Radiotoxicologie, Radiochimie, Radiopharmacie - FARM 3200 RADIOPHARMACIE (4) Autres Radiopharmaceutiques Cours n 10 Prof. Bernard Gallez
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Radiotoxicologie, Radiochimie, Radiopharmacie FARM 3200 Cours n° 10 RADIOPHARMACIE (4) Autres Radiopharmaceutiques Prof. Bernard Gallez
Autres Radiopharmaceutiques
{ Isotopes de l’iode
{ 201Tl
{ Traceurs PET
{ Composés pour Radiothérapie
métabolique
z Exemples
z Approches théranostiquesIsotopes de l’iode
Scintigraphie In vitro Thérapie123I vs 131I Pour la même activité injectée, dose reçue par le patient est 1000 x plus élevée pour administration de 131I que pour 123I !
Production de 123I
Diagnostic
Production de 123I
CE CE
124 Xe (p,2n)12355Cs 123 Xe 123 I
54 54 53
CE
124 Xe (p,pn) 123 Xe 123 I
54 54 53Na123I
Contrôle de qualité
{ Pureté radionucléidique
z Recherche de 124I
z A adapter en fonction du mode de production
{ Pureté radiochimique
z Recherche de produits d’oxydation (IO3- et IO4-),
surtout dans les produits de haute activité
spécifique
z Chromato papier Whatman 1; éluant MeOH/eau 7/3Produits de fission Exemple d’isolement de 131I
Na131I
Contrôle de qualité
{ Pureté radionucléidique
z Recherche des produits de fission
{ Pureté radiochimique
z Recherche de produits d’oxydation (IO3- et IO4-),
surtout dans les produits de haute activité
spécifique
z Chromato papier Whatman 1; éluant MeOH/eau 7/3o-123/131I-iodohippurate
{ Utilisation: marqueur de la sécrétion tubulaire
{ Préparation: échange catalysé par le cuivre
{ CQ: pureté radiochimique
z CCM: silicagel; éluant: toluène, n-butanol, acide
acétique, eau, 80/20/4/1
0 F
I- HIP OIB
Autre exemple: voir plus loin MIBG201TlCl
{ Période: T=73.1h
{ Préparation
z Irradiation du thallium naturel 203Tl
z 203Tl(p,3n)201Pb
z 201Pb: T=9.4h, séparé de la cible par chromato
d’échange d’ions. Décroissance durant 32h. 201Tl3+
passé sur colonne échangeuse d’ions pour enlever
201Pb. 201Tl3+ est ensuite réduit en 201Tl+.
z Usage: scinti cardiaque201TlCl
{ Pureté radionucléidique
z Spectrométrie gamma
z Recherche de 200Tl, 202Tl, 201Pb, 203Pb
{ Pureté radiochimique
z Identité de Tl+, et non pas Tl3+
z Chromato, papier Whatman, tampon
phosphate/acétone (1/9)
z Tl+ à l’origine, Tl3+ au front111In
{ T = 67.2h
{ Gamma: 173 keV et 247 keV
{ Utilisation justifiée quand distribution non
spécifique prolongée, temps de wash-out
sanguin important.
{ Marquage d’Ac, peptides,
peptidomimétiques, …Emetteurs de positons
Application des GMP !Emetteurs de positons
{ Formes chimiques simples pour les isotopes de courte demi-
vie
z Oxygène-15
{ O2, CO, CO2, H2O
z Azote-13
{ NH3
{ Formes élaborées:
z Carbone-11
{ Marquage de ligands de récepteurs
{ Marquage de molécules en développement
z Fluor-18
{ Marquage de ligand de récepteurs
{ Quelques produits très utilisés, dont le FDG[18F]-FDG (fluoro-deoxyglucose)
{ Aperçu général de la préparation
(p,n)
NaOH
•Introduire en position 2 l’atome de fluor
•Masquer et protéger les autres groupes hydroxyles par un groupe acétyle
•Substitution avec inversion de configuration: partir d’un mannose protégé
•Déprotéger produit acétylé par hydrolyseContrôle de qualité
Pureté radionucléidique
{ Réaction 18O(p,n)18F en compétition avec
18O(p,α)13N
{ Contaminants métalliques possibles provenant de
la cible (ex: 48V)
{ Spectrométrie γ (mais, ne distingue pas les autres
émetteurs β+)
{ Détermination de périodeContrôle de qualité
Pureté radiochimique
{ Détection de
z 18F-
z Dérivés de 2-[18F]fluoroglucose non
totalement déacétylés
{ HPLC
{ TLCQC of PET products [18F]-FDG monograph Radiochemical Purity HPLC TLC
QC of PET products
[18F]-FDG monograph
Chemical purity
•2-fluoro-2-deoxy-D-glucose and 2-chloro-2deoxy-D-glucose (TLC)
