Virus de l'hépatite C - Dr Dominique Bettinger Laboratoire de Virologie CHU Saint Jacques Besançon Le 17 Avril 2004

Virus de l’hépatite C

              Dr Dominique Bettinger
              Laboratoire de Virologie
                CHU Saint Jacques
                    Besançon

                 Le 17 Avril 2004

Historique
La transfusion en masse a été à l’origine de nbreuses hépatites post-transfusionnelles (HPT).
è Années 70 : on parle d’hépatite « non A-non B » pour désigner les hépatites
transmissibles à l’homme et au chimpanzé, dûes ni au virus de l’hépatite A, ni au virus de
l’hépatite B à flou.
è Années 80 : Des études ont montré que des chimpanzés infectés avec du plasma de sujet
atteint d’hépatite NA-NB, développaient une maladie identique à celle de l’homme et que cette
maladie était d’origine virale.
è En 1989 : CHOO et collaborateurs découvrent le Virus de l’hépatite C par isolement partiel
et séquençage de son génome à accès à de nombreuses informations sur ce virus mystérieux
à Synthèse des protéines virales correspondant aux séquences synthétisées à
•     Nombreuses précisions sur la structure du virus, l’expression des protéines virales et les
réponses immunologiques développées
•    Mise au point de tests de dépistage sérologiques
Ce mode de découverte du VHC par la Biologie Moléculaire = cas singulier dans
l’histoire des agents infectieux.
è Mars 1990 : Dépistage systématique des AC anti VHC sur les dons de sang rendu
obligatoire, d’où diminution importante du risque d’hépatite post-transfusionnelle (qui était
estimé à près de 10%).

Structure du Virus
Obstacle majeur à la recherche sur VHC : absence de Σ de culture cellulaire pour
étude de la réplication virale et de l’infectivité des souches ; absence de modèle
animal autre que le chimpanzé
∃ Xrs systèmes d’expression des protéines virales ou de propagation à l’étude :
• réplicons subgénomiques = constructions ⊂ gènes des protéines NS du VHC
capables de se répliquer en culture cell. grâce à ces protéines
• souris chimères dont le foie ⊂ hépatocytes humains à infectables / VHC
• lignée cellulaire hybride hépatocytes humains-cellules Hep-G2 transfectée avec
un génome de VHC quasi complet
à ds les 2 cas, product° de particles virus-like observées en µscopie électronique.

Organisation génomique similaire aux pesti et flavivirus à classé dans la famille des
Flaviviridae (genre hepacivirus). Virus enveloppé de 50 à 60 nm de diamètre.
ARN simple brin de polarité +, 9600 bases, 1 seul cadre de lecture ouvert, codant pr 1
polyprotéine d’≈3000 AA qui sera ensuite scindée en ≠ protéines (maturation)/ les
protéases virales.
Capside icosaédrique.
Réplication cytoplasmique

Génome viral
1 cadre de lecture ouvert unique ≈ 9100 nt, codant 10 protéines virales : structurales
(capside, enveloppe) et non structurales

è Extrémité 5’ non codante : rôle ds régulation des f° virales / une structure en
boucle de type IRES (Internal Robosome Entry Site), site de fixation sur le ribosome
pour la traduction de la polyprotéine, à cheval sur la région 5’ NC et le gène de capside
C. Région la plus conservée entre les ≠ types de VHC => Importance pour le )g.
è Région structurale : comporte 3 gènes codant les protéines structurales
• Gène C : code la protéine de capside ou de core (21 Kd). Protéine de Capside pourrait
moduler le MB lipidique cellulaire, car est associée à des gouttelettes lipidiques dans le
cytoplasme cellulaire => rôle probable dans l’induction de la stéatose hépatocytaire
(fréquente lors de l’hépatite C). + Rôle de signal de localisation nucléaire ; 1 motif N
terminal pourrait interagir spécifiquement avec l’ARN viral.
• Gènes d’enveloppe E1, E2 : codent les glycoprotéines transmB de l’enveloppe virale
E1,E2.
- E1 et E2 peuvent former des hétérodimères. Liaison mbranaire par des domaines
hydrophobiques => clivage par des peptidases-signal cellulaires contenues dans le RE.
Grande variabilité en AA dans la partie N-terminale de la protéine E2 à région
hypervariable HVR1. HVR1 contient des épitopes neutralisants. Dans cette région, ∃
mécanisme de pression immunitaire pouvant aboutir à la sélection de mutants
d’échappement.

