Spécificités des prescriptions de chimiothérapie chez l'adulte
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Spécificités des
prescriptions de
chimiothérapie
chez l’adulte
Séminaire MAS, CHUV, 12. Avril 2011
Dr Roger Stupp, PD & MER
Service de Neurochirurgie CHUV
&
Service d’Oncologie-Hématologie
Hôpitaux Riviera-Chablais
collaborateurs: Drs Leila Achtari & Khalil Zaman, CHUV-CePO
Trois modalités
Chirurgie
Traitement locale Irradiation:
(& tissue pour le Traitement loco-
Chimothérapie
(cytotoxique, hormones,
diagnostique régionale immunothérapie)
traitements systémiques,
éliminent micrométastases
à distance de la
tumeur primaire
Quelques définition
Traitement adjuvant:
après résection de la tumeur.
Donc un traitement complémentaire pour diminuer
le risque de rechute
Traitement neoadjuvant (syn: d’ induction
Traitement de chimiothérapie avant un traitement
définitif de chirurgie (ou de radiothérapie).
Chimiothérapie ou traitement à visée
curatif : par ex. lymphome, ca testiculaire
palliatif : par ex. cancer métastatique
objectif: qualité de vie > quantité de vie
Effet Dose - Réponse
Optimal dose
Log cell kill
Fenêtre
thérapeutique
dose
Threshold
dose
MTD: maximally tolerated dose (dose max. tolérée)
DLT: dose limiting toxicity
Cycle cellulaire et
chimiothérapies
Mitose: durée 1 h
Taxanes
Vincas
M
G2
Agents G0
alkylants G1
S
Antimétabolites
Topoisomerase-inhib.
G0 Dormant phase
Synthèse d ’ADN G1 Gap 1
10-130 h (moyenne: 17 h) S DNA synthesis
G2 Gap 2
M Mitosis
Mesurer la Réponse
Tumorale
TUMOR RESPONSE CRITERIA RESPONSE EVALUATION
WORLD HEALTH ORGANIZATION CRITERIA IN SOLID TUMORS
WHO RECIST
WHO Handbook for Reporting New Guidelines to Evaluate the
Results of Cancer Treatment Response to Treatment in Solid Tumors
World Health Organization, 1979 P Therasse, SG Arbuck, EA Eisenhauer,
———————————————————————————— J Wanders, RS Kaplan, L Rubinstein,
J Verweij, M Van Glabbeke, AT van Oosterom,
Reporting Results of Cancer Treatment MC Christian, SG Gwyther
AB Miller et al. 1981 Journal of the National Cancer Institute
92: 205-216, 2000
WHO vs. RECIST
LD
WHO RECIST
Mesure bidimensionnelle Mesure Unidimensionnelle
Réponse ≥ 50% Réponse ≥ 30% 
Combinaisons des Anticancéreux
Éviter le développement de résistance
Augmenter l’efficacité du traitement
Choix:
Agents actifs
pas de résistance croisé
différentes toxicités
Hypothèse de Goldie-Coldman
Principes de Chimiothérapie
Différences entre la cellule tumorale et la
cellule cancéreuse:
Rapidité de croissance – mortalité cellulaire
tumorale > céllulle normale
Antigènes spécifiques à la tumeur (ex. CD20)
Métabolisme différent
Enzymes spécifique à la tumeur (ex. activation
Capécitabine)
Traitements Cycliques
Intervalle déterminé par:
Récupération des tissus/organes normaux
de la toxicité, p. ex: moelle osseuse
Régénération des tissus normaux plus
rapides que des cellules cancéreux
Pour certains agents: traitement continue
supérieur, p. ex: antimetabolites (5-FU,
Hydroxyurée, Ara-C)Chimiothérapie vs
traitements ciblés
Ligands
ReceptorsOther TARGETS for therapy
Traitements ciblés
Ligands
Receptors
Markers
Intracellular
cascadesOther TARGETS for therapy
Traitements ciblés
Ligands
Receptors
Markers
Angiogenesis
Intracellular
cascades
Extracellular
MatrixOther TARGETS for therapy
