S'intégrer dans un espace européen de la recherche clinique en oncologie

 
DIAPOSITIVES SUIVANTES
L     e        s            d       é     f        i       s             à                r     e         l        e        v         e         r

                     S’intégrer dans un espace européen
                   de la recherche clinique en oncologie
 La recherche clinique constitue
                                              décès, l’Europe représentant plus du            important et son développement repose
    une des clés du transfert des             quart de ces chiffres. D’ici 2020, une          sur une interaction continue avec la
                                              augmentation de 50 % du nombre de               recherche de transfert et, pour certains
données de la recherche fonda-                nouveaux cas est attendue, autant dans          domaines, avec la recherche fonda-
mentale aux pratiques cliniques.              les pays émergents que dans les pays            mentale.
                                              industrialisés. La mortalité reste élevée       Une intégration optimale de la
 Elle est essentielle à l’améliora-           puisque même dans les pays européens            démarche de recherche clinique dans la
                                              où les malades accèdent aux moyens              pratique de soins est garante de l’amé-
    tion des connaissances biolo-             diagnostiques et thérapeutiques actuels,        lioration de la prise en charge des
                                              elle atteint environ 50 % à 5 ans.              malades et de l’évaluation des avancées
        giques et médicales et au             La réduction de la mortalité par cancer         scientifiques.
     développement de nouvelles               viendra de la prévention (notamment la
                                              lutte contre le tabagisme), du dépistage
    stratégies thérapeutiques, en             organisé des cancers quand cela est
                                                                                              L’état des lieux
                                              possible (aujourd’hui seuls les cancers         Les groupes académiques conduisent
 offrant la meilleure garantie de             du sein, du col utérin et du côlon-rec-         principalement des études d’observa-
 sécurité et d’efficacité pour les            tum s’y prêtent) mais elle viendra sur-         tions ou de stratégies. Le développe-
                                              tout des progrès thérapeutiques par le          ment d’un nouveau médicament est
malades. De plus, elle a un rôle              développement de la recherche et son            assuré le plus souvent par une collabo-
                                              application aux malades.                        ration étroite avec l’industrie pharma-
  fédérateur majeur. Le soutien               La recherche clinique, phase ultime de          ceutique. La phase I évalue la toxicité
                                              l’évaluation d’un nouveau procédé, d’un         aiguë et définit la dose recommandée
        financier de la recherche             nouveau médicament ou d’une nouvelle            pour les essais de phase II, qui ont pour
   clinique via des fonds publics             stratégie, est un passage obligé.               but la mise en évidence d’une activité.
                                              Elle regroupe des activités d’évalua-           Les études de phase III permettront
                est indispensable.            tion et de prospective intéressant les          ensuite de préciser l’impact de ce nou-
                                              essais précoces de nouveaux cyto-               vel agent dans une pathologie précise
En France, l’Institut national du             toxiques ou de thérapeutiques ciblées           par comparaison avec le traitement de
 cancer permettra cette aide en               en phase I et II, les essais stratégiques       référence et d’obtenir l’enregistrement
                                              contrôlés de phase III. Elle concerne           auprès des autorités compétentes [Food
    finançant des projets dans le             également les études biologiques à              and Drug Administration (FDA),
                                              intérêt diagnostique, pronostique ou            European Medical Agency (EMA)].
 cadre de réseaux d’excellence,               prédictif de la réponse thérapeutique,          En France, en 2003, 2 200 demandes
                                              les études épidémiologiques, les nou-           de recherche concernant des médica-
                 les cancéropôles.            velles technologies et les soins de sup-        ments ont été déposées à l’Afssaps (1),
                                              port.                                           60 % concernent le médicament dont
              par Véronique Diéras            Toutes ces activités ont en commun une          20 % concernent les cancers : c’est le
                     et Pierre Bey,           méthodologie précise, une gestion stan-         premier domaine de la recherche cli-
                         Institut Curie       dardisée des essais et des études, un           nique médicamenteuse. Cette même
                                              enregistrement contrôlé des données,            année, 27 000 patients français ont été
                                              une relation suivie avec les partenaires        inclus dans des essais en cancérologie,
                                              externes (industrie pharmaceutique,             80 % dans des essais académiques.
