Mise au point sur l'hypoglycémie du nouveau-né - Delphine Mitanchez Service de Néonatologie CHRU Tours Hôpital Bretonneau
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Mise au point sur l’hypoglycémie
du nouveau-né
Delphine Mitanchez
Service de Néonatologie
CHRU Tours
Hôpital Bretonneau
La mise en place des systèmes de
régulation glucidique (l’ontogénèse)
commence pendant la vie fœtale et
s’achève après la naissance.
L’homéostasie glucidique fœtale
n Le fœtus vit du glucose maternel.
n En situation normale, il ne produit pas de glucose.
nRôle peu important des hormones dans le contrôle du
métabolisme fœtal.
Ambiance hormonale fœtale
• Insuline est la principale hormone fœtale :
• Le pancréas fœtal sécrète de l’insuline en réponse au flux
de glucose et d’acides aminés dès la 20ème semaine;
• L’action de l’insuline est modulée par les glucocorticoïdes
(contrôle de l’expression de facteurs de transcription
enzymatiques).
• Nombre élevé de récepteurs (vs adulte)
• C’est l’effet anabolique qui prédomine.
• Plusieurs mécanismes sont à l’origine de cet effet:
• Stimule le transport des nutriments : accumulation de glycogène
et de graisses
• Effets mitogènes
• Interactions avec d’autres facteurs de croissance comme le
système des IGF (ä l’expression d’IGF-1).
Les réserves
• Au cours du 3ème trimestre, le fœtus constitue des
réserves qui lui permettront de faire face à
l’interruption du flux de glucose maternel après la
naissance.
• Le glycogène : début de synthèse au 2ème trimestre, qui
s’accélère après 36 SA. A terme : 50mg/g de tissus.
• Les graisses : stockées sous forme de triglycérides
(perméabilité du placenta). Contenu en graisse du nouveau-
né : 16%.
Au cours du travail et de la naissance, se
produit une inondation hormonale qui
induit une cascade d’évènements dont la
finalité est :
- L’achèvement de la mise en place des systèmes
de régulation glucidique;
- Le maintien de l’homéostasie glucidique.L’orage hormonal
• Catécholamines : taux x 3 à 10
• Glucagon : taux x 3 à 5 et augmentation du nombre de
récepteurs
• Augmentations des corticoïdes, de la TSH, de la GH.
• Mais diminution de l’insuline
➨ rapport insuline/glucagon basActivation de plusieurs voies
métaboliques, sources de substrats
énergétiques ou de co-facteurs
- Glycogénolyse, néoglucogenèse
- Lipolyse, cétogenèse
- Protéolyse
Toutes ces réactions contribuent de façon synergique
à l’équilibre glucidique du nouveau-néCatécholamines
glucagon
GH corticoïdes
thyroxine
tissu adipeux muscle
foie
glycogénolyse lipolyse protéolyse
néoglucogenèse
glycérol
+
AGL alanine
b oxydation lactate
glucose
corps cétoniques
NADH, acétylCoALa glycogénolyse
Insuline Glucagon Glucagon Insuline
- + - +
Glycogène
Glycogène
phosphorylase Glycogène synthase
Glucose 6-P
Glucose 6-phosphatase
GlucoseNéoglucogenèse
• C’est la production de glucose à partir de sang
hépatocyte
GLUT2
précurseurs non glucidiques : G 6Pase
glucose
G-6-P
GK
• Lactate, pyruvate, glycérol G
L
galactose
F-6-P
• Acides aminés glucoformateurs :
U G
C
O
FBPase1 PFK-1 L
Y
N F-1,6-P2 C
E
• Alanine glycérol O
O L
G Y
E trioses phosphates S
• Son activation est dépendante de :
N E
E alanine
S
E PEPCK PEP
• La synthèse de novo à la naissance de la oxaloacétate PK-L
phosphoénolpyruvate carboxykinase
pyruvate
PC
(PEPCK) + acetyl CoA
lactate
corps cétoniques
oxaloacétate acides aminés cétoformateurs
citrate (LEU, ILE)
acides grasRôle du tissu adipeux
• A la naissance, la lipolyse libère du glycérol et des
acides gras libres plasmatiques.
