Traitement antidiabétique et insuffisance cardiaque
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Sécurité cardiovasculaire
des antidiabétiques
dossier thématique
Traitement antidiabétique
et insuffisance cardiaque
Antidiabetic drugs and heart failure
R. Roussel*
L
es liens entre insuffisance cardiaque et diabète
de type 2 sont étroits et réciproques. Le risque
d’insuffisance cardiaque chez les patients diabé- »»L’insuffisance cardiaque est fréquente chez les diabétiques, et,
tiques n’est pas complètement expliqué par les facteurs réciproquement, le diabète constitue un facteur pronostique
de risque connus d’insuffisance cardiaque. péjoratif chez les insuffisants cardiaques.
Le diabète, par l’hyperglycémie chronique et sans doute »»Les glitazones multiplient par un facteur de 1,5 à 2 le risque
aussi par d’autres facteurs qui lui sont intimement liés d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, mais, selon les données
– comme les anomalies lipidiques caractéristiques du disponibles, pas la mortalité cardiovasculaire.
P o i nt s f o rt s
diabète de type 2 –, induit des transformations struc-
turales et fonctionnelles, notamment énergétiques, »»Cet effet secondaire est lié à une rétention hydrosodée sensible
qui peuvent favoriser le développement d’une insuf- aux diurétiques de type amiloride ; il n’y a pas d’argument en faveur
fisance cardiaque. Plusieurs études ont rapporté que d’une toxicité myocardique directe.
les traitements antidiabétiques eux-mêmes pouvaient
avoir un impact sur les événements liés à l’insuffisance
»»La metformine est le seul antidiabétique associé à une réduction du
cardiaque : on pense, en particulier mais pas exclu-
risque d’insuffisance cardiaque, et, en cas d’antécédent d’insuffisance
sivement, aux glitazones contre-indiquées chez les cardiaque, elle est associée à un meilleur pronostic vital.
patients à tous les stades de la classification de la NYHA. »»Ces observations sont essentiellement épidémiologiques, et
D’autres molécules, en particulier l’insuline, ont éga- nécessitent une confirmation dans des essais randomisés contrôlés.
lement été associées à un surrisque. Ainsi, au cours de
la Framingham Heart Study, l’excès de risque d’insuffi- Mots-clés : Insuffisance cardiaque – Diabète – Traitement antidiabé-
sance cardiaque chez les diabétiques a été confiné aux tique – Effet secondaire – Metformine.
patients traités par insuline. Keywords: Heart failure – Diabetes – Anti-diabetic drug – Side-effect –
La suspicion concernant l’insuline est cependant loin Metformin.
d’être systématiquement évoquée : elle a même été
associée (après administration aiguë) à une amélioration
de la tolérance à l’effort (1).
risque cardiovasculaire. Un indice de masse corporelle
Épidémiologie élevé (+ 2,5 kg/m²) augmente le risque d’insuffisance
cardiaque de 12 % (5). Les autres facteurs de risque indé-
La prévalence de l’insuffisance cardiaque dans la popu- pendants sont l’âge, les antécédents de complications
lation générale est de l’ordre de 1 à 4 % pour les tranches micro-angiopathiques (rétinopathie et néphropathie
d’âge les plus élevées. Elle est d’environ 12 % chez les en particulier, qui s’accompagnent de protéinurie, voire
diabétiques, une proportion atteignant 22 % chez les d’insuffisance rénale), macro-angiopathiques (antécé-
sujets âgés de plus de 65 ans (2, 3). Malheureusement, dents coronariens) et des caractéristiques du diabète
ces patients sont souvent exclus des grands essais cli- lui-même : une longue durée d’évolution du diabète © La Lettre
niques. Réciproquement, la prévalence du diabète dans et la nécessité d’un recours à l’insuline, 2 aspects très du Cardiologue-Risque
la population générale est de l’ordre de 4 à 10 %, et liés, sont également des facteurs de risque d’insuffi- Cardiovasculaire
n° 438 - octobre 2010
elle atteint, selon les études, 10 à 38 % des insuffisants sance cardiaque chez le diabétique. L’hypertension est
* Service d’endocrinologie
cardiaques symptomatiques (4). Les patients diabé- également un de ces facteurs de risque indépendants. diabétologie nutrition,
tiques sont d’autant plus à risque de développer une Elle est très fréquente chez le diabétique de type 2. Le groupe hospitalier Bichat-
insuffisance cardiaque qu’ils cumulent les facteurs de développement d’une insuffisance cardiaque est un Claude-Bernard, Paris.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 9 - novembre 2010 285Sécurité cardiovasculaire
des antidiabétiques
dossier thématique
tournant très péjoratif dans l’évolution de la maladie : Impact de la prise en charge thérapeutique
dans l’étude DIABHYCAR (The non-insulin-dependent du diabète sur les insuffisances cardiaques
DIABetes, HYpertension, microalbuminuria or proteinuria,
CARdiovascular events, and ramipril), qui portait sur des Quel effet du contrôle glycémique ?