                                              laboratoires de recherche ou autres ins-        Mais il faut constater que le nombre

L     e nombre de cancers dans le
      monde en 2000 est estimé à un
      peu plus de 10 millions de nou-
veaux cas avec plus de 6 millions de
                                              titutions) avec un encadrement régle-
                                              mentaire qui garantit la protection des
                                              patients qui acceptent de s’y soumettre.
                                              L’ancrage clinique de la recherche est
                                                                                              (1) Agence française de sécurité sanitaire des pro-
                                                                                              duits de santé.

F         é          v          r         i            e         r                                  2             0             0              5    27
d’essais déclarés a diminué de plus de         qui doivent obtenir des financements         péenne de recherche sur le traitement
     25 % depuis 1998.                              spécifiques.                                 des cancers), en 2004, en est un
     D’après une enquête du LEEM (2) faite                                                       exemple : pour les essais précoces il
     en 2004, sur la recherche clinique :                                                        semblerait que les partenaires indus-
     - la France recrute autant de patients
                                                      Dérive                                     triels préfèrent s’adresser directement à
     que les autres pays européens mais plus        En oncologie, l’explosion des connais-       un centre d’excellence possédant les
     lentement (3 fois plus lentement que les       sances en biologie moléculaire a per-        infrastructures sur place et assurant lui-
     pays de l’Est) ;                               mis l’émergence, ces dernières années,       même le monitoring de l’essai. Pour les
     - surtout, elle recrute moitié moins de        de nouvelles thérapeutiques dites            essais tardifs, les causes sont multiples :
     malades par centre actif que les pays de       ciblées dont le but est une meilleure        surtout le coût financier pour les parte-
     l’Europe de l’Est ;                            spécificité ou potentialisation des théra-   naires industriels, et l’absence d’accès à
     - si la France est reconnue pour la qua-       peutiques existantes, associées a priori     des traitements de références dans les
     lité de sa médecine et de ses infrastruc-      à une toxicité moindre, puisque l’action     pays où l’inclusion dans un essai cli-
     tures, elle apparaît en avant-dernière         du médicament est dirigée vers une           nique peut représenter une chance sup-
     position pour la productivité de la            anomalie spécifique de la cellule can-       plémentaire de traitement.
     recherche clinique en général.                 céreuse. Ces thérapeutiques ciblées
     En France, la promotion de la recherche        nécessitent pour l’identification des
     clinique en oncologie est assurée              cibles la collection d’échantillons
                                                                                                 Le cadre légal : Loi Huriet
     essentiellement par les industries phar-       tumoraux, tissulaires et sanguins afin de    et Directive européenne
     maceutiques pour les essais précoces           constituer des banques de ressources
     (Phases I et II) et les études d’enregistre-   biologiques corrélées avec les données       La recherche biomédicale a beaucoup
     ment (phase III). Les autres promotions,       cliniques du patient. Ceci a conduit à la    évolué au cours des deux dernières
     concernant essentiellement des essais          constitution de biothèques et, plus          décennies avec l’établissement du code
     stratégiques de phase III, sont assurées       récemment, de centres de ressources          des bonnes pratiques d’essais cliniques,
     par des institutions                                                 biologiques (CRB).     la notion de consentement informé et,
