PANORAMA DES BIOTECHNOLOGIES EN FRANCE - Edition de février 2006 Avec le soutien de - Kooperation ...
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PANORAMA
DES BIOTECHNOLOGIES
EN FRANCE
Edition de février 2006
Avec le soutien deEtude réalisée sous la direction de Pierre KOPP
Professeur à l’université de Panthéon-Sorbonne (Paris 1) - pkopp@univ-paris1.fr
Avec la collaboration de :
Philippe Cramer, MCL, France Biotech, qui a apporté un soutien précieux dans l’analyse des
données financières de la quatrième partie.
Nicolas Costes, doctorant à l’université de Panthéon-Sorbonne (Paris 1)
Céline Cortot, France Biotech
Bernard-Henri Nicot, SIRIUS
Réseau FTEI – France Technopole Entreprises et Innovation.
Romain Pierlot, dans le cadre de son stage à France Biotech
Remerciements
Nous tenons à remercier les entreprises ayant répondu à l'enquête annuelle 2005, les relais
régionaux, technopoles et incubateurs qui nous ont aidé à diffuser le questionnaire aux
entreprises, ainsi que le Comité de Pilotage du Panorama et de l'Observatoire des
Biotechnologies. Ce Comité de Pilotage regroupe France Biotech, France Technopole Entreprises
et Innovation, la Caisse des Dépôts (CDC ENTREPRISES), le CNRS, le Comité Biotechnologies
du Leem et le Ministère de la Recherche.
L'étude présentée ici est appelée à être actualisée chaque année, de façon à suivre le
développement de l’industrie des biotechnologies en France et en Europe.
Composition du Comité de Pilotage
Philippe Cramer, Molecular Cytogenetics Lab., France Biotech
Alain Clergeot, Chugaï Pharma, Comité Biotechnologies - Leem
Jean Derégnaucourt, Isabelle Diaz, Ministère de la Recherche
Angelita de Francisco, France Biotech
Denis Lucquin, Sofinnova Partners, France Biotech
Chahra Louafi, CDC Entreprises
Jean-François Mouney, Genfit, France Biotech
Daniel Pardo, CNRS, France Biotech
Edwige Schaepelynck, Atlanpole, FTEI
2SOMMAIRE
RESUME 4
PREMIERE PARTIE : L’ENVIRONNEMENT INTERNATIONAL 5
1 – INTRODUCTION 5
2 – UNE TIMIDE REPRISE 5
3 – LA FAIBLESSE DES MARCHES BOURSIERS EUROPEENS FREINE L’ESSOR DES
BIOTECHNOLOGIES 6
4 – LA REPRISE DES IPOs 7
5 – FUSIONS ET ACQUISITIONS 11
6 – REGULATION 11
DEUXIEME PARTIE : PANORAMA DES BIOTECHNOLOGIES FRANÇAISES EN 2004 13
1 – INTRODUCTION 13
2 – EFFECTIFS ET EMPLOIS 13
3 – LES PRODUITS ISSUS DU SECTEUR DES BIOTECHNOLOGIES 15
4 – LES TECHNOLOGIES DEVELOPPEES DANS LES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIE
FRANCAISES 20
5 – STRATEGIES DE BREVETS DANS LES SOCIETES DE BIOTECHNOLOGIE FRANÇAISES 20
6 – LES « BUSINESS MODELS » DES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIE 22
7 – LES RELATIONS INTERFIRMES ET LES CLIENTS 23
8 – CARACTERISTIQUES ADMINISTRATIVES DES ENTREPRISES FRANÇAISES DE
BIOTECHNOLOGIE 26
9 – LE CLASSEMENT DES ENTREPRISES FRANCAISES DE BIOTECHNOLOGIE 28
TROISIEME PARTIE : LE FINANCEMENT DE LA BIOTECHNOLOGIE FRANÇAISE (2004-2005) 31
1 – INTRODUCTION 31
2 – LES MONTANTS LEVÉS EN FRANCE 32
3 – LES AIDES PUBLIQUES 38
QUATRIEME PARTIE : LES REFORMES 40
1 – INTRODUCTION 40
2 – FINANCEMENT 40
3 – FISCALITE 42
4 – REFORME DE LA RECHERCHE PUBLIQUE 44
CONCLUSION 46
INDEX DES TABLEAUX ET GRAPHIQUES 54
3RESUME
Cette quatrième édition du « Panorama des biotechnologies en France » décrit les principales
évolutions du secteur de l’industrie des biotechnologies durant l’année 2004 et au début 2005.
Pour l’essentiel, le rapport exploite les données d’une enquête menée par France Biotech. Le
périmètre d’inclusion dans l’étude exige qu’une entreprise remplisse trois critères : exercer une
activité dans les sciences de la vie en France, réaliser des dépenses de recherche représentant au
moins 15% de ses charges totales, ne pas être une division d'un laboratoire pharmaceutique, d'un
groupe industriel ni une filiale de commercialisation d'une entreprise de biotechnologie non
française. Plus de 300 entreprises ont été interrogées par questionnaire, 113 ont répondu et 110
ont été incluses dans l’échantillon. Toutefois, nous avons également collecté des données
directement auprès de différentes banques de données et auprès d’interlocuteurs qualifiés.
La 4ème édition de l’enquête annuelle réalisée par France Biotech auprès des entreprises du
secteur confirme de manière aiguë au niveau national les problèmes déjà constatés au niveau
européen : l’absence de relais boursier bloque à la fois l’aval et l’amont de la chaîne de
financement des entreprises innovantes et l’écart se creuse entre l’Europe et les Etats-Unis. En
2005, on constate en France un effondrement des fonds levés par les entreprises aux stades de
l’amorçage (€ 51 millions en 2005 contre € 70 millions en 2004) et des 2e tours (€ 30 millions
contre € 159 millions en 2004) du fait de la crainte, fondée, des investisseurs de ne pouvoir sortir
de leur investissement à l’occasion d’une introduction en bourse.