diabétiques de type 2 micro- ou macro-albuminuriques, Sur le plan épidémiologique, les patients diabétiques
le développement d’une insuffisance cardiaque était déséquilibrés ont un risque plus important de dévelop-
associé à une mortalité multipliée par 12 au cours du per une insuffisance cardiaque : + 10 à 15 % par point
suivi (36 % versus 3 % chez les diabétiques ne dévelop- d’HbA1c supplémentaire. Cette relation épidémiolo-
pant pas d’insuffisance cardiaque) [6]. Dans une étude gique n’a pas pour l’instant trouvé de prolongement
américaine épidémiologique portant sur des patients à l’occasion des grands essais d’intensification du
diabétiques âgés, la survie à 5 ans après le diagnostic traitement antidiabétique : au cours de l’étude UKPDS
d’insuffisance cardiaque était inférieure à 15 % alors (UK Prospective Diabetes Study), le risque d’insuffisance
qu’elle s’élevait à 80 % chez les sujets ne présentant pas cardiaque n’a pas été réduit chez les diabétiques sou-
d’insuffisance cardiaque et appariés par l’âge. mis à un contrôle intensif (7 % d’HbA1c moyenne) par
Pourquoi les diabétiques développent-ils fréquemment rapport aux sujets sous traitement conventionnel (7,9 %
une insuffisance cardiaque ? d’HbA1c moyenne) [10]. Il s’agissait, il est vrai, de diabé-
Plusieurs mécanismes ont été proposés : tiques plutôt jeunes, un peu plus de 50 ans à l’inclusion,
✓✓ De façon générale, les facteurs de risque d’insuffi- dont le diagnostic de diabète était récent. Dans les
sance cardiaque sont fréquemment observés chez les essais publiés ces 2 dernières années (ACCORD, VADT
diabétiques, comme l’hypertension, les pathologies et ADVANCE), le taux d’insuffisance cardiaque n’était
ischémiques, l’obésité, etc. pas non plus affecté par le contrôle glycémique chez
✓✓ L’hyperglycémie chronique, mais également les des sujets plus âgés (62 ans dans ACCORD et VADT et
autres anomalies métaboliques associées à l’hyperglycé- 66 ans dans ADVANCE) dont le diabète évoluait depuis
mie (hypertriglycéridémie en particulier postprandiale, environ 8 à 10 ans.
élévation des acides gras libres, baisse de la leptine,
etc.) ont probablement un effet direct sur le myocarde. Autres interventions thérapeutiques
✓✓ Le diabète est associé à des anomalies des systèmes chez les diabétiques
hormonaux vaso-actifs (activation de la noradrénaline Bien que cet aspect sorte du cadre de cette mise au
et de l’endothéline-1), mais aussi à une activation de point, il est clair que l’efficacité de l’intensification du
cytokines pro-inflammatoires, dont l’IL-6 ou le TNFα. contrôle tensionnel chez les diabétiques est acquise :
L’insuffisance cardiaque présente également ces anoma- les sujets soumis au contrôle intensif dans UKPDS pré-
lies, avec cependant une élévation des concentrations sentaient un risque diminué de 56 % de développer
circulantes de ces marqueurs à des niveaux bien supé- une insuffisance cardiaque. De plus, dans l’escalade
rieurs, corrélées au pronostic (7). Or, l’insuline possède thérapeutique, la généralisation du recours précoce aux
des propriétés anti-inflammatoires (peut-être émoussées bloqueurs du système rénine-angiotensine, inhibiteurs
dans les situations d’insulinorésistance) ; cette observa- de l’enzyme de conversion et surtout sartans, en parti-
tion concorde avec un bénéfice démontré de l’insuline culier chez les patients présentant une néphropathie
dans certaines situations de dysfonction cardiaque (1, 8). diabétique plus ou moins évoluée, a probablement
Certains traitements antidiabétiques exercent une contribué, récemment, à limiter l’incidence de l’insuf-
toxicité sur le myocarde. Cependant, dans une étude fisance cardiaque chez les diabétiques.