è Région non structurale : gènes NS 2,3,4,5 codant :

• Protéine NS2 forme, avec une partie de la protéine NS3, la protéase NS2/3, qui
nécessite la présence de zinc pour agir.
• Protéine NS3 inclut la protéase à sérine, une NTPase (triphosphatase nucléotidique) +
activité ARN hélicase. Rôle de NS3 dans le dvpt du carcinome hépatocellulaire
(transformation cellulaire et dvpt de tumeur chez la souris nude).
• Protéine NS4A : cofacteur de l’activité NS3 à essentielle pour clivage NS3/NS4A,
NS4B/NS5A et également pour clivage NS4A/4B et 5A/5B.
NS4A : Dirige et stabilise les protéines vers les membranes, sites de protéolyse.
IMPORTANT pour le dvpt de thérapeutiques anti VHC (inhibiteurs de protéase NS3).
• Protéine NS5A : rôle dans le cycle viral ? Rôle crucial au cours de l’infection.
⊂ une séquence ∆ d’AA dans région C terminale (région ISDR) à Influence sur sensibilité à
l’interféron : action ± inhibitrice sur la protéine kinase PKR induite par l’interféron (PK : rôle
important dans action antivirale de l’IFN (phosphorylation du facteur eIF-2) => inhibition de
l’action de l’interféron produit au cours de l’infection => persistance de l’infection virale
• Protéine NS5B : activité ARN polymérase-ARN dépendante, assurant la réplication
virale. Cible potentielle d’inhibiteurs spécifiques à potentiel thérapeutique. Un site de
fixation de l’ARN a été identifié sur la séquence de la protéine.

è Extrémité 3’ non codante : 1 région non traduite en 5’ (∆ d’1 souche à l’autre) ; 1
région poly-U de L ∆ ; 1 région 3’ terminale très conservée(région x) : rôle impt dans
l’initiation de la Σ du brin ARN -, et dans la régulation de la traduction des protéines virales.

IRES

Région avec structures II et III très
repliées (boucles) = site interne
d’entrée du ribosome
à fixat° des ss-U ribosomales
à départ de la traduction du cadre
de lecture ouvert è formation d’1
polyprotéine précurseur unique.

                    maturation

Clivage des protéines structurales /
protéases cellulaires ; clivage des
protéines non structurales /
protéases virales NS2, NS3.

                                                                               [génome, Σ ARN -

                                          ARN- sert de matrice pour Σ de nombreux brins d ’ARN +
                                          à encapsidés et enveloppés à génome de virus néoformés
                                          à nouveaux ARNm à Σ de protéines virales dans cytoplasme.

Variabilité génétique
IMPORTANTE (taux de substitutions : 10-3 / site/an) : car erreurs de réplication/
ARN polymérase virale et absence de système de correction d’erreurs. Niveau de ∆
≠ en fonction des segments du génome du VHC :
* prédomine dans les séquences codant la protéine d’enveloppe E2 : présence
d’une région hypervariable (HVR1) dans la partie 5’ de ce domaine
* Séquences NS5 et C à niveau de variabilité < mais significatif
* Par contre, région 5’NC hautement conservée d’un isolat à l’autre (malgré l’∃ce
de certaines mutations en certains sites).
∆ importantes des séquences du VHC en f° de la provenance. Classement des ≠
isolats en types et sous-types, + autres subdivisions en isolats ou quasi-
espèces à taux de divergence de 30, 20, et 10% respectivement :
dans un même type à génomes avec + de 70 % d’homologie
dans 1 même sous-type à + de 80 % d’homologie.
è ∃ actuellement 6 génotypes majeurs (1 à 6) et 14 à 54 sous-types. Répartition
géographique de ces types et sous-types est très hétérogène :
     • Type 1b : prévalence importante au Japon et en Europe (

On constate des génotypes ≠ selon le mode de contamination :
· 1a et 3a + fréquents chez les sujets jeunes et les toxicomanes
· 1b prédomine chez les sujets + âgés, contaminés par transfusion sanguine ou sans
facteur de risque. En Europe :

Génotype Transfusion       Toxicomanie IV      => évolution de la répartition des génotypes
  1b           63%             20%             depuis Xrs années, avec æ de la prévalence du
                                               type 1b, et glissement vers les types 1a, 3a.
  1a            8%             33%
  2a            17%           2%
  3a            13%            44%

Chez un même patient, è généralement 1 seul type de virus, mais il peut ∃ des
coinfections (rares) ou infections mixtes. è le virus circule sous forme d’un mélange de
variants génétiquement ≠ (jusqu’à 10%), ou quasi-espèces,
/ mutations spontanées sur le génome pdt la réplication
/ intensité de la réplication
/ pressions sélectives (immunitaires, par interaction avec protéines de l’hôte)
Ceci peut être à l’origine :
* de la persistance de l’infection virale par échappement à la pression immunitaire,
* de la résistance au ttt par Interféron (ttt + efficace si répertoire limité, sinon sélection
des variants résistants)
* du polymorphisme de l’infection du fait de la cytopathogénicité ≠ des variants

Multiplication du virus
Ø Molécules réceptrices du VHC sur les cellules : non identifiées
Ø Reconnaissance glycoprotéines d’enveloppe virales- glycosaminoglycanes à la surface
cellulaire + Interaction avec Xrs molécules de surface : tétraspanine CD8I et récepteurs des
lipoprotéines de faible densité (LDL) •
Ø Mécanisme des étapes suivantes inconnu.
Ø / analogie avec les autres Flavivirus : après endocytose‚ , génomes viraux libérés dans le
cytoplasme ƒ ; décapsidation „ puis largués dans le cytoplasme è servent à la fois d’ARNm
pour Σ des protéines virales … (avec intermédiares de réplication de polarité † ) et de
                                                                             ×

matrices pour la réplication du génome. Puis encapsidation ‡ , bourgeonnement de la
nucléocapside dans le lumière du réticulum endoplasmique où elle s’enveloppe ˆ . Particules
virales néoformées excrétées / exocytose ‰ .

