ IL-4 Infliximab
TGFβ Adalimumab
Sagramostim IL-16 Certolizumab pegol Tocilizumab
IL-13 TNF-α IL-6
Th2 Golimumab IL-1β
Th1 Etanercept
GM-CSF Th17
IL-2 Effector Th cell
Basiliximab IL-22
Secukinumab Endothelial cell Natalizumab
Daclizumab IFN-γ IL-17
Vidofludimus Vedolizumab
PF547659
IL-10 G-CSF VCAM-1
Tenovil Treg MAdCAM-1
TGFβ α4β1 α4β7
Alicaforsen
Mongersen CCR9 Traficet Leukocyte ICAM-1
Adapted from Danese S, et al. Gut 2012;61:918–932.
Blocage du recrutement cellulaire
Epithelial cell Rituximab
Ocrelizumab
Ustekinumab
MEDI2070
Dendritic
cell Briakinumab β cell
IL-12
IL-23
T cell
B-7
CD-28 Activated
CD-3 macrophage Tofacitinib
Abatacept Visilizumab
Th0 Jak3
T cell
p38
IL-12 JNK
Fontolizumab IFN-γ IL-4 Infliximab
TGFβ Adalimumab
Sagramostim IL-16 Certolizumab pegol Tocilizumab
IL-13 TNF-α IL-6
Th2 Golimumab IL-1β
Th1 Etanercept
GM-CSF Th17
IL-2 Effector Th cell
Basiliximab IL-22
Secukinumab Endothelial cell Natalizumab
Daclizumab IFN-γ IL-17
Vidofludimus Vedolizumab
PF547659
IL-10 G-CSF VCAM-1
Tenovil Treg MAdCAM-1
TGFβ α4β1 α4β7
Alicaforsen
Mongersen CCR9 Traficet Leukocyte ICAM-1
Adapted from Danese S, et al. Gut 2012;61:918–932.Modulation de l’activité des cytokines
Epithelial cell Rituximab
Ocrelizumab
Ustekinumab
MEDi2070
Dendritic
cell Briakinnumab β cell
IL-12
IL-23
T cell
B-7
CD-28 Activated
CD-3 macrophage Tofacitinib
Abatacept Visilizumab
Th0 Jak3
T cell
p38
IL-12 JNK
Fontolizumab IFN-γ IL-4 Infliximab
TGFβ Adalimumab
Sagramostim IL-16 Certolizumab pegol Tocilizumab
IL-13 TNF-α IL-6
Th2 Golimumab IL-1β
Th1 Etanercept
GM-CSF Th17
IL-2 Effector Th cell
Basiliximab IL-22
Secukinumab Endothelial cell Natalizumab
Daclizumab IFN-γ IL-17
Vidofludimus Vedolizumab
PF547659
IL-10 G-CSF VCAM-1
Tenovil Treg MAdCAM-1
TGFβ α4β1 α4β7
Alicaforsen
Mongersen CCR9 Traficet Leukocyte ICAM-1
Adapted from Danese S, et al. Gut 2012;61:918–932.Action sur la signalisation cellulaire
Anti-SMAD7
PDE4
SMAD7
Apremilast
Tofacitinib
JAK 1 and 3
Lymphocyte T activé
Filgotinib
Adapted from Danese S & Fiocchi C. N Engl J Med 2011;365:1713–25.Infections: principale cause
de mortalité dans les MICI
California population study: Cause of death
5 Ulcerative colitis Men
Women
4
3
SMR
2
1
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SMR, standard mortality rate. Kaiser Permanente Northern California IBD Registry (1996-2002; n=9032).
