S'intégrer dans un espace européen de la recherche clinique en oncologie
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L e s d é f i s à r e l e v e r
S’intégrer dans un espace européen
de la recherche clinique en oncologie
La recherche clinique constitue
décès, l’Europe représentant plus du important et son développement repose
une des clés du transfert des quart de ces chiffres. D’ici 2020, une sur une interaction continue avec la
augmentation de 50 % du nombre de recherche de transfert et, pour certains
données de la recherche fonda- nouveaux cas est attendue, autant dans domaines, avec la recherche fonda-
mentale aux pratiques cliniques. les pays émergents que dans les pays mentale.
industrialisés. La mortalité reste élevée Une intégration optimale de la
Elle est essentielle à l’améliora- puisque même dans les pays européens démarche de recherche clinique dans la
où les malades accèdent aux moyens pratique de soins est garante de l’amé-
tion des connaissances biolo- diagnostiques et thérapeutiques actuels, lioration de la prise en charge des
elle atteint environ 50 % à 5 ans. malades et de l’évaluation des avancées
giques et médicales et au La réduction de la mortalité par cancer scientifiques.
développement de nouvelles viendra de la prévention (notamment la
lutte contre le tabagisme), du dépistage
stratégies thérapeutiques, en organisé des cancers quand cela est
L’état des lieux
possible (aujourd’hui seuls les cancers Les groupes académiques conduisent
offrant la meilleure garantie de du sein, du col utérin et du côlon-rec- principalement des études d’observa-
sécurité et d’efficacité pour les tum s’y prêtent) mais elle viendra sur- tions ou de stratégies. Le développe-
tout des progrès thérapeutiques par le ment d’un nouveau médicament est
malades. De plus, elle a un rôle développement de la recherche et son assuré le plus souvent par une collabo-
application aux malades. ration étroite avec l’industrie pharma-
fédérateur majeur. Le soutien La recherche clinique, phase ultime de ceutique. La phase I évalue la toxicité
l’évaluation d’un nouveau procédé, d’un aiguë et définit la dose recommandée
financier de la recherche nouveau médicament ou d’une nouvelle pour les essais de phase II, qui ont pour
clinique via des fonds publics stratégie, est un passage obligé. but la mise en évidence d’une activité.
Elle regroupe des activités d’évalua- Les études de phase III permettront
est indispensable. tion et de prospective intéressant les ensuite de préciser l’impact de ce nou-
essais précoces de nouveaux cyto- vel agent dans une pathologie précise
En France, l’Institut national du toxiques ou de thérapeutiques ciblées par comparaison avec le traitement de
cancer permettra cette aide en en phase I et II, les essais stratégiques référence et d’obtenir l’enregistrement
contrôlés de phase III. Elle concerne auprès des autorités compétentes [Food
finançant des projets dans le également les études biologiques à and Drug Administration (FDA),
intérêt diagnostique, pronostique ou European Medical Agency (EMA)].
cadre de réseaux d’excellence, prédictif de la réponse thérapeutique, En France, en 2003, 2 200 demandes
les études épidémiologiques, les nou- de recherche concernant des médica-
les cancéropôles. velles technologies et les soins de sup- ments ont été déposées à l’Afssaps (1),
port. 60 % concernent le médicament dont
par Véronique Diéras Toutes ces activités ont en commun une 20 % concernent les cancers : c’est le
et Pierre Bey, méthodologie précise, une gestion stan- premier domaine de la recherche cli-
Institut Curie dardisée des essais et des études, un nique médicamenteuse. Cette même
enregistrement contrôlé des données, année, 27 000 patients français ont été
une relation suivie avec les partenaires inclus dans des essais en cancérologie,
externes (industrie pharmaceutique, 80 % dans des essais académiques.
laboratoires de recherche ou autres ins- Mais il faut constater que le nombre
L e nombre de cancers dans le
monde en 2000 est estimé à un
peu plus de 10 millions de nou-
veaux cas avec plus de 6 millions de
titutions) avec un encadrement régle-
mentaire qui garantit la protection des
patients qui acceptent de s’y soumettre.
L’ancrage clinique de la recherche est
(1) Agence française de sécurité sanitaire des pro-
duits de santé.