     telles            que        La France est en avant-dernière         Le but est de tirer    en France, la loi Huriet-Sérusclat en
     l’Assistance                 position pour la productivité           le parti maximum       1988. La définition d’un cadre légal,
     Publique              –      de la recherche clinique                des avancées fon-      indispensable, a permis une améliora-
     Hôpitaux de Paris                                                    damentales, tech-      tion nette de la qualité des essais cli-
     (AP-HP), les centres régionaux de lutte        nologiques et cognitives de la biologie      niques. La nécessité d’investissements
     contre le cancer, isolément ou à travers       moléculaire.                                 en structure et personnels dans les éta-
     leur fédération (FNCLCC) et les groupes        L’interaction entre la recherche fonda-      blissements oblige à des concentrations
     coopératifs. Les directions régionales de      mentale et la recherche clinique est un      de moyens dans des établissements
     la recherche clinique jouent un rôle           objectif majeur. A ce titre, de nombreux     dont c’est la mission et a abouti à la
     majeur.                                        accords cadres ont été signés avec les       professionnalisation de cette activité. La
     Au sein des hôpitaux universitaires,           grands organismes de recherche publics       loi a été révisée en juillet 2004 en rai-
     l’Inserm a établi et soutient des centres      (INSERM, CNRS, CEA, INRA) ou des             son de l’évolution de la médecine et de
     d’investigations cliniques (CIC) permet-       universités. Ces accords favorisent          la recherche biomédicale, et aussi du
     tant d’assurer une meilleure gestion des       notamment la création d’unités mixtes        fait de la nécessité d’intégrer dans le
     essais précoces.                               ou la mobilité des chercheurs entre les      droit français la directive 2001/20/CE,
     Une des sources de financement les             établissements publics scientifiques et      dite « essais cliniques », votée par le
     plus importantes pour ces recherches           technologiques (EPST).                       Parlement et le Conseil européen en
     institutionnelles         provient       du    La France et L’Europe ont été des            avril 2001 et prenant effet en avril
     Programme hospitalier de recherche             moteurs dans la recherche clinique en        2004. Dans ces textes et leurs décrets
     clinique (PHRC) mis en œuvre par les           oncologie. Mais on note, récemment,          d’application.subsistent la séparation
     appels à projets du ministère de la            dans certains domaines, une désertion        des rôles d’investigateur et de promo-
     Santé français depuis une dizaine d’an-        de l’industrie pharmaceutique pour la        teur, l’impératif du consentement éclai-
     nées. Au cours des trois dernières             recherche clinique vers d’autres pays :      ré, les mesures de protection accrues
     années, 30 % des moyens, soit 9 M€             Etats-Unis pour les essais précoces et       pour les populations de patients vulné-
     ont été consacrés à la cancérologie.           Europe de l’Est et Asie pour les grands      rables, la double procédure d’autorisa-
     Un autre point est l’existence de              essais multicentriques. Pour les essais      tion auprès de l’autorité compétente et
     pathologies ou de médicaments dits             de phase I, l’absence d’identification de    du comité de protection, la règle de
     orphelins, du fait de leur rareté ou des       centres d’excellence incluant les res-       l’avis unique du comité de protection
     spécificités de la population traitée          sources biologiques nécessaires et la        dans les essais multicentriques. Les
     (par exemple l’oncologie pédia-                lourdeur des contingences administra-        principales modifications de la législa-
     trique). Dans ces cas, la recherche            tives expliquent en partie cette dérive.
     n’est en général pas menée par les             La fermeture du groupe des essais pré-
     industriels mais par les institutions,         coces de l’OERTC (Organisation euro-         (2) LEEM : Les entreprises du médicament.