britannique rétrospective publiée en 2005 (ne portant
que sur les sulfamides, la metformine et l’insuline, et
excluant donc les glitazones), le risque d’insuffisance Traitements pharmacologiques
cardiaque était élevé chez les diabétiques commen- antidiabétiques
çant un traitement (sans différence entre les différentes
classes) seulement la première année, ce qui suggère Insuline
que la durée du diabète et la sévérité de la maladie L’insulinothérapie a été associée à un risque accru de
métabolique étaient les vrais facteurs en cause, plus décès chez les insuffisants cardiaques de plusieurs
que l’aspect thérapeutique lui-même (9). études observationnelles. Au sein de l’essai SAVE
Enfin, rarement, le diabète et la myocardiopathie sont (Survival And Ventricular Enlargement), les sujets traités
deux conséquences d’une même maladie systémique, par insuline après un infarctus du myocarde compliqué
comme l’hémochromatose. d’une fraction d’éjection abaissée avaient un moins
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bon pronostic (risque ajusté de décès + 38 %) que les de grande taille conduite en Grande-Bretagne a conclu
patients recevant d’autres antidiabétiques (11). Ce que les patients en monothérapie, comparativement
résultat a été retrouvé dans d’autres études, métho- à la metformine, avaient un risque de mortalité signi-
dologiquement médiocres (sous-groupes, absence ficativement augmenté sous sulfamides de première
d’ajustement). En revanche, aucune augmentation ou seconde génération (de + 24 à + 61 %), et un risque
du risque de décès associée au recours à l’insuline n’a d’insuffisance cardiaque congestive augmenté d’environ
été retrouvée dans la très vaste analyse des données 25 % sous sulfamide de seconde génération (15). En
de patients de Medicare (12). On peut donc conclure France, la quasi-totalité des patients sous sulfamides
que l’insuline n’est pas associée à un bénéfice chez les reçoit une molécule dite de seconde génération. Sans
insuffisants cardiaques mais qu’elle n’aggrave pas non distinction de génération, chez des patients canadiens
plus le risque de mortalité. On sait aussi qu’elle est sou- sous antidiabétique en monothérapie, les sulfamides à
vent un choix par élimination et/ou échec des autres fortes doses étaient associés à un risque d’insuffisance
options, et que l’absence de traitement n’est pas une cardiaque supérieur à celui des patients sous faibles
alternative raisonnable. doses de sulfamides, et à celui des patients sous met-
formine. On peut évoquer un biais de confusion dans ce
Sulfamides type d’étude rétrospective, où la forte dose peut être le
Le recours aux sulfamides est très fréquent chez les reflet de l’ancienneté et de la sévérité du diabète, mais
diabétiques présentant une insuffisance cardiaque : aucun effet n’était associé à la metformine à forte dose,
chez 1 833 diabétiques canadiens souffrant aussi d’in- comparativement à la faible dose de metformine (16).
suffisance cardiaque, 42 % étaient traités par sulfamide Globalement, les arguments sont faibles pour affir-
en monothérapie et 47 % par une association sulfamide/ mer un effet délétère des sulfamides vis-à-vis du risque
metformine (13). Les sulfamides hypoglycémiants se d’insuffisance cardiaque, mais la comparaison avec la
lient à un récepteur situé sur la membrane des cellules metformine semble favorable à cette dernière.