F é v r i e r 2 0 0 5 27d’essais déclarés a diminué de plus de qui doivent obtenir des financements péenne de recherche sur le traitement
25 % depuis 1998. spécifiques. des cancers), en 2004, en est un
D’après une enquête du LEEM (2) faite exemple : pour les essais précoces il
en 2004, sur la recherche clinique : semblerait que les partenaires indus-
- la France recrute autant de patients
Dérive triels préfèrent s’adresser directement à
que les autres pays européens mais plus En oncologie, l’explosion des connais- un centre d’excellence possédant les
lentement (3 fois plus lentement que les sances en biologie moléculaire a per- infrastructures sur place et assurant lui-
pays de l’Est) ; mis l’émergence, ces dernières années, même le monitoring de l’essai. Pour les
- surtout, elle recrute moitié moins de de nouvelles thérapeutiques dites essais tardifs, les causes sont multiples :
malades par centre actif que les pays de ciblées dont le but est une meilleure surtout le coût financier pour les parte-
l’Europe de l’Est ; spécificité ou potentialisation des théra- naires industriels, et l’absence d’accès à
- si la France est reconnue pour la qua- peutiques existantes, associées a priori des traitements de références dans les
lité de sa médecine et de ses infrastruc- à une toxicité moindre, puisque l’action pays où l’inclusion dans un essai cli-
tures, elle apparaît en avant-dernière du médicament est dirigée vers une nique peut représenter une chance sup-
position pour la productivité de la anomalie spécifique de la cellule can- plémentaire de traitement.
recherche clinique en général. céreuse. Ces thérapeutiques ciblées
En France, la promotion de la recherche nécessitent pour l’identification des
clinique en oncologie est assurée cibles la collection d’échantillons
Le cadre légal : Loi Huriet
essentiellement par les industries phar- tumoraux, tissulaires et sanguins afin de et Directive européenne
maceutiques pour les essais précoces constituer des banques de ressources
(Phases I et II) et les études d’enregistre- biologiques corrélées avec les données La recherche biomédicale a beaucoup
ment (phase III). Les autres promotions, cliniques du patient. Ceci a conduit à la évolué au cours des deux dernières
concernant essentiellement des essais constitution de biothèques et, plus décennies avec l’établissement du code
stratégiques de phase III, sont assurées récemment, de centres de ressources des bonnes pratiques d’essais cliniques,
par des institutions biologiques (CRB). la notion de consentement informé et,
telles que La France est en avant-dernière Le but est de tirer en France, la loi Huriet-Sérusclat en
l’Assistance position pour la productivité le parti maximum 1988. La définition d’un cadre légal,
Publique – de la recherche clinique des avancées fon- indispensable, a permis une améliora-
Hôpitaux de Paris damentales, tech- tion nette de la qualité des essais cli-
(AP-HP), les centres régionaux de lutte nologiques et cognitives de la biologie niques. La nécessité d’investissements
contre le cancer, isolément ou à travers moléculaire. en structure et personnels dans les éta-
leur fédération (FNCLCC) et les groupes L’interaction entre la recherche fonda- blissements oblige à des concentrations
coopératifs. Les directions régionales de mentale et la recherche clinique est un de moyens dans des établissements
la recherche clinique jouent un rôle objectif majeur. A ce titre, de nombreux dont c’est la mission et a abouti à la
majeur. accords cadres ont été signés avec les professionnalisation de cette activité. La
Au sein des hôpitaux universitaires, grands organismes de recherche publics loi a été révisée en juillet 2004 en rai-
l’Inserm a établi et soutient des centres (INSERM, CNRS, CEA, INRA) ou des son de l’évolution de la médecine et de
d’investigations cliniques (CIC) permet- universités. Ces accords favorisent la recherche biomédicale, et aussi du
tant d’assurer une meilleure gestion des notamment la création d’unités mixtes fait de la nécessité d’intégrer dans le
essais précoces. ou la mobilité des chercheurs entre les droit français la directive 2001/20/CE,
Une des sources de financement les établissements publics scientifiques et dite « essais cliniques », votée par le
plus importantes pour ces recherches technologiques (EPST). Parlement et le Conseil européen en
institutionnelles provient du La France et L’Europe ont été des avril 2001 et prenant effet en avril
Programme hospitalier de recherche moteurs dans la recherche clinique en 2004. Dans ces textes et leurs décrets
clinique (PHRC) mis en œuvre par les oncologie. Mais on note, récemment, d’application.subsistent la séparation
appels à projets du ministère de la dans certains domaines, une désertion des rôles d’investigateur et de promo-
Santé français depuis une dizaine d’an- de l’industrie pharmaceutique pour la teur, l’impératif du consentement éclai-
nées. Au cours des trois dernières recherche clinique vers d’autres pays : ré, les mesures de protection accrues
années, 30 % des moyens, soit 9 M€ Etats-Unis pour les essais précoces et pour les populations de patients vulné-
ont été consacrés à la cancérologie. Europe de l’Est et Asie pour les grands rables, la double procédure d’autorisa-
Un autre point est l’existence de essais multicentriques. Pour les essais tion auprès de l’autorité compétente et
pathologies ou de médicaments dits de phase I, l’absence d’identification de du comité de protection, la règle de
orphelins, du fait de leur rareté ou des centres d’excellence incluant les res- l’avis unique du comité de protection
spécificités de la population traitée sources biologiques nécessaires et la dans les essais multicentriques. Les
(par exemple l’oncologie pédia- lourdeur des contingences administra- principales modifications de la législa-
trique). Dans ces cas, la recherche tives expliquent en partie cette dérive.