• Le glycérol entre directement dans la néoglucogenèse.
• Les acides gras libres produisent des corps cétoniques
(acétoacétate et b-hydroxybutyrate)
• => substrats alternatifs pour différents tissus dont
• le cerveau (rôle de protecteur cérébral)
• => diminution de la demande en glucose tissulaireglycémie
12 heures
lactate
50 mg/g
5 mg/gApports exogènes
Catécholamines
glycémie Glucagon
Hormone de croissance
Thyroxine
+
Consommation tissulaire Production hépatique
acides
aminés glycogénolyse
cerveau lactate
muscle
globule rouge + néoglucogenèse
rein
tissu adipeux
acides gras libres +
NADH, acetylCoAHypoglycémie transitionnelle
• Une hypoglycémie peut apparaître dans les 48h après la naissance =
hypoglycémie transitionnelle.
• Elle résulte d’un déséquilibre entre la consommation tissulaire de glucose, la
production hépatique ou les apports exogènes.
• Les catégories de nouveau-nés à risque : Apports exogènes
• Insuffisance des réserves énergétiques
• Augmentation de la demande énergétique glycémie
Catécholamines
Glucagon
• Situation d’hyperinsulinisme fœtal persistant
Hormone de croissance
Thyroxine
+
Consommation tissulaire Production hépatique
acides
aminés glycogénolyse
cerveau lactate
muscle
globule rouge + néoglucogenèse
rein
tissu adipeux
acides gras libres +
NADH, acetylCoADéficit en réserves énergétiques
• Prématuré
Apports exogènes
• Restriction de croissance fœtale
Glycémie
ÞPeu de corps cétoniques.
Consommation Production hépatique
ÞLimitation de la disponibilité des cerveau glycogénolyse
muscle
substrats alternatifs cérébraux. rein
tissu adipeux néoglucogenèse
globule rouge
+
acides gras libresAugmentation de la demande énergétique
Apports exogènes
• Stress périnatal
• Asphyxie, hypoxie
• Hypothermie, glycémie
• Infection néonatale
Consommation Production hépatique
• Polyglobulie cerveau
glycogénolyse
muscle
rein
tissu adipeux néoglucogenèse
globule rouge
+
acides gras libresHyperinsulinisme fœtal persistant
•Nouveau-né de mère diabétique
Apports exogènes
•Syndrome de Beckwith-Wiedemann
(hyperplasie transitoire des cellules β) glycémie
insuline
Consommation + - Production
hépatique
cerveau
muscle glycogénolyse
rein
tissu adipeux néoglucogenèse
globule rouge
•Traitements maternels: +
• Administration excessive de glucose en per partum, acides gras libres
• Traitement par b bloquants (inhibition de la
glycogénolyse)Nouveau-nés concernés par la surveillance de la glycémie en maternité • Retard de croissance intra-utérin : poids 90ème percentile) ou de mère diabétique sous insuline; • Hypothermie, infection materno-fœtale, asphyxie périnatale modérée. • Prise maternelle de b-bloquants
Comment surveiller la glycémie?
• Glycémie à la bandelette sur sang total :
• Technique de dépistage, utilisation simple au lit du malade;
• Problème de reproductibilité et de fiabilité.
• Glycémie dosée sur prélèvement capillaire sur
automate à GDS
• Glycémie plasmatique dosée au laboratoire :
• Toute hypoglycémie dépistée à la bandelette doit être confirmée par
un dosage sur tube fluoré, sans retarder les mesures thérapeutiques.
• Le prélèvement doit être traité rapidement.
• Microdialyse avec cathéter sous-cutané :
• Permet une surveillance continue, limite l’inconfort;
• Pas d’utilisation courante actuellement.Quelle valeur seuil de la glycémie?