bêta du pancréas, SUR, couplé à un canal potassique,
Kir6.2, et induisent une insulinosécrétion : ils favorisent Glitazones
donc l’hyperinsulinisme d’origine endogène, efficace Les glitazones, ou thiazolidinediones, sont des ligands
pour réduire la glycémie dans un contexte d’insulino- de PPAR-γ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
résistance. Ils présentent l’inconvénient d’induire des gamma), un facteur de transcription exprimé dans le
hypoglycémies, l’insulinosécrétion survenant quelle tissu adipeux, mais aussi au niveau de l’endothélium,
que soit la glycémie après liaison du sulfamide à son des cellules bêta du pancréas et des macrophages. En
récepteur. La grande fréquence de leur utilisation ce qui concerne l’effet métabolique recherché, leur cible
reflète probablement la réticence vis-à-vis du recours moléculaire est située essentiellement au niveau des
à d’autres hypoglycémiants chez ces patients fragiles adipocytes dont ils stimulent la croissance en modi-
et présentant potentiellement des contre-indications fiant le phénotype dans un sens métaboliquement plus
à d’autres classes, glitazones et biguanides. Chez les favorable : les adipocytes, dont les dépôts augmentent
diabétiques récemment diagnostiqués d’UKPDS, les en situation sous-cutanée et régressent modérément
sujets du bras de traitement initial par sulfamide, après dans leur localisation abdominale, sont en moyenne de
échec des mesures hygiénodiététiques, ne présentaient plus petite taille et ont un profil sécrétoire d’adipocyto-
pas une incidence supérieure des nouveaux cas d’in- kines, telle l’adiponectine, plus favorable. Ils sont plus
suffisance cardiaque. Dans une analyse rétrospective sensibles à l’action de l’insuline, et, par l’intermédiaire
américaine, les sulfamides étaient au contraire associés des adipocytokines, d’autres tissus périphériques amé-
à une incidence inférieure d’insuffisance cardiaque, en liorent leur sensibilité à l’insuline : le muscle et le foie.
comparaison à l’insuline (− 36 %) [14]. La similitude entre Ces traitements sont donc associés par nature à une
les canaux potassiques des cellules bêta pancréatiques prise de poids, un élément a priori défavorable chez les
(les sulfamides hypoglycémiants les activent, induisant insuffisants cardiaques. Cette prise de poids est liée à
une dépolarisation) et les canaux potassiques myocar- la croissance adipeuse, mais aussi à la rétention hydro-
diques a fait craindre, en particulier avec les sulfamides sodée. La prise de poids moyenne la première année
les plus anciens (chlorpropamide, glibenclamide), un est de l’ordre de 4 kg, répartis de façon équivalente
risque accru de troubles du rythme et de mort subite. entre l’augmentation de la masse grasse et la rétention
Cependant, aucune association avec la mortalité n’a hydrosodée. Elle se poursuit au cours des années de
été observée dans différentes études rétrospectives traitement ultérieur à un rythme moins soutenu. Ces
de cohortes (12). Enfin, une autre étude rétrospective observations sont similaires pour les 2 représentants de
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 9 - novembre 2010 287Sécurité cardiovasculaire
des antidiabétiques
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la classe, la pioglitazone et la rosiglitazone. La traduc- lisateurs (ni glitazone ni metformine) étaient associées
tion clinique de cette rétention hydrosodée comprend à un profil cardiovasculaire en demi-teinte : si le risque
également des œdèmes périphériques fréquents (de de décès dans l’année était diminué de 13 % significati-
l’ordre de 20 %) et une élévation des peptides natriu- vement, le risque de réadmission hospitalière était, lui,
rétiques (17). Les mécanismes à l’origine des œdèmes augmenté (12). D’autres études, également observa-
ne sont pas parfaitement clairs : une interaction des tionnelles, chez des vétérans américains ne relevaient ni
glitazones avec les transporteurs de sodium au niveau ce bénéfice sur la mortalité ni cette association avec de
des tubules et des canaux collecteurs est probable, nouvelles hospitalisations pour insuffisance cardiaque.