n’est en général pas menée par les La fermeture du groupe des essais pré-
industriels mais par les institutions, coces de l’OERTC (Organisation euro- (2) LEEM : Les entreprises du médicament.
28 A n n a l e s d e s M i n e stion française sont marquées par la dis- tionnelle et assurer la pérennité de gnostiques, thérapeutiques et des essais
parition de la distinction des recherches celle-ci. cliniques en cancérologie avec :
avec ou sans bénéfice individuel direct La nouvelle directive européenne est - un site Web public et spécialisé ;
(BID), remplacée par l’évaluation à la issue d’un effort d’harmonisation au - l’implication systématique de comités
charge des comités de protection des sein des Etats membres et doit assurer le de patients ;
personnes (CPP) de la balance même degré de protection pour un - l’inclusion de 5 % des patients fran-
risques/bénéfices des protocoles. Cette patient quel que soit l’endroit de l’étu- çais (et au moins 10 % dans les sites de
modification est importante dans le de. Cependant cette nouvelle régle- références) ;
domaine de l’oncologie où la frontière mentation génère un surcoût et pourrait - la priorité des essais intergroupes ;
entre les essais de phase I et II n’est pas empêcher les études académiques ne - l’évaluation des thérapeutiques par de
toujours déterminée, tant il y a intrica- disposant pas d’un soutien financier nouveaux critères de jugement (issus de
tion des différentes phases d’évaluation suffisant. la biologie ou des sciences sociales), la
dans le même protocole. La mesure la réalisation d’essais faisant la preuve du
plus importante en matière de protec- concept d’une nouvelle découverte
tion des malades est l’obligation faite
Des cancéropôles scientifique et la prise en compte de
aux comités de protection de demander pour un continuum populations ou de thérapeutiques
ou non la constitution d’un comité de orphelines.
surveillance indépendant du promoteur
de la recherche Dès 2004, une aide au financement des
et des investigateurs (Data Monitoring fondamentale structures et du personnel dans les ins-
et Safety Board). Leur mission essentiel- à la recherche clinique titutions a été déployée après réponse à
le est de monitorer les essais et d’en un appel d’offres. En 2005, la priorité
demander l’interruption, soit pour inef- La constitution de 7 cancéropôles en sera donnée au soutien des projets et
ficacité, soit, surtout, pour des données France devrait permettre un nécessai- des structures de gestions articulées aux
de tolérance (morbidité ou surmortali- re décloisonnement en regroupant les ressources biologiques, débouchant sur
té). structures pour offrir les ressources la structuration possible de plateformes
La loi a aussi renforcé le processus scientifiques, humaines, méthodolo- de recherche clinique cancérologique
d’autorisation des essais. L’autorité giques, financières et logistiques en réseau dans les cancéropôles. Ceci
compétente - AFSSAPS pour les nécessaires à la réalisation d’une permettra d’atteindre une masse cri-
recherches concernant les médica- recherche clinique de qualité, cou- tique quantitative et qualitative de
ments ou les dispositifs médicaux, plée à une recherche de transfert. niveau européen.