Traitements ciblés
Ligands HER-2 CD20
VEGF (Trastuzumab (Rituximab
Bevacizumab Receptors Herceptin®) [Mabthera®])
[Avastin®] Markers
Angiogenesis (Lapatinib [Tyverb®]
Tyrosine kinases Imatinib [Glivec®]
(TK-Inhibors) Erlotinib [Tarceva®])
Hormonotherapy
Intracellular
cascades
Plus d’efficacité, moins
de toxicité ? Extracellular
Matrix
Autres toxicités !Etudes en phase I
Définir
la meilleure manière d ’administration
quotidien, 1 x par semaine, 1 x tout les 3 semaines
La dose ( dose maximale tolérée)
La tolérance et la toxicité
Profil pharmacocinétique
(activité anti-tumorale)
Sélection de patients: hétérogèneDosage des cytotoxiques
Adapté individuellement selon poids et
taille surface corporelle
Métabolsime individuelle
Grande variabilité du métabolisme et de la
clairance de l’agent cytotoxique
Corrige partiellement l’obésité
Cave sur- mais aussi sous-dosageThe Body Surface Area
(BSA)
The Dubois & Dubois formula
Du Bois & Du Bois. Arch Intern Med 1916:17:863
Mosteller formula
Mosteller RD. Simplied calculation of BSA. NEJM 1987, 317:1098
Calculators available on internet, e.g. http://www.cato.eu/body-surface-area.htmlRules for dose calculation of
cytotoxic chemotherapy
1. BSA-calculated dose is inaccurate.
2. Do not use extremes of BSA to calculate dose (e.g. 2.0). Cachexia or obesity both affect
drug handling.
3. Use BSA as a means to learn the typical absolute dose range of drugs for a particular protocol (e.g. a
typical doxorubicin dose is 80 to 120 mg, not 60 mg m2).
4. Round the calculated dose liberally.
5. Always take parameters other than BSA into consideration when calculating dose.
6. Know how the drug is eliminated. Adjust the dose based on the appropriate tests of drug elimination
e.g. serum creatinine, GFR, bilirubin, transaminases, or other specific tests of drug elimination as they
become available (genotype, phenotype).
7. Check for other medications that may inhibit or enhance cytotoxic drug elimination
8. Check for other parameters that affect drug disposition e.g. serum albumin, presence of ascites,
cachexia, obesity, performance status.
9. Check for other factors that affect normal tissue sensitivity that may require dose reduction e.g. prior
chemotherapy and radiotherapy, performance status, cachexia.
10. Know that this dose will be incorrect in up to 40% of the time (overdose 10%, underdose 30%)
11. Measure a biological endpoint such as myelosuppression. Adjust the subsequent dose.
12. Always have your dose calculation checked by someone else e.g. pharmacist or nurse.
Adapted from: Gurney H: Br J Cancer 86:1297-102, 2002Cytochrome P450: drug-drug interaction Gurney H: Br J Cancer 86:1297-102, 2002
Etudes en phase II
Définir la
Sécurité
Toxicité
L ’efficacité
Taux de réponse
Intervalle jusqu’a progression
Temps de survie
Sélection de patients: homogèneEtudes en phase III
Études définitif pour établir un nouveau standard
Comparaison avec un traitement de référence, en
général par randomisations (« tirage au sort »)
Statistique conservatif
Se portent en général sur un grand nombre de
malades
Études effectués dans plusieurs centres, pays et
continents
Souvent deux études en parallèleRandomisation et Statistique
Randomisation et Statistique
Pourquoi une
randomisation ?