peut-être également une augmentation du transport Qu’en est-il lorsque l’insuffisance cardiaque est déjà
hydroélectrique au niveau de la muqueuse intestinale. connue ? Dans la plupart des essais randomisés, elle
Sur cette base, et d’après des essais de courte durée, la constituait un critère d’exclusion. Une étude, déjà
rétention hydrosodée associée aux glitazones pourrait mentionnée ci-dessus, a comparé la rosiglitazone à
être limitée de façon importante par une coprescription un placebo pendant 1 an chez 224 patients au stade I
de diurétiques de type amiloride. ou II de la NYHA. Hormis les œdèmes, aucun événement
Les grands essais cliniques qui ont évalué l’une ou l’autre clinique n’était affecté par la rosiglitazone sur cette
des glitazones par rapport à un placebo, de même que période relativement brève. Dans l’étude PROactive,
plusieurs études observationnelles de grande taille ont où la pioglitazone était comparée à un placebo chez
indiqué que le risque de décompensation congestive plus de 5 000 diabétiques à haut risque cardiovasculaire,
à l’insuffisance cardiaque (ayant conduit à une hospi- le nombre de patients traités pour une insuffisance
talisation avec le diagnostic d’insuffisance cardiaque cardiaque à l’inclusion n’était pas précisé (les sujets des
congestive) était presque doublé de façon similaire classes II à IV de la NYHA étaient exclus). Cependant,
par l’une ou l’autre glitazone. Ce risque est-il simple- près de la moitié des patients avaient un antécédent
ment lié à une décompensation d’une insuffisance d’infarctus du myocarde. L’incidence des hospitalisations
cardiaque connue ou latente via la rétention hydroso- pour insuffisance cardiaque a été de 6 % sous pioglita-
dée, ou les glitazones ont-elles un effet délétère sur la zone, contre 4 % sous placebo (p = 0,007). La mortalité
structure et la fonction myocardique ? Les arguments par insuffisance cardiaque était en revanche similaire.
expérimentaux, mais surtout les résultats de 2 essais Des analyses exploratoires ultérieures ont rapporté que
sur 52 semaines, comparant l’un la rosiglitazone à un le risque de mortalité ou de présenter un événement
sulfamide, le glibenclamide, l’autre la rosiglitazone à cardiovasculaire majeur après une première poussée
un placebo chez des patients avec une insuffisance d’insuffisance cardiaque était inférieur sous pioglita-
cardiaque de stade NYHA I ou II, ont indiqué de façon zone. Ces poussées seraient donc plus fréquentes mais
concordante que les glitazones n’étaient pas associées “moins graves” sous pioglitazone, un argument indirect
à une altération de la fraction d’éjection du ventricule pour soutenir un simple effet de rétention (21).
gauche ou à d’autres marqueurs fonctionnels (18, 19). Les arguments sont-ils définitifs pour contre-indiquer
Dans ces études, le traitement de l’insuffisance car- les glitazones chez les insuffisants cardiaques ? Cette
diaque, en particulier le recours aux diurétiques, était thérapeutique est associée à un effet antidiabétique
plus intense dans les groupes sous glitazone. Un petit modéré avec une baisse de l’ordre de 1 à 1,5 % de
essai comparant le glimépiride, un sulfamide, à la rosi- l’HbA1c à 6 mois. Les autres bénéfices sont relative-
glitazone pendant 16 semaines chez 12 patients sous ment peu consistants : on sait que la rosiglitazone
meformine a même suggéré une amélioration de la a été suspendue en Europe en raison d’un possible
fonction diastolique sous glitazone (20). Une récente risque d’augmentation de l’incidence des infarctus
analyse a porté sur plus de 20 000 patients traités par du myocarde – bien que non définitivement avéré –,
pioglitazone ou rosiglitazone dans 7 essais randomisés. alors que la pioglitazone a été associée en revanche à
Elle montrait que, comparativement aux témoins, les un possible bénéfice au regard de la coronaropathie,
Annoncez sujets sous glitazone avaient un risque augmenté de mais là aussi non avéré puisqu’il ne s’agissait que d’un
vous ! 72 % de décompensation d’insuffisance cardiaque, une critère de jugement secondaire (22). La balance n’est
augmentation cependant qui n’était pas associée à une donc pas favorable à l’utilisation de ces traitements
Contactez Valérie Glatin élévation du risque de mortalité cardiovasculaire (− 7 %, chez les insuffisants cardiaques. Toutefois, il est à noter
au 01 46 67 62 77