Hutfless S, et al. Gastroenterology. 2007;133:1779-86. 17Risque d’infections opportunistes
sous anti-TNF seul ou en combothérapie
French population study 2009-2014 (N=190,694) 1
Incidence rates per 10.000
Thiopurine monotherapy Anti-TNF monotherapy Combination therapy
person-years (unadjusted)
Serious infections
Opportunistic infections
Viral
Bacterial
Mayo Clinic 1998-20032
Cases (n=100) Controls (n=200) OR (95% CI) P value
Number of immunosuppressive
medications* IBD patients received
None 38 (38%) 129 (64%) 1.0 (reference)
1 38 (38%) 59 (29%) 2.9 (1.5-5.3)L’age élevé eswt un facteur de risque d’infections sévères
sous anti-TNF
Italian multicenter study Major side effects in 95 patients over 65 years treated with biologics
2000-2009
Major side effect Time of major side effect Outcome IBD
>65 years, treated with biologics
Rectal cancer 9 months after last infusion Dead CD
Prostatic cancer 6 months after last infusion Alive UC
Basal call carcinoma After third infusion Alive CD
Aspergillosis After third infusion Dead UC
Tuberculosis After third infusion Alive UC
Pneumonia After third infusion Alive UC
Sepsis During maintenance Alive CD
Sepsis After 3 months Dead CD
Pulmonary abscess After first infusion Dead CD
Interstitial pneumonia During maintenance Alive UC
Pneumonia After second infusion Alive UC
Pulmonary edema After second infusion Death after 2 years CD
Pneumonia During maintenance Alive CD
Abscess After second infusion Alive CD
Pneumonia During maintenance Alive CD
>65 years, treated with other drugs
Pneumonia During maintenance with azathiopirine Alive UCRisque de Zona sous anti-Janus kinases: Tofacitinib
OCTAVE Sustain: Infectious events in UC through 52 weeks
Maintenance cohort by prior anti-TNF status
Example of herpes zoster Placebo Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 10 mg BID
Incidence Rate/100 PY (95% CI)
30
20
10
0
Anti-TNF Anti-TNF Anti-TNF Anti-TNF Anti-TNF Anti-TNF
failure naïve failure naïve failure naïve
Serious Herpes Non-Herpes
Infection Zoster Zoster OI
BID, twice daily; CI, confidence interval; OI, opportunistic infection; PY, person-years; TNF, tumour necrosis factor; UC, ulcerative colitis.
Pfizer presentation at Xeljanz UC FDA Advisory Committee. Available at:
https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/GastrointestinalDrugsAdvisoryCommittee/UCM604217.pdf . Last accessed on May 3, 2018. 20Le vedolizumab n’est pas associé
à un surisque infectieux
Exposure-adjusted incidence rates for infections were lower with VDZ vs placebo
Common infections (≥2 patient events/100 PY in VDZ group) in patients with UC or CD
NEC, not elsewhere classified; PML, progressive multifocal leukoencephalopathy.
Colombel JF, et al. Gut. 2017;66:839-851. Adapted from Table 4.
21Registre PSOLAR dans le psoriasis
Incidence cumulée d’effets secondaires L’ustekinumab n’est pas associé à un surisque infectieux
Evènements/100 patients année
Papp K et al., J Drugs Dermatol. 2015 Jul;14(7):706-14.Clinical guidelines for the preventive care in IBD
23Prévention des infections opportunistes • Bilan pré-thérapeutique • Vaccinations • Prophylaxies • Education
Prévention des infections opportunistes • Bilan pré-thérapeutique • Vaccinations • Prophylaxies • Education
Rahier JF et al. J Crohns Colitis. 2014;8:443-68. 26
Bilan pré-thérapeutique
A faire dès le diagnostic
•AVANT l’initiation de tout traitement immunosuppresseur
(y compris les corticoïdes)
– Vaccins à virus vivants seront contre indiqués sous IS
– Certains vaccins inactivés moins bonne réponse
– Prévoir les prophylaxiesBilan pré-thérapeutique
Interrogatoire
• Antécédents de voyage • Risque de tuberculose
– Voyage en zone endémique – latente ou active
– Voyages futurs programmés – Vaccination par BCG (date,
– Vie en zone endémique résultats IDR)
– Recherche contage
• Antécédents infectieux – Pays ou voyage du patient
– Infections urinaires répétées – Notion personnelle de
– Infections dentaires tuberculose
– Infections candidosiques (siège,
fréquence)
• Recherche et dates des vaccinations