Cependant, un « paradoxe français » d’un genre nouveau se révèle quand on observe le
dynamisme des entreprises dans cet environnement de disette. L’emploi dans les entreprises se
maintient, ainsi entre 2003 et 2004, on recense toujours une proportion de 60% de chercheurs
dans l’effectif total. L’effet du statut de Jeune Entreprise Innovante (J.E.I) est notable. Dès la fin
2004 : les 2/3 des entreprises de biotechnologies ont pu opter pour ce régime qui leur assure, sous
réserve de maintenir des dépenses de R&D à un niveau supérieur à 15% de leurs dépenses
totales, des exonérations de charges sociales sur leurs effectifs de personnels impliqués dans un
projet de recherche et développement, soit une économie moyenne de 20% de la masse salariale.
Ces exonérations sont immédiatement réinvesties par les entreprises dans la recherche et
développement : 74% ont recruté du personnel de R&D, 51% ont engagé de nouveaux projets de
R&D et 49% ont acheté des équipements de R&D. Plusieurs investisseurs étrangers ont d’ailleurs
apporté des capitaux à des sociétés françaises précisément en raison de ce statut attractif. Enfin,
les médicaments en développement au sein de l’industrie française sont en nombre significatif et
témoignent de l’importante productivité de cette industrie : avec 87 produits en essais cliniques,
dont 46 en phase II et III, le pipeline a grossi entre 2004 et 2005. Dans ce contexte, les récentes
introductions d’Exonhit Therapeutics sur Alternext et de BioAlliance Pharma et d’Ipsen sur
Euronext sont aussi des signes encourageants pour le marché français.
Après le succès du lancement de la Jeune Entreprise Innovante (JEI), plusieurs réformes restent à
mettre en œuvre pour faciliter le financement en fonds propres des entreprises de biotechnologie :
la réforme du marché boursier et le statut de la Jeune Entreprise Innovante Cotée (JEIC)
notamment qui restent à venir, les promesses de financement de l’assurance vie qui restent à
concrétiser.
Tableau 1 – Nombre de produits thérapeutiques dans le pipeline (2004-2005)
Phase 2004 2005
Phase I 30 41
Phase II 32 39
Phase III 7 7
Source : Compilation de données
4PREMIERE PARTIE
L’ENVIRONNEMENT INTERNATIONAL
1 – INTRODUCTION
Les années 2004 et 2005 aux Etats-Unis confirment les espoirs de reprise pressentis en 2003,
mais aucun effet positif ne se fait encore sentir sur le Vieux Continent. L’industrie de la
biotechnologie est encore trop jeune pour que les effets d’entraînement jouent. A contrario,
capitaux et talents se déplacent, accentuant la concurrence. Faute d’avoir consolidé sa place sur le
marché mondial, le sort de la biotechnologie française demeure profondément instable et
dépendant de l’achèvement des réformes entreprises dans les différents pays européens et au
sein de l’Union Européenne.
Pourtant aucun signe ne vient démentir l’intérêt que représentent les biotechnologies pour l’avenir.
Au contraire, les chiffres les plus récents montrent qu’en 2003, aux Etats-Unis, 40% des nouveaux
médicaments proviennent des biotechnologies, contre seulement 20% en 1999.
2 – UNE TIMIDE REPRISE
Le secteur mondial des biotechnologies a connu entre 2000 et 2003 un grave ralentissement,
marqué par l’effondrement des valorisations boursières, la raréfaction des introductions en bourse
(7 aux Etats-unis en 2003, contre 4 en 2002 et 58 en 2001), et de faibles investissements
(19,3 milliards de dollars en 2003, contre 11,5 milliards de dollars en 2002 et 38 milliards de dollars
en 2000). Après une période difficile, le secteur commençait, aux Etats-Unis, en 2003, à se rétablir
porté par une conjoncture internationale plutôt favorable.
Les signes de relance de l’industrie des biotechnologies au niveau mondial, que nous notions dès
2003, se sont confirmés tout au long des années 2004 et 2005. Malheureusement, comme en
2003, la France et l’Europe semblent encore passer à côté du courant porteur.
Le chiffre d’affaires mondial des biotechnologies a atteint un niveau de plus de 54 milliards de
dollars en 2004 contre 46,6 en 20031 (Burrill 2005 et Biocentury 2005), soit une hausse de 17%.
Les Etats-Unis qui impriment la tendance globale ont connu une croissance certaine du secteur. Le
chiffre d’affaires s’est ainsi élevé à 42,7 milliards de dollars en 2004 contre 35,9 en 2003, soit une
hausse de 19,2%. Le Canada a également relevé la tête en 2004. Le chiffre d’affaires du secteur a
augmenté de 21%, passant de 1,7 (en 2003) à 2,1 milliards de dollars en 2004.
A contrario, en 2004, le chiffre d'affaires global de l'industrie des biotechnologies européenne s'est
élevé à seulement 11,33 milliards d'euros (13, 92 milliards de dollars US) alors que l'année
précédente, celui-ci se situait à 11,27 milliards (13,84 milliards de dollars US), soit une légère
diminution, une fois prise en compte l’inflation.
L'Europe est donc la seule région du monde où le volume d’affaires de la biotechnologie ne
progresse pas. En effet, en dehors de l'Europe, des Etats-Unis et du Canada, certains pays sortent
du lot. Nous pouvons ainsi citer l'Australie et le Japon qui sont suivis par des pays émergents tels
que l'Inde et la Chine. Ces pays sont dotés d’un réel potentiel qui devrait leur permettre de devenir
de puissants acteurs du marché. Par ailleurs, des pays comme Taiwan, Singapour, la Corée et la
Nouvelle-Zélande continuent de conforter leur place sur le marché. Ainsi, en 2004, le chiffre
d'affaires total de la zone Asie-Océanie se serait élevé à 2,1 milliards de dollars soit une hausse de
près de 36% par rapport à 2003.