•Aminopolyether (TLC with standard solutions)
•Tetralkyl ammonium salts (HPLC)
•Residual solvents: Gas Chromatography (acetonitrile, ethanol)Contôle de qualité
Autres tests pharmaceutiques
{ Stérilité
{ Absence d’endotoxines
{ Osmolarité
{ pH[18F]-FDG Batch protocol
[18F]-FDG Batch protocol
Autres Radiopharmaceutiques
{ Isotopes de l’iode
{ 201Tl
{ 111In
{ Traceurs PET
{ Composés pour Radiothérapie
métabolique
z Exemples
z Approches théranostiques
{ Combinaison diagnostic/thérapeutiqueRadiothérapie métabolique
{ Biodistribution du radionucléide
z Accumulation sélective dans la tumeur
z Eviter accumulation dans autres tissus pour éviter
radiotoxicité (reins, foie,…)
{ Qualités physiques
z Emetteurs β -
z Emetteurs d’e- Auger
z (alpha)
z Peu de gamma, mais intérêt en monitoring thérapeutiqueRadiothérapie métabolique
Exemples
{ 131I
z Thyroïde
z T = 8 jours
z β- 610 keV
{ 32P (phosphate)
z Leucémies, métastases osseuses, polycytemia vera
z T = 14.3 jours
z β- 1.71 MeVRadiothérapie métabolique
Métastases osseuses (palliatif)
{ 89SrCl2
z T = 50.6 jours
z β- 1.46 MeV
{ 153Sm (EDTMP)
z T = 46.3 h
z β- 640 – 710 -810 keV
{ 186Re (HEDP)
z T = 89.3 h
z β- 1.07 MeV
z Analogie chimique avec Tc: autres complexes
envisageablesApproche théranostique
Combinaison d’un médicament
avec un outil de diagnostic synergique
INDIVIDUALISATION DE TRAITEMENT
Prédire et sélectionner le patient qui est
susceptible de répondre au traitementApproche théranostique
Exemple
{ Combinaison:
z Exploration isotopique (utilisation de la
scintigraphie) à usage diagnostique
z Radiothérapie métabolique (destruction
sélective tumorale par administration de
substances radiotoxiques avec tropisme
tumoral)Caractérisation tumorale non invasive
Récepteurs particuliers ?
{ Tumeurs neuroendocrines:
z Surexpression de certains récepteurs:
{ Systèmes de capture de noradrénaline
{ Récepteurs à la somatostatine
{ Autres récepteursCaractérisation tumorale non invasive
Tumeurs neuroendocrines/MIBG
{ Analogue de la noradrénaline
{ Captation par tumeurs
{ Phéochromocytomes
{ Paragangliomes
{ NeuroblastomesApproche théranostique
Exemple du MIBG
{ Utilisation dans un premier
temps de 123I-MIBG (corps
entier)
{ En fonction du résultat,
utilisation de dose élevée de
131I-MIBG pour son effet
radiotoxiqueCaractérisation tumorale non invasive
Tumeurs neuroendocrines/Somatostatine-R
{ Surexpression des récepteurs
à la Somatostatine
surexprimés dans de
nombreuses tumeurs
neuroendocrines
{ Utilisation d’analogues
peptididiques ou
peptidomimétiques marqués
{ 111In-DTPA-octréotide utilisé
en routine clinique111In
{ T = 67.2h
{ Gamma: 173 keV et 247 keV
{ Utilisation justifiée quand distribution non
spécifique prolongée, temps de wash-out
sanguin important.
{ Marquage d’Ac, peptides,
peptidomimétiques, …111In
Caractérisation tumorale non invasive Tumeurs neuroendocrines/Somatostatine-R Exemples d’autres analogues de la somatostatine en évaluation
Caractérisation tumorale non invasive Tumeurs neuroendocrines/Somatostatine-R
Caractérisation tumorale non invasive Tumeurs neuroendocrines/Somatostatine-R
Caractérisation tumorale non invasive Tumeurs neuroendocrines/Autres récepteurs
Caractérisation tumorale non invasive Récepteurs particuliers ? Approche non limitée aux tumeurs neuroendocrines Exemple: Tumeurs et métastases avec surexpression de récepteurs aux oestrogènes. Si présence révélée par imagerie, hormonothérapie
Approche théranostique
Exemple du Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan)
{ ZEVALIN est un anticorps monoclonal IgG, spécifique
de l’antigène CD20 des lymphocytes B. Il est couplé au
tiuxetan, un agent chélatant les radioisotopes Yttrium-
90 ou Indium-111.