non significatif). Lors d’une analyse rétrospective d’un qu’aucune augmentation de la mortalité totale ou car-
ou faites parvenir
votre annonce par mail registre américain portant sur plus de 16 000 patients diovasculaire n’a été observée sur l’ensemble des études
à vglatin@edimark.fr diabétiques, avec insuffisance cardiaque, les glitazones, ou des méta-analyses. En ce qui concerne la rétention
comparées à d’autres traitements non insulinosensibi- hydrosodée, les études observationnelles ont montré
288 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 9 - novembre 2010Traitement antidiabétique et insuffisance cardiaque
que les prescripteurs, maintenant très bien avertis de était encore plus marquée chez les sujets ayant, en
ce risque, le géraient en intensifiant les traitements plus d’un antécédent athérothrombotique, un anté-
cardioprotecteurs, en particulier en recourant facile- cédent d’insuffisance cardiaque, ce qui suggère que
ment aux diurétiques. Les recommandations sont de si l’on ne peut exclure que le risque d’acidose lactique
ne pas utiliser cette classe dès que le patient est en sous metformine existe dans cette population, il est
stade I de la NYHA. très probablement largement contrebalancé par des
bénéfices associés à la metformine sur la mortalité
Metformine à d’autres titres (figure 1) [23]. Cette observation est
La metformine est un traitement antidiabétique effi- concordante avec le travail de F.A. Masoudi et al. chez
cace (baisse de l’HbA1c de 1 à 2 %) de la classe des des patients diabétiques âgés et hospitalisés pour
biguanides, dont elle est le seul représentant. La phen- insuffisance cardiaque, dont le pronostic vital à 1 an
formine a été utilisée jusque dans les années 1970 et était meilleur lorsque les sujets recevaient à la sortie
son retrait a été précipité par son implication dans de l’hôpital de la metformine, comparativement aux
plusieurs centaines de cas d’acidose lactique, une sujets non traités par un insulino-sensibilisateur (12,
situation dramatique, puisque la mortalité de cette 13, 14, 24). Il est intéressant de relever que, dans ce
pathologie est de l’ordre de 50 %. La metformine a dernier travail et dans une méta-analyse plus récente,
hérité de l’aura sulfureuse de la phenformine, bien non seulement la mortalité à 1 an mais également la
qu’elle en diffère sur de nombreux points : elle ne réadmission hospitalière, toutes causes confondues ou
connaît pas de métabolisme hépatique et est excrétée pour décompensation d’insuffisance cardiaque, étaient
intacte par le rein. Augmente-t-elle le risque d’aci- moins fréquentes pour les patients sous metformine
dose lactique ? Cela a été admis comme une évidence (figure 2). À l’évidence, les limites de ces études aux
jusqu’à très récemment. Les mentalités commencent résultats provocants et faisant potentiellement de
à évoluer en raison de plusieurs observations. Elle a l’insuffisance cardiaque non plus une contre-indication
été, en raison du passé de la phenformine, interdite mais une indication de la metformine, doivent être
sur le marché américain jusqu’en 1996. Elle a alors été soutenues par des essais randomisés contrôlés spéci-
réintroduite avec une pharmacovigilance très active.
Cela a fourni l’occasion d’observer si l’incidence des
acidoses lactiques chez les diabétiques augmentait
après l’introduction de la metformine : ni cette étude Metformine
américaine de pharmacovigilance ni 2 autres cohortes
n/N n/N
rétrospectives américaine et canadienne n’ont mis en HR ajusté p
Antécédent Yes No
évidence un surrisque associé à la metformine. Un d’insuffisance cardiaque
facteur de confusion vient notamment du fait que le
non 221/6,002 488/9,120 0,80 p = 0,034
diabète, de par sa nature et également des comor-
oui 116/1,220 419/2,790 0,69 p = 0,006
bidités qui lui sont fréquemment associées, est un
facteur de risque d’acidose lactique. Par exemple, dans
l’étude américaine, 2,6 % des patients diabétiques
non traités par metformine ont présenté une acidose
lactique, un taux nettement supérieur à celui d’une
population non diabétique. En revanche, la proportion 0,5 1,0 1,5 2,0
pour les patients diabétiques traités par metformine En faveur de
n’était que de 2,3 %, et donc non significativement la metformine
différente. Aucune étude ne nous fournit de données P d’interaction : p = 0,39
spécifiquement chez les patients présentant un dia- n/N : nombre de décès sur 2 ans/nombre total de patients dans le groupe.