1
Chaque année, Steven Burrill publie un rapport sur l’état de la biotechnologie dans le monde intitulé « Annual
Biotechnology Industry Report » http://www.burrillandco.com/bio/biotech_book. Biocentury est une lettre spécialisée qui fait
autorité dans le domaine des biotechnologies. www.biocentury.com
53 – LA FAIBLESSE DES MARCHES BOURSIERS EUROPEENS FREINE L’ESSOR DES
BIOTECHNOLOGIES
La reprise des investissements en capital observée aux Etats-Unis (8,5 milliards de dollars –
0,073% du PIB2 – en 2004 contre seulement 7,6 milliards de dollars en 2003 – 0,069% du PIB)
marque le pas en 2005 et se stabilise aux mêmes niveaux que l’année précédente (8,5 milliards de
dollars – 0,068% du PIB-). Ainsi, l’Europe affiche de meilleurs résultats, avec une progression des
investissements totaux de 35% entre 2005 et 2004, soit un total de 2,5 milliards de dollars (0,019%
du PIB), contre 1,9 milliard en 2003 (0,018% du PIB). Malgré cette évolution positive, les biotechs
américaines reçoivent encore 3,3 fois plus de fonds que leurs homologues européennes. Malgré
un rattrapage certain en 2005, la part des investissements apportés par le capital risque reste
prépondérante en Europe (plus de la moitié du total), les marchés boursiers européens ne jouant
pas le rôle de relais de financement crucial de leur homologue américain, le Nasdaq.
Graphique 1 – Le financement des biotechnologies (2003/2005 ; M$ US)
Marché boursier
Venture Capital
4757 4836
3432
3769 1223 3640
2897 695
425
1200 1332
809
Europe Etats-Unis Europe Etats-Unis Europe Etats-Unis
2003 2003 2004 2004 2005 2005
Source: BioCentury 2005
En 2004, au Canada, ce sont 128 millions de dollars qui ont été investis en capital-risque dans le
secteur. Début 2005, 185 millions de dollars ont déjà été levés, soit une augmentation de 44,5%.
Le mois de mai 2005 a été particulièrement prolifique avec cinq tours de table réussis, portant sur
des sommes comprises entre 38 millions et 50 millions de dollars, alors que l'année précédente,
seul Aspreva Corp avait dépassé les 20 millions.
Mis à part, l’Europe et l’Amérique, courant 2004, peu de pays situés en dehors de ces zones ont
réussi à attirer les investissements. Les seules exceptions sont situées en Australie (4) (Acrux Ltd,
Mesoblast Ltd, Regenera Ltd Sur l'ASX et Norwood Immunology Ltd sur le LSE), au Japon (1)
(Sosei Co. Ltd à Tokyo) et en Inde (1) (Biocon Ltd sur le BSE et le NSE).
Début 2005, seuls Apollo Life Sciences Ltd, EvoGenix Pty Ltd, et NeuroDiscovery Ltd, soit à
nouveau des entreprises australiennes, ont levé des fonds sur le marché boursier australien.
La difficulté à trouver des fonds pour financer les entreprises de biotechnologie affecte directement
les stratégies de ces dernières. Certains observateurs considèrent qu’il est vital de réduire les
coûts de développement des produits.
L’amélioration de l’efficacité de la chaîne de développement de la biotechnologie constitue ainsi un
facteur crucial qui émerge au cœur des débats récents. La Fédération européenne des industries
pharmaceutiques (EFPIA) indique, à partir de données portant sur 10 grandes industries bio
pharmaceutiques, en Europe et aux Etats-Unis, entre 1991 et 2000, que 38 % des produits en
2
PIB exprimé aux prix et taux de change courants.
6développement sont abandonnés en phase I3; 63 % de ceux qui atteignent la phase II sont
abandonnés par manque d’efficacité, 45 % des candidats restants échouent en phase III et 23 %
de ceux qui satisfont aux essais cliniques ne sont pas autorisés par la FDA. Le taux d’échec est
ainsi de 90 %. C’est pourquoi les investisseurs attendent désormais une amélioration, si possible
précoce, des taux de succès.
Graphique 2 – Succès du développement des produits
% 70 Taux d'échec
63
62
60 Taux cumulé de
succès
50 45
38
40
30
23 23
20
13
10
10
0
Phase 1 Phase 2 Phase 3 Autorisation
4
Source : EFPIA
4 – LA REPRISE DES IPOs
Le financement des entreprises sur le marché boursier constitue un chaînon clef de la bonne
marche d’un secteur comme celui des biotechnologies, où le capital-risque doit pouvoir céder la
place aux investisseurs institutionnels notamment avant de pouvoir se lancer dans un nouveau
cycle de financement. De ce point de vue, 2004 se caractérise par une augmentation significative
des montants levés lors des introductions en bourse (Initial Public Offerings — IPOs) aux Etats-
Unis. En effet, le montant de ces dernières est passé de 482,6 millions de dollars, en 2003 à
1,712 milliard de dollars en 2004, soit une hausse de 254%.
Toutefois les chiffres américains du début de l’année 2005 sont inquiétants. On observe, en effet,
un retard par rapport à 2004, où la majorité des IPOs avait déjà eu lieu avant septembre, alors
qu’en juillet 2005, on ne recensait que huit levées de fonds. Cependant, avec plus de 400 millions
de dollars levés, 2005 a presque rattrapé le chiffre de 2003. La tendance reste toutefois hésitante :
2005 restera-t-elle comme une année où le volume total levé aura été satisfaisant mais où le
nombre d’introductions aura été trop restreint ?
Le Canada, après une année blanche, en 2003, où aucune IPO n’avait pu être finalisée, voit quatre
entreprises réussir à lever des fonds pour un montant de plus de 90 millions de US dollars (Adaltis
Inc., Chemokine Therapeutics Corp., MethylGene Inc. et SemBioSys Genetics Inc.). En revanche,
2005 n'a été marquée que par une seule levée de fonds (Aspreva Pharmaceuticals Corp.), mais
avec près de 80 millions de US dollars levés, le retard par rapport à 2004 est presque comblé5.
Le graphique suivant reprend les grandes données, par pays, relatives aux IPOs. La France fait
pâle figure6.
3
Biocentury, 5 septembre 2005
4
EFPIA (The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations)
http://www.efpia.org/1_efpia/keymessages.htm
5
http://strategis.ic.gc.ca/epic/internet/inlsgpdsv.nsf/vwapj/Bioindustry_FrenchJan05.pdf/$FILE/Bioindustry_FrenchJan05.pdf
6
Nous ne prenons pas en compte l’IPO de BioMérieux qui n’est pas une biotechnologie, au regard
de nos critères (voir la présentation de la méthodologie de ce rapport).