Direction générale de la santé (DGS) L’objectif de ces structures est d’assu-
pour les autres recherches - délivre une rer un continuum de la recherche fon-
autorisation basée sur un dossier beau- damentale à la recherche clinique,
Pour une coopération
coup plus étoffé, notamment pour les l’idéal étant que l’ensemble se trouve active
médicaments. L’autorisation sera sou- sur un site unique. En effet les résul-
mise à l’avis favorable d’un comité de tats issus de la recherche fondamenta- Un projet ambitieux de recherche cli-
protection des personnes (CPP) qui le doivent pouvoir être rapidement nique doit prendre en compte plu-
n’est plus consulta- transférés vers la sieurs facteurs : la dimension éthique,
tif (les CCPPRB L’interaction entre la recherche clinique pour les conditions de réalisation de l’essai
deviennent des fondamentale et la recherche l’amélioration de clinique, le pilotage de l’étude
CPP). clinique est un objectif majeur la prise en charge (notamment en cas d’étude multicen-
Le rôle du promo- diagnostique et trique) et sa coordination, la valida-
teur est renforcé, thérapeutique des tion du recueil et de l’analyse des
entre l’investigateur, le CPP et l’autori- patients. données, la communication et la
té compétente. C’est à lui de rédiger la La stratégie scientifique de l’INCA publication, la prise en compte des
demande d’autorisation initiale et (institut national du cancer) français intérêts sociaux (groupes de patients,
d’enregistrer l’essai dans une banque suit les grandes orientations du « plan retombées économiques…) et, enfin,
de données européennes. Sous la cancer » dont les principes sont : l’implication des institutions de régu-
pression de l’OERTC, un concept de « - une logistique de soutien à des projets lation (AFSSAPS, EMA).
promotion institutionnelle » a été ambitieux répondant aux besoins des Les conditions indispensables à la
introduit, permettant que la recherche patients et aux attentes de la commu- réalisation d’essais cliniques perfor-
sur des médicaments ayant obtenu nauté scientifique ; mants sont : des patients volontaires
l’autorisation de mise sur le marché - des projets articulés sur les grandes et informés, des investigateurs com-
(AMM) et promue par des institution- thématiques prioritaires ; pétents et nombreux, traitant un
nels soit soumise à des conditions par- - une méthodologie d’incitation et nombre de patients suffisant, des
ticulières. Ceci pourrait alléger des d’évaluation adaptée. banques de données biologiques
procédures dans la recherche institu- Un des axes de recherche est donc le annotées, des méthodologies rodées,
développement des innovations dia- des ressources financières et logis-
F é v r i e r 2 0 0 5 29tiques, des conditions de sécurité industriels et avec les structures de 2004. Loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la
politique de santé publique. Journal officiel (N°
optimales et un cadre juridique sans recherche. Cette coopération est 185) :14277
European Parliament 2001. Directive 2001/20/EC of
ambiguïté. indispensable au succès de la the European Parliament and Council of 4 April
Le concept de plateformes technolo- recherche biomédicale et à l’amélio- 2001. Official Journal L121 34-44.
Slutsky AS, Lavery JV 2004 Data Safety and
giques rassemble des représentants de ration des résultats thérapeutiques. La Monitoring Boards. N Engl J Med 350 (11): 1143-
1147.
tous les acteurs d’un domaine d’activité mise en place de réseaux reposant sur Zurlo A, Therasse P Addressing the challenge of
afin de déterminer les priorités en une masse critique de telles institu- intergroup studies in oncology : the EORTC expe-
rience. European Organisation for Research and
matière de recherche et de mutualiser tions, au sein des cancéropôles, assu- Treatment of Cancer. Eur J Cancer 2002 Suppl 4:
S169-72.
des moyens technologiques impliquant rera une meilleure lisibilité de la Lacombe D, Fumoleau P, Zwierzina H et al. The
un investissement financier important recherche clinique en France. La EORTC and drug development. European
Organisation Research and Treatment of Cancer. Eur
(par exemple, des plateformes géno- notion de « guichet unique » facilitera J Cancer 2002 Suppl 4: S19-23.
miques). cette coopération et permettra une
Le soutien financier de la recherche cli- meilleure attractivité de la France vis-
nique via des fonds publics est indis- à-vis des partenaires institutionnels.
pensable. En France, l’INCA permettra Elle ne doit cependant pas être exclu-
cette aide en finançant des projets dans sive, et laisser place à l’initiative indi-
le cadre de réseaux d’excellence (can- viduelle et l’innovation pour les sites
céropôles). possédant une spécificité. •
Les institutions combinant excellence
en soins médicaux et structure de
recherche de transfert et fondamentale
associée offrent le meilleur environne-
ment à l’épanouissement de la
RÉFÉRENCES
recherche clinique. Une coopération
active doit être développée avec les
Une coopération active doit
être développée avec les
industriels et avec les
structures de recherche
30 A n n a l e s d e s M i n e sF é v r i e r 2 0 0 5 31
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