{ Pendant la maturation des lymphocytes B, l’antigène
CD20 est exprimé au stade des lymphoblastes B, et il
perd son expression lors du stade final de maturation
des lymphocytes B. L’antigène CD20 est aussi exprimé
sur plus de 90% des cellules de lymphomes non
Hodgkiniens (LNH).Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan)
Pourquoi un Ac dirigé contre le CD20?
{ Intérêt de cette thérapie:
z Expression stable en surface des cellules
z Après liaison à l’Ac, l’Ag n’est ni libéré de la surface
cellulaire, ni internalisé
z Pas de réactivité croisée avec autres leucocytes ou autres
cellules souches hématopoïétiques
z Le traitement induit la diminution des lymphocytes CD20-
positifs normaux. Ce phénomène est temporaire:
récupération à partir des cellules souches et des
précurseurs précoces des lymphocytes B.Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan)
Pourquoi un Ac dirigé contre le CD20?
{ L’Ac lié à l’90Y se lie donc spécifiquement aux
antigènes CD20
{ L’isotope 90Y est un émetteur β- pur. Le trajet
moyen de ses particules est de 5 mm:
z Détruit les cellules-cibles et ses voisinesZevalin® (Ibritumomab Tiuxetan) Schéma d’utilisation
Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan)
Schéma d’utilisation
Chaque administration isotopique de Zevalin doit être précédée d’une
administration de rituximab (autre Ac antiCD20)
• pour éliminer les lymphocytes B circulants
• pour irradier plus sélectivement les cellules lymphomateuses
NB: Le Zevalin est actuellement indiqué pour les lymphomes
réfractaires aux traitements par le rituximab
• 1° jour:
• administration 111In-Zevalin
• imagerie scintigraphiques 48-72h après administration
• Jour 7-8-9:
• administration 90Y-ZevalinZevalin® (Ibritumomab Tiuxetan) Schéma d’utilisation Rôle de l’administration de 111In-Zevalin Evaluer la biodistribution • Attendue • Modifiée De l’anticorps radiomarqué Présence de la cible Absence de distribution dans tissus environnants (toxicité)
Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan) Schéma d’utilisation Rôle de l’administration de 111In-Zevalin
Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan) Schéma d’utilisation Rôle de l’administration de 111In-Zevalin
Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan)
Schéma d’utilisation
Rôle de l’administration de 111In-Zevalin
Captation
Rénale
anormaleInstructions pour le radiomarquage de
Zevalin par l'yttrium-90
{ Du chlorure d'yttrium-90 stérile, apyrogène, de la qualité
spécifiée ci-dessus doit être utilisé pour la préparation du
[90Y]-Zevalin.
{ Avant le radiomarquage, ramener Zevalin conservé au
réfrigérateur à la température ambiante (25°C).
{ Nettoyer le bouchon en caoutchouc de tous les flacons de la
trousse ne contenant pas de produit radioactif et celui du
flacon de chlorure d'yttrium-90 avec un tampon imbibé
d'alcool approprié et les laisser sécher à l'air.
{ Placer le flacon de réaction ne contenant pas de produit
radioactif dans un dispositif protégé (plastique gainé de
plomb).Instructions pour le radiomarquage de
Zevalin par l'yttrium-90
{ Étape 1 : Transférer la solution d'acétate de sodium dans le flacon de réaction
A l'aide d'une seringue stérile de 1 ml, transférer la solution d'acétate de sodium dans le flacon à réaction. Le volume de
solution d'acétate de sodium ajouté équivaut à 1,2 fois le volume de chlorure d'yttrium-90 transféré à l'étape 2.
{ Étape 2 : Transférer le chlorure d'yttrium-90 dans le flacon à réaction
A l'aide d'une seringue stérile de 1 ml, transférer aseptiquement 1500 MBq de chlorure d'yttrium-90 dans le flacon de
réaction contenant la solution d'acétate de sodium transférée à l'étape 1. Bien mélanger en recouvrant la totalité de la
surface interne du flacon de réaction. Mélanger en retournant ou en faisant rouler le conteneur, en évitant de faire
apparaître de la mousse ou d'agiter la solution.