7Graphique 3 – Montants moyens levés lors des IPO en 2004 (en M$ US)
60 57,09
51,5
50
39,54
40
30 25,69
22,98
20
10
0
0
Royaume-Uni Allemagne France Europe Etats-Unis Canada
Source : Biocentury
Une autre manière de mettre en relief le particularisme du marché européen des biotechnologies
consiste à présenter les résultats cumulés des IPOs entre 1996 et 2004.
A l’évidence, les montants obtenus lors des introductions boursières nord-américaines sont
incontestablement bien plus importants que ceux levés en Europe. Toujours en écartant
BioMérieux, il ressort que si le Royaume-Uni et l’Allemagne ont été capables de développer une
industrie des biotechnologies qui pèse dans le marché mondial, ce n’est pas encore le cas de la
France.
Graphique 4 – Nombre d’IPOs et montant moyens levés entre 1996 et 2004
Nombre d'IPO Millions de
Dollars
250 140
Nombre d'introductions
217
Montant moyen levé 120
200 116
100
150
80
63,55 60
100 89 50,68 55,94
43,87
41 40
32,71
50 27
16,75 20
14 7
7,1 3 5
0 0
Royaume- Allemagne France Europe Etats-Unis Canada Suisse Suède
Uni
Source : Biocentury
La répartition géographique des IPOs les plus récentes est toujours préoccupante. Si, en 2003 et
selon Biocentury, il n'y eut qu'une seule IPO en Europe (Sinclair Pharma plc UK), 2004 a été
légèrement plus prolifique avec douze entrées en bourse dont huit après octobre. Remarque
importante : ces douze IPOs ne concernent que quatre pays dont le Royaume-Uni (9), l'Allemagne
(1), la Suisse (1) et la France (1), à condition de considérer BioMerieux comme une biotech, ce
que fait Biocentury.
8En 2005, et en date de parution de ce rapport, il y a déjà eu quatorze IPOs. On retrouve comme en
2004: le Royaume-Uni (7), l'Allemagne (1) et la Suisse (1), mais aussi le Danemark (1), l'Autriche
(1), l'Italie (1) et la Belgique (2).
On peut détailler les récentes introductions boursières par pays et par montant. On observera sur
le tableau précédent qu’aucune des principales IPOs de l’année 2004 n’a eu pour cadre l’Union
Européenne. L’introduction réussie de Basilea Pharmaceutica AG, en Suisse, constitue une
exception pour le Vieux Continent. Déjà faibles en nombre, les IPOs qui se déroulent en Europe,
ne portent que sur des montants limités. En moyenne, le montant levé lors de l’IPO des plus
grosses opérations européennes est proche du tiers des plus importantes au niveau mondial.
Tableau 2 – Les principales IPOs dans le monde (2004)
Entreprise Activité Nationalité Montant €M
Basilea Pharmaceutica AG Maladies Suisse 132,95
infectieuses
Eyetech Pharmaceuticals Inc Ophtalmologie USA 116,01
Ark Therapeutics Ltd Cancer UK 80,74
Sosei co Ltd Genito-urinaire Japon 76,86
Cytokinetic Cancer USA 76,26
Theravance Inc Auto-immune USA 72,71
Corgentech Inc Cardiovasculaire USA 70,94
Mankind corp Metabolic USA 64,66
GTx Inc Cancer USA 57,86
Barrier Therapeutics Inc Dermatologie USA 55,43
Montant moyen 80
Source: Critical I Biotechnology in Europe : 2005 Comparative study.
Les firmes européennes sont pratiquement inexistantes dans le groupe des IPOs les plus
importantes, bien qu’aient eu lieu en 2004, sur le London Stock Exchange (LSE) ou sur le Swiss
Exchange (SWX), quelques belles opérations.
Observons au passage que l’éclatement des places de marché en Europe constitue l’un des
facteurs aggravants des difficultés des capitaux risqueurs à intéresser les investisseurs
institutionnels à entrer dans des secteurs technologiques perçus comme risqués. On peut observer
aussi (argument majeur en faveur du statut de la JEIC ou Jeune Entreprise Innovante Cotée)
qu’une IPO sur un marché non réglementé tel l’Alternative Investment Market (AIM) ne permet pas
de lever autant de fonds qu’une IPO sur un marché réglementé tel le LSE : les montants moyens
levés sur l’AIM représentent une levée de fonds moyenne auprès des capitaux-risqueurs... Ceci
milite en faveur de la création du statut de la JEIC; la création d’Alternext, si elle constitue une
solution pour le financement d’entreprises traditionnelles peu consommatrices de capitaux, ne
répond pas aux besoins de financement des entreprises de R&D, plus importants, de l’ordre de la
centaine de millions d’euros.
9Tableau 3 – Sélection des IPOs en Europe (2004-2005) en M€
Nom Pays Bourse Montant
2004
Basilea Suisse SWX 119,9
Ark Therapeutic LTD UK London LSE 76,3
Epigenomics AG Allemagne Franckfort 38
Inion Finlande Londres LSE
Vectura Group Plc UK Londres AIM 27,2
BioMérieux SA France Euronext 24
Allergy Therapeutic UK Londres AIM 21,3
VASTox pic UK Londres AIM 19,9
Synairgen plc UK Londres AIM 13,3
Evoluted Group plc UK Londres AIM 7,8
Sareum Holdings plc UK Londres AIM 2,7
Physionomics plc UK Londres AIM 1,1
Eirix Irlande Londres AIM 1,1
2005
Intercell Autriche Vienne 46,8
Paion Allemagne Franckfort 40
Ardana UK Londres LSE 30,4
Proximagen UK Londres AIM 21
Plethora UK Londres AIM 14,5
Montant moyen 30
Graphique 5 – Entreprises cotées et capitalisation boursière (2005)
350 319 450000
300 400000
Société cotées 2005
350000
Nb d'entreprises
250 Capitalisation boursière
300000
200 250000
150 200000
105
150000
100
42 100000
50 15 50000
4
0 0
Etats-Unis Europe Royaume-Uni Allemagne France
Source : Biocentury 12/08/2005
105 – FUSIONS ET ACQUISITIONS
Le mouvement des fusions acquisitions qui s’était ralenti depuis 2003, reprend avec un certain
dynamisme.