Stage Migration:
« When the Okis left Oklahoma for California,
the IQ was rising in both states »
The Will-Rogers Phenomenon
N Engl J Med 312:1604-1608, 1985
I II III IV
I II III IVProtocole ≠ protocole
Protocole de recherche Protocole, régime de
Document décrivant en chimiothérapie,
détails le projet Décrit un combinaison
thérapeutique. d ’agents de
Traitement pas ou que chimiothérapie (ou autre
partiellement établi modalités thérap.)
Investigation clinique Schéma de combinaison
ou clinico-pathologique d’agent cytotoxique et
autres précis
Progrès
(contrôle de qualité)Étapes de développement
d’un protocole (-1-)
Identifier une question pertinente
Définir la méthodologie approprié
Définir les critères d ’inclusion/exclusion
Établir le collaborations nécessaires,
financement, promoteur et assurance
Écrire un protocole détaillé selon la
réglementation en vigueur (GCP {good
clinical practice}
Revue par le collaborateurs et une
commission scientifiqueÉtapes de développement
d’un protocole (-2-)
Revue par le collaborateurs et une
commission scientifique
Revue et acceptation par une
commission d ’éthique
Revue et acceptation par les autorités
nationales (CH: SwissMédic si utilisation
de médicaments)Acceptation par le patient
Explication orale détaillé du projets
Information écrite détaillé
Temps de réflexion (obligatoire)
2ième (ou 3ième, ou 4ième) entretien,
possibilité de poser des questions
Signature du consentement éclairé par le
patient et par son médecin
Participation facultative, retrait possible à tout
moment sans justificationAvantages / Désavantages
Rigueur / Contrôle de qualité
Revue de l ’attitude par des groupes d ’expert
(au lieu de décision/proposition par un médecin seul à titre individuelle)
Garantie que proposition se base sur le règles
d ’art et développements le plus récents
Information détaillé, oral et par écrit
Moins de flexibilité (adhérence au protocole)
Effets secondaires encore inconnues
Efficacité pas ou que partiellement établiAcademia Industrie
Qui conduit des essais ?
Investigateurs locaux
Collaborations libre entre 2-3 centres
académiques (par ex. Lausanne/Genève)
Groupements collaboratif nationaux et
internationaux
SAKK (Groupe Suisse de recherche clinique contre
le cancer {Schweiz. Arbeitsgruppe für Klinische
Krebsforsuchung})
EORTC (Organisation Européenne de recherche et
traitement contre le cancer)
POG (Pediatric Oncology Group)
Industrie pharmaceutiqueAcademia Industrie
Qui conduit des essais ?Cancer Trends 1950-2001
Évolution de la chimiothérapie adjuvante
Avant les anthracyclines:
1970s
6x CMF (Bonadonna) N+:
1980s Rechute -29%
Avec Anthracyclines:
Mortalité -21%
4x AC = CMF (NSABP B-15 et B-23)
1990s Régimes supérieurs avec anthracycline :
6x FEC (FR) – CAF (SWOG 8897,INT0102 pr N0) – CEF (MA-5)
Récidive -12%
2000s Anthracyclines +Taxanes: Mortalité -15%
4AC 4 TxL ou 3FEC 3TxT ou 4FEC 8 TxL hebdo ou
4A->4T->4C
• 6x TAC Récidive -17 à -32%
Mortalité -6 à -28%
• Dose dense (ER-)Chimiothérapies « standards » pour le cancer du sein: Coûts variables
Évolution de la survie: Cancer du
sein métastatiqueDéveloppement de la chimiothérapie
dans le cancer colorectal
Taux de réponse
5-FU 11
5-FU + Lv 23
5-FU + Lv + Irinotecan 39.4
5-FU + Lv + Oxaliplatine 58
5-FU + Lv + Irinotecan + Bevacizumab 45
Médiane de survie
5-FU 7
5-FU + Lv 12
5-FU + Lv + Irinotecan 14.5 Cetuximab
5-FU + Lv + Oxaliplatine 15
5-FU + Lv + Irinotecan + Bevacizumab 20.3Soins de support & Antiemetiques
Cytostatiques: Potentiel Emétogène
Cisplatin Platinol ®
Dacarbazin DTIC
Mechlorethamin Mustargen ®
Cyclophosphamid Endoxan ®
Carboplatin Paraplatin ®
BCNU/CCNU (Car- Lomustin) BCNU / CiNU
Doxorubicin Adriamycin
Daunorubicin Cerubidine ®
Ifosfamid Holoxan
Ara-C Cytosar ®, Alexan ®
Mitoxantrone Novantron ®
Mitomycin C Mutamycin ®
5-Fluorouracil 5-FU
Methotrexat (Quel anti-émétique ?