– Antécédents d’infections virus
varicelle zona – Tétanos, diphtérie, poliomyélite
– Antécédents herpès simplex virus – Rubéole, rougeole, coqueluche
(fréquence) – Hépatite B
Rahier JF et al. , JCC 2014Bilan pré-thérapeutique
Examen clinique
•Recherche de foyers infectieux
•Examen dentaire
– Principale porte d’entrée infectieuse
•Examen gynécologique avec frottis cervical
si > 1 an
Rahier JF et al. , JCC 2014Bilan pré-thérapeutique
Examen biologique
• Bilan hématologique
– Taux de polynucléaires neutrophiles
– Taux de lymphocytes (en fonction CD4)
– Taux d’éosinophiles (en fonction si endémie)
• Bilan virologique
– Sérologie VZV si pas d’immunisation claire
– Sérologie VHB, VIH (+/- VHC)
– Sérologie CMV, EBV, VZV
• Autres
– ECBU si notion d’infection urinaire passée ou actuelle
– Analyse de selles si voyage en pays tropical avec sérologie anguillulose
Rahier JF et al. , JCC 2014Bilan pré-thérapeutique
Dépistage tuberculose (anti-TNF)
• Radio de thorax
• IDR et/ou tests de dépistage sanguins
Quantiféron
Rahier JF et al. , JCC 2014Prévention des infections opportunistes • Bilan pré-thérapeutique • Vaccinations • Prophylaxies • Education
Vaccinations
A faire dès le diagnostic
• DTpolio + selon calendrier vaccinal au moins 1 rappel incluant
coqueluche acellulaire chez les adultes
• Varicelle si pas d’ATCD et sérologie négative et si pas sous IS (3
semaines de délai)
• Hépatite B
• Pneumocoque: tous les 5 ans
• Grippe: tous les ans
• HPV
• Contre indication aux vaccins vivants
Rahier JF et al. , JCC 2014Vaccinations
A faire dès le diagnostic
• DTpolio + selon calendrier vaccinal au moins 1 rappel incluant
coqueluche acellulaire chez les adultes
• Varicelle si pas d’ATCD et sérologie négative et si pas sous IS (3
semaines de délai)
• Hépatite B
• Pneumocoque: tous les 5 ans Contrôle de la réponse
vaccinale uniquement pour le
• Grippe: tous les ans vaccin contre le VHB
Nathan DM, J Gastroenterol Hepatol 2006
• HPV
• Contre indication aux vaccins vivantsVaccinations en 2006 chez les patients atteints de MICI
Patient survey in an IBD specialty clinic
Melmed GY et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1834-40. 35Vaccination in 2015 in inflammatory bowel disease
patients
Patient survey in IBD specialty clinics
Malhi G, et al. J Crohns Colitis. 2015;9:439-44. 36Prévention des infections opportunistes • Bilan pré-thérapeutique • Vaccinations • Prophylaxies • Education
Prophylaxie
• Tuberculose latente: rifampicine + isoniazide (Rifinah)
– pendant 3 mois; au moins 3 semaines avant anti-TNF
• Pneumocystose: cotrimoxazole (aérosols pentamidine si
allergie)
– Si association IS (3 selon guidelines ECCO)
– CD44: acyclovir ou valacyclovir
• Anguillulose si séjour prolongé en zone d’endémie
– Hyperéosinophilie, sérologie, EPS
– Ivermectine
Rahier JF et al. , JCC 2009Prévention des infections opportunistes • Bilan pré-thérapeutique • Vaccinations • Prophylaxies • Education
Diagnostic d’infections opportunistes
• Principal symptôme d’alerte fièvre • En cas de fièvre et de
– patient doit consulter symptomatologie digestive
rapidement – une coloscopie urgente avec des
biopsies doit être pratiquée afin
d’exclure les IO, notamment à
• En cas de fièvre et de symptômes
CMV.
respiratoires
– Une PCR-CMV dans le sang et
– une radio des poumons et/ou surtout dans les tissus
scanner thoracique s’imposent.
– La recherche d’infections à C.
– Un lavage bronchoalvéolaire en difficile est indispensable
accord avec les infectiologues
et/ou les pneumologues
• En cas d’anomalie neurologique
– avis spécialisé
Pizzo P, N Engl J Med 1999
Nguyen GC, Am J Gastroenterol 2008Infection opportuniste
Arrêt du traitement immunomodulateur?
• Varicelle, zona, HSV: arrêt si infection sévère
• CMV: arrêt si infection systémique ou digestive sévère
• Infections fongiques et parasitaires (dont pneumocystose):
cas par cas, discussion collégiale
• Infections bactériennes (pneumocoque, legionelle, listeria,
salmonelle): arrêt
Rahier JF et al. , JCC 2009Infection opportuniste guérie
Reprise du traitement immunomodulateur?