Le dernier dossier particulièrement significatif pour l’industrie française en matière de fusion et
acquisition reste celui de l’opération concernant Epimmune et IDM SA, dont on se rappelle les
vicissitudes. Une première tentative d’introduction, en octobre 2004, sur le marché parisien avait
été annulée au dernier moment, faute de pouvoir être menée à bien en raison du très faible
engagement des investisseurs institutionnels nationaux. IDM a donc finalement fusionné avec
Epimmune, société cotée sur le NASDAQ, la nouvelle entité américaine IDM Pharma Inc a vu le
jour le 16 août 2005. La leçon pour le marché français est sans appel. Si une même société, à
quelques mois d’intervalle, ne trouve pas de fonds à Paris mais est bien accueillie par le marché
américain, c’est que le marché parisien est trop étroit et les comportements des investisseurs trop
timorés.
Tableau 4 – Fusions et Acquisitions (2004-2005)
Acquéreur Pays Cible Pays Prix (€M)
UCB Pharma Belgique Celltech Group plc UK 1921
Amgen USA Tularik* US 961
Esperion
Pfizer Corp USA Therapeutics US 961
Genzyme Corp USA Ilex Oncology US 739
QLT Inc Canada Atrix Laboratories US 554
Bayer's blood
NPS Biothérapeutics USA product business All. 436
Invitrogen USA BioReliance Corp US 370
Genzyme Corp USA Impath Inc US 159
Bradley Bioglan
Pharmaceuticals USA Pharmaceuticals UK 135
Source: Critical I Biotechnology in Europe: 2005 Comparative Study.
* : Amgen ne possède que 80% de Tularik
On pourrait étoffer les commentaires sur les fusions et acquisitions, par exemple en observant
l’entrée d’un labo pharma classique, le belge UCB Pharma, déjà partenaire de Genfit, sur le
marché des biotechnologies, via l’acquisition d’une grosse biotech britannique, Celltech.
En marge des grands courants d’affaires, il est intéressant d’observer que la Chine commence à
développer des alliances avec des partenaires étrangers, tant aux Etats-Unis, qu’en Allemagne ou
en Norvège. L’Inde suit le même chemin et ces deux pays commencent à développer une stratégie
de défense de leur propriété industrielle plus agressive.
6 – REGULATION
La recherche pharmaceutique a connu de graves déboires en 2004-2005. Les retraits du Vioxx®
(Merck), fin 2004, puis du Bextra®, de manière volontaire par Pfizer début 2005 constituent une
suite d’événements qui fragilise l’image et la santé financière de cette industrie. Ces retraits n'ont,
en effet, pas seulement affecté Pfizer et Merck mais l’ensemble du marché des inhibiteurs sélectifs
COX-2 qui semblait pouvoir porter le renouveau des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens),
voire plus globalement l’image, déjà peu favorable dans l’esprit du grand public, de l’industrie
pharmaceutique.
Ces retraits ont paradoxalement été bénéfiques à l'industrie biotechnologique, car les laboratoires
pharmaceutiques sont désormais plus enclins à s'allier avec une biotechnologie possédant déjà
11une molécule en développement avancé. En 2004, comme précédemment en 2003, la FDA a
approuvé un plus grand nombre de NMEs (New Molecular Entities) biologiques que de NME
chimiques. En 2003, dix-huit NMEs sont sorties des biotechnologies, contre seize, des approches
classiques. La tendance s’approfondit en 2004 avec vingt NMEs contre onze en faveur des
produits issus des biotechnologies. En 2005, les prévisions tournent autour de trente contre vingt.
Ceci est d'autant plus significatif que l'écart des dépenses de R&D entre les deux industries est
impressionnant. En 2004, les industries pharmaceutiques ont dépensé 50 milliards de dollars en
R&D contre 20 milliards pour les biotechnologies. Ces chiffres reflètent une grosse différence de
productivité entre les deux industries : l'une fondant tous ses espoirs sur la recherche et
consacrant une part importante de ses effectifs à la recherche et au développement, l’autre ne
faisant plus de la R&D interne la clef du développement.
Graphique 6 – La productivité des biotechnologies (1998-2005)
Milliards de Nombre de
Dollars molécules
60 R&D Biotech R&D Gdes Entr. Pharmaceutiques 30
Nouvelles molécules Biotech Nouvelles molécules Pharma.
50 25
40 20
30 15
20 10
10 5
0 0
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Source : Ernst & Young
12DEUXIEME PARTIE
PANORAMA DES BIOTECHNOLOGIES FRANÇAISES EN 2004
1 – INTRODUCTION
Cette partie du rapport décrit l’industrie française des biotechnologies telle qu’elle se dégage de
l’enquête en 2005.
Rappelons qu’un questionnaire a été adressé à plus de 300 sociétés répondant aux critères
d’inclusion7; 113 sociétés ont répondu ; 110 d'entre elles ont été incluses dans le périmètre de
l'enquête. Ce questionnaire porte sur tous les aspects de la vie d’une entreprise de biotechnologie.
Pour des raisons de confidentialité, la présentation des résultats oblitère le nom des sociétés, sauf
accord express de celles-ci.
2 – EFFECTIFS ET EMPLOIS
Avant que les effets de la crise des hautes technologies de 2001 ne se fassent sentir, le secteur
connaissait une croissance forte de l’emploi. Entre 2001 et 2002, malgré la conjoncture
défavorable, l’emploi dans les biotechnologies françaises était en hausse de plus de 40% avec
près de 70% de l’effectif total affecté aux activités de R&D.
Le décalage dans la conjoncture économique entre les Etats-Unis et la France et la diffusion des
effets de la crise ont entraîné une moindre croissance des effectifs (+ 22%) entre 2002 et 2003
reflétant bien le marasme financier de cette période.
Bien que l’emploi continue de croître confirmant la résistance et le dynamisme du secteur des
biotechnologies françaises face à la conjoncture économique, l’évolution entre 2003 et 2004
semble indiquer un nouveau ralentissement, l’effectif passant de 2890 emplois en 2003 à 3067
emplois en 2004 dans l’échantillon analysé. La part des employés en R&D reste stable, autour de
60 à 70% du total, et ce malgré toute la prudence dont nous devons faire preuve dans l’utilisation
des données de cette année compte tenu de leur incomplétude.