28   A       n       n      a       l      e      s                     d       e      s                   M         i        n        e     s
tion française sont marquées par la dis-       tionnelle et assurer la pérennité de        gnostiques, thérapeutiques et des essais
parition de la distinction des recherches      celle-ci.                                   cliniques en cancérologie avec :
avec ou sans bénéfice individuel direct        La nouvelle directive européenne est        - un site Web public et spécialisé ;
(BID), remplacée par l’évaluation à la         issue d’un effort d’harmonisation au        - l’implication systématique de comités
charge des comités de protection des           sein des Etats membres et doit assurer le   de patients ;
personnes (CPP) de la balance                  même degré de protection pour un            - l’inclusion de 5 % des patients fran-
risques/bénéfices des protocoles. Cette        patient quel que soit l’endroit de l’étu-   çais (et au moins 10 % dans les sites de
modification est importante dans le            de. Cependant cette nouvelle régle-         références) ;
domaine de l’oncologie où la frontière         mentation génère un surcoût et pourrait     - la priorité des essais intergroupes ;
entre les essais de phase I et II n’est pas    empêcher les études académiques ne          - l’évaluation des thérapeutiques par de
toujours déterminée, tant il y a intrica-      disposant pas d’un soutien financier        nouveaux critères de jugement (issus de
tion des différentes phases d’évaluation       suffisant.                                  la biologie ou des sciences sociales), la
dans le même protocole. La mesure la                                                       réalisation d’essais faisant la preuve du
plus importante en matière de protec-                                                      concept d’une nouvelle découverte
tion des malades est l’obligation faite
                                                Des cancéropôles                           scientifique et la prise en compte de
aux comités de protection de demander           pour un continuum                          populations ou de thérapeutiques
ou non la constitution d’un comité de                                                      orphelines.
surveillance indépendant du promoteur
                                                de la recherche                            Dès 2004, une aide au financement des
et des investigateurs (Data Monitoring          fondamentale                               structures et du personnel dans les ins-
et Safety Board). Leur mission essentiel-       à la recherche clinique                    titutions a été déployée après réponse à
le est de monitorer les essais et d’en                                                     un appel d’offres. En 2005, la priorité
demander l’interruption, soit pour inef-       La constitution de 7 cancéropôles en        sera donnée au soutien des projets et
ficacité, soit, surtout, pour des données      France devrait permettre un nécessai-       des structures de gestions articulées aux
de tolérance (morbidité ou surmortali-         re décloisonnement en regroupant les        ressources biologiques, débouchant sur
té).                                           structures pour offrir les ressources       la structuration possible de plateformes
La loi a aussi renforcé le processus           scientifiques, humaines, méthodolo-         de recherche clinique cancérologique
d’autorisation des essais. L’autorité          giques, financières et logistiques          en réseau dans les cancéropôles. Ceci
compétente - AFSSAPS pour les                  nécessaires à la réalisation d’une          permettra d’atteindre une masse cri-
recherches concernant les médica-              recherche clinique de qualité, cou-         tique quantitative et qualitative de
ments ou les dispositifs médicaux,             plée à une recherche de transfert.          niveau européen.
Direction générale de la santé (DGS)           L’objectif de ces structures est d’assu-
pour les autres recherches - délivre une       rer un continuum de la recherche fon-
autorisation basée sur un dossier beau-        damentale à la recherche clinique,
                                                                                           Pour une coopération
coup plus étoffé, notamment pour les           l’idéal étant que l’ensemble se trouve      active
médicaments. L’autorisation sera sou-          sur un site unique. En effet les résul-
mise à l’avis favorable d’un comité de         tats issus de la recherche fondamenta-      Un projet ambitieux de recherche cli-
protection des personnes (CPP) qui             le doivent pouvoir être rapidement          nique doit prendre en compte plu-
n’est plus consulta-                                                transférés vers la     sieurs facteurs : la dimension éthique,
tif (les CCPPRB             L’interaction entre la recherche        clinique       pour    les conditions de réalisation de l’essai
deviennent        des       fondamentale et la recherche            l’amélioration   de    clinique, le pilotage de l’étude
CPP).                       clinique est un objectif majeur         la prise en  charge    (notamment en cas d’étude multicen-
Le rôle du promo-                                                   diagnostique et        trique) et sa coordination, la valida-
teur est renforcé,                                                  thérapeutique des      tion du recueil et de l’analyse des
entre l’investigateur, le CPP et l’autori-     patients.                                   données, la communication et la
té compétente. C’est à lui de rédiger la       La stratégie scientifique de l’INCA         publication, la prise en compte des
demande d’autorisation initiale et             (institut national du cancer) français      intérêts sociaux (groupes de patients,
d’enregistrer l’essai dans une banque          suit les grandes orientations du « plan     retombées économiques…) et, enfin,
de données européennes. Sous la                cancer » dont les principes sont :          l’implication des institutions de régu-
pression de l’OERTC, un concept de «           - une logistique de soutien à des projets   lation (AFSSAPS, EMA).