1988 : l’origine de la définition de l’hypoglycémie
BMJ, 1988
• 661 nouveau-nés2000 : une approche plus pragmatique
• Une hypoglycémie correspond à une valeur de la glycémie à
partir de laquelle il existe un risque délétère
particulièrement pour le cerveau.
• On ne peut définir une valeur seuil unique (situation
clinique, nutritionnelle et métabolique).
• Impossibilité d’évaluer en pratique courante et
simultanément à la glycémie le taux des substrats alternatifs
comme le lactate et les corps cétoniques.
• Intérêt des niveaux raisonnés d’intervention.Categories of babies Operational thresholds for clinical intervention
At risk asymptomatic babies < 2.0 mmol/L (36 mg/dL)
Symptomatic babies < 2.5 mmol/L (45 mg/dL )
In all situations < 1.1 – 1.4 mmol/L (20-25 mg/dL)
Mêmes valeurs seuil pour les nouveau-nés à terme ou prématurés
Valeurs seuil différentes pour l’intervention et l’objectif thérapeutique qui inclut une marge de sécurité
Opinions d’experts basées sur l’expérience clinique et l’analyse de la littérature
Cornblatt M, Pediatrics 2000Sur quel critère baser la définition de l’hypoglycémie?
• L'une des définitions les plus pertinentes de l'hypoglycémie est un taux de glucose sanguin en dessous
duquel des modifications irréversibles de la structure et/ou de la fonction cérébrale se produisent.
• Les approches basées sur le devenir neurologique à long terme sont probablement les plus pertinentes.
...Aucune de ces études ne fournit une estimation
valide de l'effet de l'hypoglycémie néonatale
sur le développement neurologique...
Boluyt N Pediatrics 2006
La littérature la plus récente se fonde sur de telles étudesDevenir de prématurés < 32 SA à l’âge de 2 et 15 ans
W Tin, Pediatrics 2012
≤ 2.5 mmol/L (45 mg/dL)
• Etude observationnelle prospective
• PrématurésDevenir de prématurés ≤ 37 SA à l’âge de 3 et 18 ans
Pediatrics 2016
≤ 2.5 mmol/L (45 mg/dL)
745 prématurés, ≤ 37 WG, ≤ 2500g
Hypoglycémie définie par glucose ≤ 45 mg/dL (2.5 mmol/L)
1.9 mmo/L 62%
Aucune différence dans les performances cognitives ou scolaires des prématurés
stratifiés en fonction du taux de glucoseDevenir de nouveau-nés > 35 SA à l'âge de 2 ans
McKinlay C, 2015
≤ 2.5 mmol/L (45 mg/dL)
• Étude de cohorte prospective, 404 NN > 35 SA à risque d’hypoglycémie
• 53% des NN avec glycémie < 47 mg/dL (2,6 mmol/L)
• Objectif thérapeutique > 47 mg/dL
Pas d’augmentation du risque de développement psychomoteur anormal
à 2 ans en cas d’hypoglycémie traitéeNeonatology, 2019
• 11 études, 12 publications, enfants > 32 SA • Variations importantes entre les
études pour les seuils de glycémie :
• Early childhood (2-5 ans) :
de < 1.1 mmol/L à < 2.6 mmo/L.
• Pas d’anomalie du neurodéveloppement (n = 1657)
• Différentes caractéristiques pour les
• Troubles visuels (n = 508) risque x 3.5 nouveau-nés (LBW, prématurés,
• Anomalie des fonctions exécutives (n = 463) risque x 2.5 IDM…)
• Mild childhood (6-11 ans) : • Differents types d’études
• Anomalies du neurodéveloppement (n = 54) risque x 3 • Cela n’aide pas à déterminer le ou
• Scores plus faible en lecture et en calcul (n = 1395) risque x 2 les meilleurs seuils de prise en
charge
Low to very low quality of evidenceVan Kempen AAMW, 2020 • Étude randomisée, 689 nouveau-nés sains ≥ 35 SA et poids ≥ 2000 g à risque d’hypoglycémie. • Étude de non-infériorité • Comparaison de deux valeurs seuil de glycémie acceptées pour le traitement de l'hypoglycémie modérée asymptomatique : 2,0 mmol/L (36 mg/dL) ou 2,6 mmol/L (47 mg/dL). • Objectif principal : développement psychomoteur à 18 mois
Van Kempen AAMW, 2020
• Limites :
• Population spécifique : ne peut être extrapolé aux prématurés, aux troubles
neuroendocriniens ou métaboliques.