Le total des effectifs du secteur des entreprises de biotechnologie peut ainsi être estimé à environ
5000-6000 personnes et 3000-3500 chercheurs, données corroborées par les estimations du
Leem (Les Entreprises du Médicament), qui évalue l’emploi « biotech » dans la filière du
médicament à environ 20 000 personnes, effectifs de l’industrie pharmaceutique et autres sociétés
non focalisées sur la R&D compris.
7
Le périmètre d’inclusion dans l’étude exige qu’une entreprise remplisse trois critères : exercer
une activité dans les sciences de la vie en France, réaliser des dépenses de recherche
représentant au moins 15% de ses charges totales, ne pas être une division d'un laboratoire
pharmaceutique, d'un groupe industriel ni une filiale de commercialisation d'une entreprise de
biotechnologie non française. Plus de 300 entreprises ont été interrogées par questionnaire, 113
ont répondu et 110 ont été incluses dans l’échantillon.
13Graphique 7 – Emploi dans les biotechnologies
+6%
+22% Effectifs totaux
3067 Effectifs R&D
2890
2376
1890
1680
1514
2002 2003 2004
Selon les analyses effectuées par France Biotech fin 2004-début 20058, un quart des sociétés
concentre 50% des effectifs totaux, les 40 sociétés les plus « importantes », filiales de sociétés
américaines comprises, comptant entre 20 et 250 personnes au maximum.
Dans ce quart supérieur, 75% des entreprises comptent entre 20 et 50 personnes seulement. La
majorité des entreprises (81%) attribuent des primes individuelles en fonction des résultats
obtenus, 23% d’entre elles attribuent des primes collectives. La quasi-totalité des entreprises
rémunère leurs dirigeants avec un mélange de salaire et de stock-options. Seules 8% des
entreprises analysées proposent des systèmes d’intéressement ou de participation, ce qui n’est
pas très surprenant pour des sociétés qui ne seront profitables que dans un laps de temps variant
entre 10 et 15 ans, pour la plupart. Avec une moyenne d’âge de 34 ans, le personnel des sociétés
de biotechnologies est jeune, notamment au sein des sociétés qui développent des outils pour la
R&D et pour le diagnostic.
Une étude, menée aux Etats-Unis9, identifie et quantifie les différentes externalités positives
associées au développement du secteur des biotechnologies outre-atlantique. Selon celle-ci, ce
seul secteur serait à l’origine de la création de près d’un demi-million d’emplois dans l’économie
américaine, dont environ 1/3 est directement associé au secteur (effet direct) et près de 2/3 induit
dans les secteurs amont ou aval, par l’activité du secteur biotechnologique (effet d’entraînement).
8
Enquête sur les rémunérations dans les entreprises de biotechnologie de plus de 40 personnes –
France Biotech (Octobre 2005)
9
The Economic Contribution of the Biotechnology Industry to the U.S. Economy, Ernst & Young
Economics Consulting and Quantitative Analysis, May 2000.
143 – LES PRODUITS ISSUS DU SECTEUR DES BIOTECHNOLOGIES
L’analyse des « familles de produits » dans lesquelles les entreprises françaises de
biotechnologies exercent une activité permet d’affiner notre connaissance de la production des
entreprises et confirment leur forte orientation en faveur des activités relatives à l’homme et à sa
condition.
L’enquête 2005 révèle en effet que 66% des entreprises ont au moins une activité orientée vers
l’homme (santé humaine, cosmétique, alimentation humaine) contre 59% en 2004 et que 65% sont
actives dans le domaine de la santé, humaine et animale (60% en 2004).
Graphique 8 – Les familles de produits des sociétés de biotechnologie
Matériel et équipement
pour la recherche
3%
2% 5% 9% Santé humaine
2%
5% Santé animale
9%
Cosmétique
Alimentation humaine
Alimentation animale
13% Production végétale
52%
Environnement
Informatique
Plus précisément, 52% des entreprises ont au moins une activité dans le domaine de la santé
humaine contre 48% en 2004, 13% dans celui de la santé animale, 9% dans les cosmétiques, 5%
dans l’alimentation humaine, 2% dans l’alimentation animale et 9% d’entre elles produisent du
matériel pour la recherche. Cette dernière composante de l’activité productive des entreprises de
biotechnologie retrouve son niveau de 2003 après avoir connu une croissance importante en 2004,
année durant laquelle 15% des entreprises déclaraient produire du matériel destiné à la recherche.
Par ailleurs, alors que la part des entreprises exerçant au moins une activité dans les domaines de
l’alimentation animale et de la production végétale a fortement baissé avec seulement 2% des
entreprises contre 6% dans chacun des deux domaines en 2004, la santé humaine,
l’environnement et l’informatique constituent les trois familles de produits pour lesquelles les
entreprises de biotechnologies françaises ont éprouvé le plus grand regain d’intérêt.
Produits de santé humaine : thérapeutique et diagnostic
Selon les déclarations des entreprises, le pipeline est assez conséquent puisque 195 nouveaux
médicaments sont en développement au sein des entreprises françaises de biotechnologie, dont
plus de 87 en phase de développement clinique, ventilés en 2005 entre les différentes phases
comme suit 41 produits en Phase I, 39 en Phase II, 7 en Phase III et 7 produits commercialisés.
15Graphique 9 – Pipeline de produits thérapeutiques
108
103
France 2004
France 2005
41
39
30 32
7
7
Pré-
Phase I
clinique Phase II
Phase III
L’évolution du Pipeline des entreprises françaises de biotechnologie entre 2003 et 2005 confirme
la vitalité du secteur, le nombre de médicaments en développement ayant en effet augmenté de
plus de 13% par rapport à 2004 et de près de 22% par rapport à 2003.
Néanmoins, le passage de la phase II à la phase III, qui préfigure l’arrivée de nouveaux
médicaments sur le marché, semble de plus en plus difficile puisque moins de 1/5e des phases II,
passe en phase III (moins de 1/4 en 2004) contre près des 3/4 au niveau européen.
Parmi les produits proches de la commercialisation, BioAlliance Pharma a ainsi développé le
miconazole Lauriad dans le traitement de la candidose oropharyngée, pour lequel une demande
d’AMM en Europe a été déposée en septembre 2005 au terme d’essais cliniques de Phase III. Les
autres produits commercialisés sont les 4 produits de greffe autologue de la société TBF, Banque
de Tissus (cartilage et chondrocytes notamment) ou bien des produits commercialisés sous licence
par OPI dans des indications orphelines.