promotion institutionnelle » a été             ambitieux répondant aux besoins des         Les conditions indispensables à la
introduit, permettant que la recherche         patients et aux attentes de la commu-       réalisation d’essais cliniques perfor-
sur des médicaments ayant obtenu               nauté scientifique ;                        mants sont : des patients volontaires
l’autorisation de mise sur le marché           - des projets articulés sur les grandes     et informés, des investigateurs com-
(AMM) et promue par des institution-           thématiques prioritaires ;                  pétents et nombreux, traitant un
nels soit soumise à des conditions par-        - une méthodologie d’incitation et          nombre de patients suffisant, des
ticulières. Ceci pourrait alléger des          d’évaluation adaptée.                       banques de données biologiques
procédures dans la recherche institu-          Un des axes de recherche est donc le        annotées, des méthodologies rodées,
                                               développement des innovations dia-          des ressources financières et logis-

F          é          v          r          i          e          r                             2          0          0           5    29
tiques, des conditions de sécurité              industriels et avec les structures de         2004. Loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la
                                                                                                   politique de santé publique. Journal officiel (N°
     optimales et un cadre juridique sans            recherche. Cette coopération est              185) :14277
                                                                                                   European Parliament 2001. Directive 2001/20/EC of
     ambiguïté.                                      indispensable au succès de la                 the European Parliament and Council of 4 April
     Le concept de plateformes technolo-             recherche biomédicale et à l’amélio-          2001. Official Journal L121 34-44.
                                                                                                   Slutsky AS, Lavery JV 2004 Data Safety and
     giques rassemble des représentants de           ration des résultats thérapeutiques. La       Monitoring Boards. N Engl J Med 350 (11): 1143-
                                                                                                   1147.
     tous les acteurs d’un domaine d’activité        mise en place de réseaux reposant sur         Zurlo A, Therasse P Addressing the challenge of
     afin de déterminer les priorités en             une masse critique de telles institu-         intergroup studies in oncology : the EORTC expe-
                                                                                                   rience. European Organisation for Research and
     matière de recherche et de mutualiser           tions, au sein des cancéropôles, assu-        Treatment of Cancer. Eur J Cancer 2002 Suppl 4:
                                                                                                   S169-72.
     des moyens technologiques impliquant            rera une meilleure lisibilité de la           Lacombe D, Fumoleau P, Zwierzina H et al. The
     un investissement financier important           recherche clinique en France. La              EORTC and drug development. European
                                                                                                   Organisation Research and Treatment of Cancer. Eur
     (par exemple, des plateformes géno-             notion de « guichet unique » facilitera       J Cancer 2002 Suppl 4: S19-23.
     miques).                                        cette coopération et permettra une
     Le soutien financier de la recherche cli-       meilleure attractivité de la France vis-
     nique via des fonds publics est indis-          à-vis des partenaires institutionnels.
     pensable. En France, l’INCA permettra           Elle ne doit cependant pas être exclu-
     cette aide en finançant des projets dans        sive, et laisser place à l’initiative indi-
     le cadre de réseaux d’excellence (can-          viduelle et l’innovation pour les sites
     céropôles).                                     possédant une spécificité.              •
     Les institutions combinant excellence
     en soins médicaux et structure de
     recherche de transfert et fondamentale
     associée offrent le meilleur environne-
     ment à l’épanouissement de la
                                                     RÉFÉRENCES
     recherche clinique. Une coopération
     active doit être développée avec les

                                                     Une coopération            active doit
                                                     être     développée         avec     les
                                                     industriels     et         avec      les
                                                     structures       de           recherche

30   A       n      n       a       l      e     s                       d       e       s                   M          i       n         e        s
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