• Dans les deux premiers jours postnatals
• Plus de nouveau-nés ont eu des épisodes d'hypoglycémie récurrents ou
sévères dans le groupe du seuil inférieur.
• Quel devenir à plus long terme?Hay WW, PAS Meeting 2019
Que faire? • Définir un seuil de glycémie qui permette d’identifier les nouveau-nés asymptomatiques à risque de séquelles à long terme; • Plus le seuil est élevé, plus le nombre d’enfants bénéficiant du dépistage est élevé, plus le nombre de NN hospitalisés et séparés de leur mère sera élevé. • Prendre en compte les conséquences sur les échecs d’allaitement maternel. • Prendre en compte les effets collatéraux des prélèvements (stress, douleur). Over-screening Under-screening Over-treating Under-treating Pain, stress Less pain, less stress Mother-child separation Breastfeeding success Breastfeeding failure Adverse neurological outcome Involvement of health resources
Que faire?
• Utiliser les niveaux raisonnés d’intervention en différentiant
les valeurs de la glycémie qui conduisent à une intervention de
celles des objectifs thérapeutiques.
• Ce que l’on peut recommander pour les seuils d’intervention :
• Une seule valeur de la glycémie < 1 mmol/L (18 mg/dL)
• Une valeur de la glycémie < 2mmol/L (36 mg/dL) sur deux mesures
consécutives
• Une seule valeur < 2,5 mmol/L (45 mg/dL) chez un enfant
symptomatique
• Un objectif thérapeutique au-delà de 2,5 mmol/L (ou 3,3 mmol/L) en
fonction de l’état clinique de l’enfant (marge de sécurité).
W Tin, Semin Neonat Fetal Med 2014Prévention et traitement
Nouveau-né à risque
Prématuré < 37 SA, poids < 10ème p ou > 90ème p
Diabète maternel sous insuline ou mal équilibré
hypothermie, infection néonatale, asphyxie périnatale modérée, polyglobulie, ß bloquants pendant la grossesse
Asymptomatique Mesures préventives en salle de naissance Symptomatique
Surveillance glycémie avant la 2ème tétée Thermorégulation (séchage, bonnet, peau à Surveillance glycémie
peau) avant H2
Alimentation dans la 1ère heure
Favoriser l’allaitement maternel
Glycémie normale?