Haldol
Cocktail lytique
Plitican Torécan
P
r
Kytril
i
Emend Paspértin
m
p
é
Temesta
r
a
nCytostatiques: Potentiel Emétogène
5-HT3-Antag.
nausées/vomissements tardifs:
Cisplatine (Platinol)
(haute dose de Cyclophosph. (Endoxan) > 1.5 g/m2)
très émétogène:
Doxorubicine, Epirubicine, Ifosfamide,
HD-MTX, CCNU
Metoclopramid
peu - modérément: 5-FU, MTX, Mitoxantrone
rarement émétogène: Bléomycine
Etoposide = VP 16 (Vépésid)
pas de Vincas
Prophylaxie Melphalan (Alkeran)Prophylaxie pour traitement de cisplatine
Ondansétron 8 mg i.v. avant la chimiothérapie, après toutes les
12-h pendant 24-48 h
Dexaméthasone 8-16 mg i.v. avant traitement, à répéter
quotidiennement si nécessaire
Métoclopramide 10-20 + mg en réserve toutes les 4-6 h
ev. Lorazepam (Temesta par ex. expidet)
1-2 mg q 4 h. en 2ème réserve
Attention:
5-HT3-Antagonistes obligatoires initialement
en cas de nausées tardives pas plus efficaces que du
Métoclopramide. Traitement recommandé: Dexaméthasone 4 mg
3 x jour p.o.
Aprépitant (Emend®)Important !
les nausées tardives dépendent du contrôle
initial
bonne protection initiale
moins de nausées dans les cycles suivants
moins de nausées anticipées
bonne information du patient permet une base
de confiance, patient sait comment se comporter
toujours prescrire une médication de réserve
(effet d’assurance)Chimothérapie orale: Compliance - Adherence
Evaluer l’adhésion
Medication Event Monitoring
System (MEMS™)
Pilulier électronique
Date et heure d’ouverture
Récolte de données et analyse via
programme informatisé
Représentation graphique du nombre de
doses et des intervalles de prises
Outil de prévention
Outil de communication médecin-patientConsultation d’adhésion thérapeutique
à la Pharmacie de la PMU
Entretien
Rapport d’adhésion
motivationnel Pilulier électronique
thérapeutique
patient-pharmacien
• Entretien
individualisé, centré •Mesure objective et
sur le patient et semi- dynamique de
structuré l’adhésion
thérapeutique
• Entretiens brefs, mais
répétés •Affichage aide-
mémoire • Visualisation et
• Suivi à long terme interprétation des
données
• Intervention
cognitive, • Feedback au patient
motivationnelle, • Continuité des soins
comportementale et • Gestion des données
socialeSoutien structuré et interdisciplinaire
d’adhésion: Projet Onco 2
Assurer la continuité des soins
Augmenter lasécurité du patient
Garantir l’efficacité du traitement
Officines de Suisse romande (GE-VD-VS-FR)
A la Pharmacie de la PMU
Durée du projet: 2010-2012
Pour info: Dr Leila Achtari, CePO: leila.achtari@chuv.ch
Marie Schneider, Pharmacienne, PMU: Marie.Schneider@Vous pouvez aussi lire