bète et une insuffisance cardiaque, une condition
qui suffit à augmenter considérablement le risque Figure 1. Risque de mortalité associée à la metformine dans le registre REACH pour les patients
d’acidose lactique. Cependant, nous avons récem- diabétiques en prévention secondaire (le taux de mortalité des patients sous metformine est
ment présenté les résultats d’un registre mettant en comparé à celui des patients non traités par la metformine, avec ajustement sur de multiples
évidence une réduction de la mortalité de 24 % chez facteurs de risque cardiovasculaire et un score de propension lié à la prescription de metformine,
afin de limiter le biais d’indication). La metformine est globalement associée à une réduction
les sujets diabétiques du registre REACH (REduction of
(ajustée) de la mortalité de 24 %, un effet similaire qu’il y ait ou non un antécédent d’insuffisance
Atherothrombosis for Continued Health) en prévention cardiaque.
secondaire associée à la metformine : cette réduction
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 9 - novembre 2010 289Sécurité cardiovasculaire
des antidiabétiques
dossier thématique
fiques. Quoi qu’il en soit, il est à noter que l’American
100 Diabetes Association (ADA) a récemment modifié sa
recommandation : l’insuffisance cardiaque traitée n’est
Groupe témoin plus une contre-indication, et la “metformine peut être
utilisée chez les patients atteints d’une insuffisance
90 Groupe metformine cardiaque stable, si leur fonction rénale est normale.
Elle doit néanmoins être évitée chez les patients avec
Proportion des patients survivants (%)
insuffisance cardiaque instable ou hospitalisés”.
80
Conclusion
70
Le problème du traitement antidiabétique chez les
patients insuffisants cardiaques ou à fort risque de l’être
est très courant, et son importance va encore grandir
60 dans les années à venir. Deux conclusions s’imposent :
Réduction de la mortalité : – 14 % (IC95 : 3 %-22 %)
les glitazones sont associées à un risque de décom-
pensation de l’insuffisance cardiaque, par rétention
50 hydrosodée, sans effet myocardique direct, et, résultat
0 50 100 150 200 250 300 350 plus inattendu, la metformine se distingue par un profil
favorable de façon homogène : moins de risque de
Délai depuis l’hospitalisation (jours)
décompensation qu’avec les autres antidiabétiques
mais aussi un meilleur pronostic vital. Cependant, la
Figure 2. Courbes de survie de patients diabétiques âgés après une hospitalisation pour pous-
sée d’insuffisance cardiaque, selon qu’ils recevaient à la sortie d’hospitalisation un traitement nature essentiellement observationnelle des études
comprenant de la metformine ou un traitement antidiabétique sans insulino-sensibilisateur revues limite leur portée, et les évolutions ultérieures
(c’est-à-dire ni metformine ni glitazone : groupe témoin). D’après (12). des recommandations ne pourront survenir que sur la
base d’essais randomisés. ■
Références
1. Guazzi M, Tumminello G, Matturri M, Guazzi MD. Insulin 10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Intensive 18. St John Sutton M, Rendell M, Dandona P et al. A compa-
ameliorates exercise ventilatory efficiency and oxygen uptake blood-glucose control with sulphonylureas or insulin com- rison of the effects of rosiglitazone and glyburide on cardio-
in patients with heart failure-type 2 diabetes comorbidity. J pared with conventional treatment and risk of complica- vascular function and glycemic control in patients with type
Am Coll Cardiol 2003;42(6):1044-50. tions in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(11):2058-64.
2. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G et al. The 1998;352(9131):837-53.
association between glucose abnormalities and heart fai- 11. Murcia AM, Hennekens CH, Lamas GA et al. Impact of dia- 19. Dargie HJ, Hildebrandt PR, Riegger GA et al. A randomized,
lure in the population-based Reykjavik study. Diabetes Care placebo-controlled trial assessing the effects of rosiglitazone on
betes on mortality in patients with myocardial infarction and left
2005;28(3):612-6. ventricular dysfunction. Arch Intern Med 2004;164(20):2273-9. echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabe-
3. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW, Bonds DE, Burke GL, tic patients with New York Heart Association Functional Class
12. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y, Havranek EP, Foody JM, I or II Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2007;49(16):1696-704.
Goff DC Jr. Heart failure prevalence, incidence, and mortality Krumholz HM. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in
in the elderly with diabetes. Diabetes Care 2004;27(3):699-703. older patients with diabetes and heart failure: an observational 20. Von Bibra H, Diamant M, Scheffer PG, Siegmund T,
4. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM et al. Diabetes, left study. Circulation 2005;111(5):583-90. Schumm-Draeger PM. Rosiglitazone, but not glimepiride,
ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur
Heart J 2008;29(10):1224-40.
13. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, Johnson improves myocardial diastolic function in association with
JA. Improved clinical outcomes associated with metformin reduction in oxidative stress in type 2 diabetic patients without
5. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE, Ephross SA, Brown JB. in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care overt heart disease. Diab Vasc Dis Res 2008;5(4):310-8.
The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: 2005;28(10):2345-51.
an update. Diabetes Care 2004;27(8):1879-84. 21. Erdmann E, Charbonnel B, Wilcox RG et al.; PROactive
14. Karter AJ, Ahmed AT, Liu J, Moffet HH, Parker MM.
6. Marre M, Lievre M, Chatellier G, Mann JF, Passa P, Ménard Pioglitazone initiation and subsequent hospitalization for
investigators. Pioglitazone use and heart failure in patients
J; DIABHYCAR Study Investigators. Effects of low dose ramipril with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease:
congestive heart failure. Diabet Med 2005;22(8):986-93.
on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 data from the PROactive study (PROactive 08). Diabetes Care
diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, 15. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V et al. Risk of cardiovascular 2007;30(11):2773-8.
double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). disease and all cause mortality among patients with type
BMJ 2004;328(7438):495. 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective 22. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al.; PROactive
cohort study using UK general practice research database. investigators. Secondary prevention of macrovascular
7. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG,
Mann DL. Cytokines and cytokine receptors in advanced BMJ 2009;339:b4731. events in patients with type 2 diabetes in the PROactive
heart failure: an analysis of the cytokine database from the 16. McAlister FA, Eurich DT, Majumdar SR, Johnson JA. The risk Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro-
Vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001;103(16):2055-9. of heart failure in patients with type 2 diabetes treated with Vascular Events): a randomised controlled trial. Lancet
2005;366(9493):1279-89.
8. Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. oral agent monotherapy. Eur J Heart Fail 2008;10(7):703-8.
Glutamate and high-dose glucose-insulin-potassium (GIK) 17. Nesto RW, Bell D, Bonow RO et al.; American Heart 23. Roussel R, Travert T, Pasquet B et al. Metformin use and
in the treatment of severe cardiac failure after cardiac opera- Association; American Diabetes Association. Thiazolidinedione mortality among patients with diabetes and atherothrombosis.
tions. Ann Thorac Surg 1995;59(2 Suppl):S23-30. use, fluid retention, and congestive heart failure: a consen- Arch Intern Med 2010; sous presse.
9. Maru S, Koch GG, Stender M et al. Antidiabetic drugs and sus statement from the American Heart Association and
heart failure risk in patients with type 2 diabetes in the U.K. American Diabetes Association. October 7, 2003. Circulation 24. Misbin RI. Phenformin-associated lactic acidosis: patho-
290 care setting. Diabetes Care 2005;28(1):20-6.
primary Correspondances en Métabolismes Hormonesgenesis
2003;108(23):2941-8. Diabètesandettreatment.
NutritionAnn
- Vol. XIV Med
Intern - n° 91977;87(5):591-5.
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