nadir
Signes cliniques
- modérés :
Trémulations
Léthargie, irritabilité
12
Mauvaise prise des biberons
lactate
Hypothermie
- graves :
Apnées, bradycardies
Détresse respiratoire
H 1-2
Convulsions, coma
Efficacité des systèmes
de régulation?Asymptomatique
Asymptomatique
Surveillance glycémie avant la 2ème tétée nadir
Surveillance en suites de couches ou UME
Favoriser l’allaitement maternel fréquent 12
Si pas d’allaitement, alimentation / 3h lactate
Surveillance dextro/3h
Glycémie > 2 mmol/L
Si 3 dextros consécutifs > 2,5 mmol/L, espacer de 6h H 1-2 > H12
Arrêter surveillance à H24, si glycémies >2,5 mmol/L
o Un nouveau-né à risque qui n’a pas présenté d’hypoglycémie au cours des premières 24 heures,
qui est normalement alimenté et dont l’état clinique n’a pas changé, ne présente plus de risque
d’hypoglycémie par la suite.Kcal P L TCM G
Duocal 492 0 22,3 7,8 72,7
Asymptomatique Pepticate
66
ALLAITEMENT EXCLUSIF
1,6 3,5 0 7
1er âge
Pepticate
+ 1% 71 1,6 3,7 0,08 7,7
Duocal
Pepticate
+ 2% 76 1,6 3,9 0,16 8,5
Duocal
1 mmol/L < Glycémie ≤ 2 mmol/L confirmée sur la mesure 1h après Pepticate
+ 3% 81 1,6 4,2 0,2 9,2
la prise alimentaire habituelle (0,2 g/L < glycémie < 0,36 g/L)
Duocal
Pepticate
+ 4% 86 1,6 4,4 0,3 9,9
Duocal
• Allaitement maternel : complément de lait artificiel Lait Pré
RCIU : si échec du LP2 non enrichi
81 2,9 4 1,6 8,1
éventuellement enrichi (hydrolysat de protéines) étape 1
Lait Pré 1
+ 1%
• Allaitement artificiel : enrichissement progressif (dextrine
86 2,9 4,2 1,7 8,8
Duocal
Lait Pré 1
maltose® et du Liquigen® ou du Duocal®) + 2%
Duocal
91 2,9 4,4 1,76 9,55
Lait Pré 1
+ 3% 96 2,9 4,7 1,8 10,3
Maintenir la surveillance toutes les 3h Duocal
Lait Pré 1
Revenir à l’étape antérieure de prise en charge si glycémie ≥ 3mmol/l
+ 4% 101 2,9 4,9 1,9 11
Duocal
au moins 12 h ALLAITEMENT MIXTE OU ARTIFICIEL DE NOUVEAU-NE
EUTROPHE
Contrôle de la glycémie 3h après tout changement de régime. Lait 1er
âge
67 1,2 3,6 0 7,5
Lait Pré
Si ces mesures sont insuffisantes : étape 2
Lait Pré 2
73 2,1 4,0 0,4 7,5
Nutrition entérale sur sonde ou + 1%
Duocal
79 2,1 4,2 0,5 8,2
Voie intraveineuse : 5 mg/kg/min ou 72 ml/kg/j de Lait Pré 2
+ 2% 84 2,1 4,4 0,6 9,0
glucosé à 10 %. Duocal
Lait Pré 2
+ 3% 90 2,1 4,7 0,6 9,7
Duocal
Lait Pré 2
D’après « pas à pas » en pédiatrie 2019 + 4%
Duocal
94 2,1 4,9 0,7 10,4Asymptomatique
Glycémie ≤ 1 mmol/L
• Bolus de sérum glucosé à 10 % en IV (2ml/kg en 5 min), puis perfusion de soluté glucosé à 10 % (80
ml/kg/j)
• Faire un contrôle de la glycémie 30 minutes après le bolus
• Maintenir une part d’alimentation entérale (sein, biberon ou sonde gastrique)
Maintenir la surveillance toutes les 3h
Revenir à l’étape antérieure de prise en charge quand la glycémie ≥ 3mmol/l pendant au moins 12 h
Contrôle de la glycémie 3h après tout changement de régime.
Pratiquer au moins une fois une mesure de glycémie sanguine
lors de la détection d’une glycémie capillaire basse
Si le nouveau-né n’a pas de voie de perfusion ou est difficile à perfuser,
le glucosé à 10% peut être administré par voie orale ou sur sonde gastrique
à raison de 3ml/kg.Signes cliniques
- modérés : Symptomatique
Trémulations
Léthargie, irritabilité
Mauvaise prise des biberons Symptomatique et glycémie ≤ 2,5 mmol/L
Hypothermie Surveillance en néonatologie
- graves :
Apnées, bradycardies
Détresse respiratoire
Convulsions, coma
• Bolus de sérum glucosé à 10 % en IV (2ml/kg en 5 min), puis perfusion de soluté glucosé à 10 % (80 ml/kg/j)
Faire un contrôle de la glycémie 30 minutes après le bolus
Disparition des symptômes après correction de la glycémie (triade de Whipple)
• Maintenir si possible une part d’alimentation entérale (sein, biberon ou sonde gastrique)
Maintenir la surveillance toutes les 3h
Objectif thérapeutique : glycémie > 2,5mmol/L ou > 3,3 mmol/L si hyperinsulinisme
Revenir à l’étape antérieure de prise en charge quand la glycémie ≥ 3mmol/l pendant au moins 12 h
Contrôle de la glycémie 3h après tout changement d’apports en glucose.