Les entreprises de biotechnologies actives en santé humaine (médicaments et diagnostic médical)
se consacrent en majorité à la cancérologie (17% des produits thérapeutiques en développement
et 16% des projets dans le diagnostic), aux maladies infectieuses (11% et 13%, aux maladies du
système immunitaire (10% et 9%), ainsi qu’au système nerveux central (10% et 8%).
Selon l’étude publiée en juin 2005 par le Comité Biotechnologies du Leem (Les Entreprises du
Médicament), en 2004, 90 biomédicaments étaient à la disposition des patients français. Des
produits variés, allant de l’insuline recombinante dans les traitements du diabète aux anticorps
monoclonaux ou aux récepteurs solubles dans les traitements de maladies articulaires graves, en
passant par l’érythropoïétine, qui permet de traiter les anémies dans l’insuffisance rénale ou les
cancers. 75% de ces médicaments ont été mis sur le marché dans les dix dernières années, et
depuis le lancement en 1984 du premier biomédicament en France (une insuline recombinante),
l’arrivée des nouveaux produits se poursuit à un rythme soutenu. Les biomédicaments ont ainsi
constitué une part croissante de l’innovation thérapeutique, représentant sur les 4 dernières
années entre 30 et 40% des nouvelles molécules. Prés de 60% de ces produits sont d’origine
américaine (découverte et détention du brevet d’origine). Le Danemark et la Suisse suivent avec
10% chacun, la France arrive au 4e rang.
La nature de traitement de pointe d’une large majorité de ces médicaments est corroborée par
l’analyse de leur mode de prescription et de leur évaluation. 63% des biomédicaments sont
prescrits pour la première fois à l’hôpital, et un tiers est réservé à un usage hospitalier
strict. Si l’on exclut insulines et vaccins, 84% de ces traitements sont délivrés sur prescription
hospitalière initiale ou systématique. Enfin sur les 10 biomédicaments qui réalisent les chiffres
d’affaires les plus importants, en France, 8 ont obtenu la reconnaissance d’une Amélioration du
Service Médical Rendu (ASMR) majeure (niveau 1).
16Médicaments de pointe, traitements ciblés (30% des biomédicaments traitent des populations
de malades très étroites, ou atteintes de déficiences génétiques héréditaires), les biomédicaments
apportent de plus en plus de solutions innovantes, dans des pathologies souvent lourdes. L’année
2005 devrait permettre de mettre à disposition des malades français 11 nouveaux médicaments
produits par génie génétique, dont 4 sont issus d’entreprises françaises.
Graphique 10 – Produits thérapeutiques en développement dans les sociétés
de biotechnologies
Cancérologie 17%
Maladies infectieuses 11%
Système immunitaire 10%
Système Nerveux Central 10%
Appareil digestif et métabolisme
7%
(diabète, obésité)
Maladies génétiques 5%
Rhumatologie / Appareil locomoteur 5%
Dermatologie 5%
Sang et organe hématopoïetiques 5%
Autres domaines 4%
Graphique 11 – Outils de diagnostic en développement dans les sociétés de biotechnologie
Cancérologie 16%
Maladies infectieuses 13%
Système immunitaire 9%
Système Nerveux Central 8%
Sang et organe hématopoïetiques 8%
Maladies génétiques 7%
Appareil digestif et métabolisme
7%
(diabète, obésité)
Rhumatologie / Appareil locomoteur 6%
Appareil Cardio-Vasculaire 6%
Autres domaines 4%
Autres domaines d’application
Parmi les autres domaines d’application des entreprises non relatifs à la santé humaine, l’analyse,
le contrôle et la traçabilité sont les segments pour lesquels les entreprises ont le plus fort intérêt.
17Graphique 12 – Segments d’activité dans le domaine de l’environnement
et autres applications industrielles
29%
19%
14%
12%
10% 10%
5%
2%
0%
Analyse, Productions Chimie fine Traitement des Amélioration Biomatériaux Bioremédiation Biocatalyse Autres
contrôle, biologiques eaux / de process
traçabilité industrielles effluents / industriels
déchets
Graphique 13 – Segments d’activités dans le domaine de l’alimentation animale
32%
23% 23%
11%
6% 6%
0%
Diagnostic Analyse, Produits Sélection Probiotiques Production Autres
contrôle, thérapeutiques génétique d'acides aminés
traçabilité
Graphique 14 – Productions végétales
47%
40%
13%
0%
Semences Produits de Phytosanitaire Autres
thérapeutique
humaine
18Graphique 15 – Nutrition, cosmétique & alimentation humaine
36%
30%
18%
15%
Analyse, contrôle, Cosmétique Produits Nutrition
traçabilité, sécurité nutraceutiques
alimentaire
Graphique 16 – Informatique-Bioinformatique ; Matériels et réactifs & Nanobiotechnologies
21%
18% 18%
13% 13%
Data Management Structuration de Production de Matériels et réactifs Nanobiotechnologies
bases de données logiciels bio-
informatiques
194 – LES TECHNOLOGIES DEVELOPPEES DANS LES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIE
FRANCAISES
La convergence de multiples disciplines et technologies propres aux biotechnologies se reflète
parfaitement dans la variété et l’hétérogénéité des domaines d’activité cités par les entreprises
françaises.
Le graphique ci-dessous semble néanmoins confirmer la prépondérance au sein des domaines de
prédilection des entreprises des domaines d’excellence français : la découverte de candidats
médicaments, les vaccins, l’immunologie, la protéomique et l’ingénierie des protéines.
Graphique 17– Diversification technologique des entreprises de biotechnologie
Banques de matières Biochimie 2% Bio-informatique 1%
biologiques 3%
Biologie cellulaire 1%
Anticorps monoclonaux
Biocapteurs
3% Biologie moléculaire 4%
Bio-process
Analytique (RMN, SM...)