• Varicelle, zona, Herpès: reprise possible après guérison
clinique
• Infections bactériennes: pneumocoque, salmonelles,
legionelle: reprise possible après guérison
• Infections fongiques et parasitaires (dont
pneumocystose): cas par cas, discussion collégiale
Rahier JF et al. , JCC 2009Risk de lymphome et de melanome dans les MICI 1. Lemaitre M, et al. JAMA. 2017;318:1679-86. 2. Long MD, et al. Gastroenterology. 2012;143:390-399.e1. 43
Risk de lymphome et de melanome sous Tofacitinib BID, twice daily; CI, confidence interval; NMSC, nonmelanoma skin cancer; PY, person-years; TNF, tumour necrosis factor; UC, ulcerative colitis. Pfizer presentation at Xeljanz UC FDA Advisory Committee. Available at: https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/GastrointestinalDrugsAdvisoryCommittee/UCM604217.pdf. Last accessed on May 3, 2018. 44
Le vedolizumab n’est pas associé à un un surisque de cancer
*Colon cancer, transitional cell carcinoma; †Colon cancer; ‡Borderline ovarian carcinoma; §Basal-cell skin carcinoma, breast cancer, carcinoid tumor in appendix, squamous-
cell carcinoma of skin; ‖Ependymoma.
1. Feagan BG et al. N Engl J Med. 2013;369:699-710 (suppl info); 2. Sandborn WJ et al. N Engl J Med. 2013;369:711-21 (suppl info); 3. ClinicalTrials.Gov NCT01224171; 4.
Colombel J-F et al. United European Gastroenterol J. 2013;1(Suppl 1):A106. Abstract OP359; 5. Luthra P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41:1227-36.
45Registre PSOLAR dans le psoriasis:
L’ustekinumab n’est pas associé à un un surisque de cancer
Incidence cumulée d’effets secondaires
Evènements/100 patients année
Papp K et al., J Drugs Dermatol. 2015 Jul;14(7):706-14.Risk de lymphome dans les MICI
Ten thousand people – pictures to help you see your odds
The Paling Palette® of 10,000 people Risk Communication Format © John Paling 2001 See www.riskcomm.com We can only show you estimates. It is impossible to be certain whether your results will be positive or negative.
Data from Siegel C, et al, Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:874–881 47Risk de lymphome sous Imurel dans les MICI
Ten thousand people – pictures to help you see your odds
The Paling Palette® of 10,000 people Risk Communication Format © John Paling 2001 See www.riskcomm.com We can only show you estimates. It is impossible to be certain whether your results will be positive or negative.
Data from Siegel C, et al, Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:874–881 48Risk de lymphome sous anti-TNF dans les MICI
Ten thousand people – pictures to help you see your odds
The Paling Palette® of 10,000 people Risk Communication Format © John Paling 2001 See www.riskcomm.com We can only show you estimates. It is impossible to be certain whether your results will be positive or negative.
Data from Siegel C, et al, Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:874–881 49Risk de mourir sur les routes, sur 50 années de conduite
Ten thousand people – pictures to help you see your odds
The Paling Palette® of 10,000 people Risk Communication Format © John Paling 2001 See www.riskcomm.com We can only show you estimates. It is impossible to be certain whether your results will be positive or negative.
Data from Siegel C, et al, Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:874–881 50Surveillance du risque carcinologique
•Examen dermatologique annuel
•Examen gynécologique avec frottis cervical
tous les ans
Rahier JF et al. , JCC 2014Complications dermatologiques sous anti-
TNF : cohorte de Nancy
1,1 %
n = 583 1,1 % 1,1 %
Prévalence : 20,5 % des patients 1,7 %
Incidence cumulée : 37 % à 10 ans
3% 7,4 %
Eruptions psoriasiformes
Infections cutanées 33,5 %
Cancers cutanés
Eczéma
51,1 %
Kératoses actiniques
Lupus
Effets secondaires toxiques
Autres complications immuno-médiées
Frehling E et al. Am J Gastro 2016Conclusion
• Le principal risque sous immunosuppresseurs et biothérapies est le risque
infectieux+++
– Un bilan pré-thérapeutique complet est indispensable avant la mise en place
d’un traitement. En fonction des résultats, des chimioprophylaxies doivent se
discuter.
– Un bilan du statut vaccinal des patients est impératif avant tout traitement
– Vaccination annuelle contre la grippe et contre le pneumocoque tous les 5 ans
– Vaccinations vivantes contre-indiquées sous traitement
– Le diagnostic précis d’une IO est difficile et le nombre de germes possibles est
élevé. La fièvre est souvent le seul symptôme. La prise en charge de ces
pathologies, lorsqu’elles sont déclarées, est souvent multidisciplinaire.
• Le risque tumorale bien que grave est rare
– Examen dermatologique annuel
– Examen gynécologique avec frottis cervical tous les ansVous pouvez aussi lire