Traitements spécifiques si persistance des hypoglycémies (glucagon, diazoxide)
Triade de Whipple =
Pratiquer au moins une fois une mesure de glycémie sanguine
1-Signes cliniques en rapport avec une hypoglycémie
lors de la détection d’une glycémie capillaire basse
2-Concentration en glucose plasmatique basse documentée par une méthode
adaptée
3-Disparition des symptômes quelques minutes après correction de la
glycémie.Traitements médicamenteux • Glucagon : • 0,3 mg/kg SC ou IM ou 1 à 2 mg/24h en IVC • Stimule la glycogénolyse et la néoglucogenèse • Efficace quelque soit la cause de l’hypoglycémie • Effet transitoire < 1h en SC ou IM • Dans les hypoglycémies réfractaires : • Diazoxide (Proglicem®) : inhibe la sécrétion d’insuline • Sandostatione (Ocréotide®)
D’après « pas à pas » en pédiatrie 2019
Plusieurs épisodes ≤ 2 mmol/L
malgré une alimentation Symptomatique et glycémie ≤ 2,5 mmol/L
adaptées Dans tous les cas
Bilan spécifique
Dosages hormonaux (insuline, cortisol, GH, ACTH), GDS, lactate, ßOH butyrate, acylcarnitines
au moment d’une hypoglycémie associés à un dosage de glycémie plasmatique
Plus de deux épisodes ≤ 1 Hypoglycémies récurrentes
mmol/L Ou persistantes au delà de 48-72h
On n’est plus dans le cadre d’une
hypoglycémie transitionnelle.
L'hyperinsulinisme se caractérise par des hypoglycémies sévères :
- Sans horaire, à la fois pré- et postprandiales,
- Nécessitant des apports en glucose supérieurs à la production hépatique (≥ 10 mg/kg/min ou ≥
14 g/kg/j) pour corriger l'hypoglycémie
- Une réponse positive au test au glucagon (normalisation de l'hypoglycémie après l'injection
sous-cutanée de 1 mg de glucagon).
- Avec une insulinémie ≥ 3 mU/L et une augmentation du peptide C sans corps cétoniques.Les situations plus rares et difficilement prévisibles • Hyperinsulinisme primaire • Les déficits hormonaux • Les déficits enzymatiques sur une des voies métaboliques
Bilan
• Bilan de première intention en cas d’hypoglycémies persistantes isolées
• Réalisé à l’occasion d’une hypoglycémie
• Toujours prélever une glycémie sur tube fluoré
• Dosages hormonaux :
• Insuline, peptide C
• Cortisol, ACTH
• GH
• T4, TSH
• Selon le contexte clinique en 1ère ou 2ème intention : GDS, lactate, ßOH butyrate, acylcarnitinesThornton PS, J Pediatr 2015
Conclusions • Sujet connu et discuté depuis longtemps qui pose encore beaucoup de questions. • Les mécanismes de la régulation glucidique sont nombreux, complexes et intriqués. • La connaissance de la physiologie permet : • De prévenir les hypoglycémies • D’adapter la stratégie thérapeutique • Il faut toujours trouver une cause à une hypoglycémie dans un contexte inhabituel ou persistant au delà de la période transitionnelle. • Points d’avenir : • Diagnostic : dosage combiné des métabolites de la régulation glucidique? • Neuro-développement après hypoglycémie néonatale.
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