Biotechnologie végétale
Autres 10% 1%
Virologie 1% Chimie 1%
Chimie médicinale 2%
Vectorisation 4%
Clonage
Vaccins 8% Contrôle des procédés
1%
Thérapie génique 3% Criblage haut débit 2%
Culture de cellules ou de
tissus
Réactifs 2%
Diagnostic 3%
Purification-séparation Drug discovery 9%
1%
Enzymologie
Protéomique 5%
Évolution dirigée (DNA
Pharmacologie 3%
shuffling) 2%
Pharmacogénomique 1% Fermentation
Peptides
Galénique
Modélisation moléculaire
1% Ingénierie des glucides Génomique 3%
Modèles animaux 4% Ingénierie des protéines
Hématologie
5%
Microbiologie Immunologie 6%
Ingénierie des tissus 2%
Matériel scientifique
5 – STRATEGIES DE BREVETS DANS LES SOCIETES DE BIOTECHNOLOGIE FRANÇAISES
Le dépôt de brevets et l’utilisation de licences sont à l’origine de 44% des relations partenariales et
constituent ainsi la principale modalité de relation des entreprises de biotechnologies avec le
monde extérieur.
Il apparaît cependant que 41% des sociétés ne déposent aucun brevet [graphique 18a] parmi
lesquelles 61% ont plus de trois ans.
20Graphique 18 – Age de la société et dépôts de brevets
a : sociétés ne déposant aucun brevet (41%)
10%
19%
10 ans
21%
b : sociétés déposant des brevets (59%)
3 à 5 ans
1 à 3 ans
< = 1 an
13% 13% 14%
25% 29%
13%
25%
29%
13% 7%
75%
21%
25%
plus de 10 ans
5 à 10 ans
13%
15%
1
4% 13% 2
3
46% 8%
4
5
12% 63% 13%
>5
0%
15%
Parmi les sociétés déposant des brevets (59%) [Graphique 18b], l’âge demeure une variable
explicative du nombre de brevets déposés. Plus l'entreprise devient mature, plus l’innovation se
transforme en propriété intellectuelle susceptible d’être valorisée.
Il est par ailleurs intéressant et encourageant de noter que les très jeunes entreprises (moins d’un
an) ont eu tendance à déposer davantage de brevets au cours de leur première année d’existence
que lors de nos précédentes enquêtes.
Même si elle diminue par rapport à 2004, la proportion de sociétés ne déposant pas de brevet
demeure importante (41% contre 45% en 2004) et reste un facteur préoccupant puisque c’est
précisément l’existence d’une propriété intellectuelle forte qui est indispensable afin d’attirer les
investisseurs. Cette faiblesse de la propriété industrielle peut donc expliquer, pour une part, les
réticences des investisseurs vis-à-vis du secteur.
Les entreprises de biotechnologie peuvent exploiter les brevets qu’elles déposent ou au contraire
utiliser des brevets qu’elles ont en licence et encore en licencier certains.
21Graphique 19 – Pourcentage des entreprises de l'enquête selon les catégories de brevets
43%
37%
12%
Brevets délivrés à la Brevets exploités par Brevets licenciés à
société la société des tiers
Le graphique ci-dessus confirme une tendance que nous avions déjà mise en évidence lors de nos
précédentes enquêtes ; seules 12% des entreprises ont licencié des brevets à des tiers contre
14% en 2004 et 36% en 2003.
6 – LES « BUSINESS MODELS » DES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIES
L’analyse de l’évolution des business models des entreprises de biotechnologie entre 2003 et 2005
au sein de l’échantillon étudié révèle une contraction de la part de R&D propriétaire et de la R&D
partenariale au profit de la fourniture de produits et de services. Cette évolution vers des business
models hybrides pourrait résulter des difficultés rencontrées par les entreprises pour se financer
auprès du capital risque, et de la nécessité qu’elles ont de générer des revenus par de la fourniture
de produits ou de services.
Graphique 20 – Les business models des sociétés de biotechnologie 2003-2005
20% 15% 14%
R&D partenariale
53% 52% R&D propriétaire
56%
Fourniture de produits
Fourniture de services
13% 15%
9%
15% 19% 19%
2003 2004 2005
Cette évolution doit cependant être nuancée par une analyse entre l’âge de la société et leurs
business models en 2005, deux hypothèses pouvant être formulées :
soit les domaines d’activités des sociétés de plus de cinq ans reflètent l’époque où le business
model centré sur la recherche et le partenariat semblait s’imposer, les sociétés les plus jeunes
étant davantage orientées vers un modèle hybride ; on admet alors que l’adoption d’un business
model est directement influencé par la conjoncture économique.
soit la maturité (et non la conjoncture) conduit l’entreprise à se focaliser sur la R&D propriétaire et
abandonner un modèle hybride qui, s’il peut permettre à une jeune entreprise de démarrer son
activité, ne permet pas de développer un potentiel de croissance important.
22On peut encore considérer que l’absence de PI forte n’attire pas les investisseurs et donc pousse
la société à développer un modèle hybride le temps qu’elle fasse évoluer sa recherche et donc par
conséquent renforce sa PI. La société adopte ensuite un modèle simple sous la pression
probablement des investisseurs qu’elle a attirés.
L’évolution du modèle se fait après 3-5 ans. Il aurait été intéressant de croiser le graphe ci-
dessous avec celui de la PI (N°18) pour confirmer les hypothèses.
Graphique 21 – Business models et âge de la société (2005)
100% 4%
14% 11% 14%
20%
90% Partenariat recherche
80% Recherche propre
49% Fourniture de produits
70%
47% 52% Fourniture de services
60% 60%
54%
50%
40% 12% 15%
30% 18%
11%
20% 21%
26% 29%
10% 18% 17%
6%
0%
moins de 1 an 1 à 3 ans 3 à 5 ans 5 à 10 ans 10 ans et +
7 – LES RELATIONS INTERFIRMES ET LES CLIENTS
Les entreprises du secteur des biotechnologies se caractérisent par l’importance des relations
interentreprises qu’elles établissent au niveau intra et inter sectoriel.
Lorsque nous nous intéressons aux clients des entreprises de biotechnologies, nous constatons
qu’elles sont leur principal partenaire, avant l’industrie pharmaceutique, l’industrie cosmétique et
les sociétés de matériel médical.
Cette constatation est logique et corrobore nos précédents résultats puisque 65% des entreprises
de biotechnologies sont actives dans le domaine de la santé et que nous connaissons l’importance
de leur fonctionnement en réseau.
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