{ Étape 3 : Transférer la solution d'ibritumomab tiuxétan dans le flacon de
réaction
A l'aide d'une seringue stérile de 2 à 3 ml, transférer 1,3 ml de solution d'ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction.
Bien mélanger en recouvrant la totalité de la surface interne du flacon de réaction. Mélanger en retournant ou en faisant
rouler le conteneur, en évitant de faire apparaître de la mousse ou d'agiter la solution. Laisser incuber la solution de
chlorure d'yttrium-90/acétate de sodium/ibritumomab tiuxétan à température ambiante pendant 5 minutes. Un temps de
marquage supérieur à six minutes ou inférieur à quatre minutes entraînerait une incorporation inadéquate du radio-
isotope.
{ Étape 4 : Ajouter la solution tampon dans le flacon de réaction
A l'aide d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de gros calibre (18-20 G), prélever une quantité de solution tampon
permettant d'obtenir un volume combiné total de 10 ml. Une fois les 5 minutes d'incubation terminées, ajouter la solution
tampon dans le flacon de réaction, ce qui met fin au marquage .Immédiatement avant cette addition, prélever dans le
flacon de réaction un volume égal d'air afin de normaliser la pression. Ajouter doucement la solution tampon en la faisant
couler le long d'une face du flacon à réaction. Ne pas faire mousser, secouer ou agiter le mélange.
{ Étape 5 : Détermination de la pureté radiochimique du flacon de réaction
contenant [90Y]-Zevalin
La pureté radiochimique de la préparation radiomarquée se définit comme l'incorporation d'au moins
95% d'yttrium-90 dans l'anticorps monoclonal.Instructions pour la détermination de la
pureté radiochimique
Matériel requis :
{ - Chambre de développement pour chromatographie
{ - Phase mobile : solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml),
sans agent bactériostatique
{ - Bandes de CCM (par exemple, plaques pour CCM recouvertes de gel
de silice (GS), réf. n° 61885,
{ Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan, Etats-Unis, ou équivalent ;
dimensions : 0,5 cm x 6 cm; origine : 1,4 cm; trait de coupe : 3,5
cm; front de solvant : 5,4 cm)
{ - Flacons pour scintillation
{ - Cocktail de liquide de scintillation (par exemple, Ultima Gold, n°
catalogue 6013329, Packard Instruments, Etats-Unis, ou équivalent).Instructions pour la détermination de la
pureté radiochimique
Procédure de dosage
{ 1) Verser environ 0,8 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% dans la chambre de
développement, en veillant à ce que le liquide n'atteigne pas le repère d'origine de la bande de
CCM, situé à 1,4 cm.
{ 2) A l'aide d'une seringue à insuline de 1 ml, munie d'une aiguille de calibre 25 à 26 G, déposer une
goutte suspendue (7 - 10 µl) de [90Y]- Zevalin sur l'origine de la bande de CCM. Préparer une bande
à la fois et analyser trois bandes de CCM. Il peut s'avérer nécessaire de procéder à une dilution (au
1/100ème) avant d'appliquer la solution de [90Y]- Zevalin sur les bandes de CCM.
{ 3) Placer la bande de CCM dans la chambre de développement et laisser le front de solvant migrer
audelà du repère des 5,4 cm.
{ 4) Retirer la bande de CCM et la couper en deux moitiés au niveau du trait de coupe situé à 3,5 cm.
Placer chaque moitié dans des flacons à scintillations différents et y ajouter 5 ml de cocktail LSC
(par exemple, Ultima Gold, n° catalogue 6013329, Packard Instruments, Etats - Unis, ou équivalent).
Analyser chaque flacon dans un compteur bêta ou un compteur approprié pendant une minute
(CPM), noter les nombres nets obtenus, corrigés pour tenir compte du bruit de fond.
{ 5) Calculer la pureté radiochimique (PRC) moyenne à l'aide de la formule suivante :
{ 6) PRC moyenne en % = CPM net (moitié inférieure) x 100 CPM net (moitié supérieure) + CPM net
(moitié inférieure)
{ 7) Si la pureté radiochimique moyenne est inférieure à 95%, la préparation ne doit pas être
administrée.Final words…
{ Quality assurance: a matter of philosophy
{ Think everything through to guarantee the
quality
{ Important to report the problems
See S. Hesslewood, Eur J Nucl Med Mol Imag 2003, 30, BP87-BP94
{ Some centers never found any problems of
quality using radiopharmaceuticals…
simply, because they never did any quality
control on their preparations…FARM 3200
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