Epidémiologie
Prévalence
ü                                          -2.5%) : Europe du N, Australie, Amérique du
N et de la pointe Sud.
ü Zones de forte endémie : Afrique noire, Amérique du S, Roumanie, Chine
ü Foyers de très forte endémie : Egypte, Bolivie, Congo, Sierra Leone, Mongolie.
En Egypte, prévalence peut atteindre 30-40% (campagnes de vaccination massive contre
bilharziose avec matériel mal stérilisé)

Incidence en France :
5000 à 6000 nouveaux
cas/an

Epidémiologie (suite)
Populations à risque et contamination
Contamination par voie parentérale principalement
Ø Le risque chez les patients transfusés a chuté considérablement depuis le CT systématique
des dons sanguins par diagnostic génomique à risque résiduel = 1/ 1 000 000 unités
distribuées.
Ø Principal groupe à risque = usagers de drogues IV à prévalence = 80 % (correspond à 70
% des 5-6000 nouveaux cas annuels)
Ø Taux de prévalence chez les hémodialysés = 10 à 30%
    Autres sujets à risque : Hémophiles, transplantés.
Ø Contamination nosocomiale : pourrait expliquer la prévalence élevée chez hémodialysés,
chez sujets hospitalisés en soins I.
Ø acte médico-chirurgical (endoscopies digestives), transfusion ignorée ou oubliée
Ø soins dentaires, piercing, tatouage, acupuncture
Autres voies :
Ø Transmission sexuelle : probable mais faible
Ø Transmission materno-fœtale : rare ( 0 à 10%), mais transmission > si la mère est HIV +
(20% chez les femmes co-infectées)
Ø Transmission intra-familiale : évoquée (partage d’objets contondants contaminés)

20 % des cas n’ont pas de facteur de risque identifiable.

Clinique
Ø Incubation : 4 à 12 semaines

Ø Hépatite aiguë : anictérique et asymptomatique dans 80% des cas (sinon : asthénie,
prurit, ictère). Hépatite aiguë sévère rare, hépatite fulminante n’existe pas ?
1er marqueur de l’infection = ARN du VHC détectable / PCR 1 semaine après le contage
AC anti-VHC deviennent détectables le + svt pendant la phase aiguë, mais la
séroconversion n’apparaît parfois qu’après plusieurs semaines.
Fenêtre sérologique ≈ 12 semaines en moyenne avec les tests de 3e génération, mais
peut atteindre + de 26 semaines.
ALT   ↑   rapidement avant apparition des signes cliniques mais élévations modérées.
Si guérison spontanée (20% des cas), ALT ↓ et ARN devient indétectable ; AC anti-VHC
↓ mais restent détectables pdt de nbses années.

Si l’infection devient chronique (80% des cas), ALT peuvent rester élevés ou se
normaliser, mais l’ARN reste détectable avec possibles négativations transitoires.
Donc l’hépatite aiguë reste inaperçue dans la plupart des cas et la découverte de
l’hépatite C est svt fortuite à campagnes de dépistages organisées dans de nbx pays.
Passage à la chronicité : en relation avec la grande variabilité génétique du virus.
Répartition du VHC en quasi espèces à échappement à la réponse immune de l’hôte.

Ø Hépatite chronique : définie / persistance de la réplication virale au-delà de 6 mois
après l’épisode aigu. Gravité de l’hépatite chronique est appréciée d’après la biopsie
de foie.
Paramètres étudiés : degré d’inflammation et fibrose à établissement de score
(Métavir, Knodell…) pour grader l’hépatite (peu active : peu de fibrose à très active :
fibrose extensive)
Evolution dépend de cofacteurs :
ü   âge du patient                                    Alternative à la PBF : combinaison de
ü   Génotype viral (1b à maladie + sévère)            marqueurs de fibrose :
                                                      α 2-macroglobuline, haptoglobine,
ü   Infection virale associée (HBV)                   apoLP A1, bilirubine T et α-glutamyl
ü   Déficit immunitaire                               transpeptidase
ü   Et surtout, consommation d’alcool.
Ø Cirrhose : survient dans 20% des hépatites chroniques. A la biopsie : fibrose
extensive + nodules de régénération. Alcool = facteur aggravant ++. Cirrhose
terminale = 1ère indication de la transplantation hépatique en France.
Ø Carcinome Hépatocellulaire : survient chez 4 à 5% des patients cirrhotiques/an.
Pronostic très sombre. Le génome du VHC (ARN)( ≠ VHB) n’est pas capable de
s’intégrer dans l’ADN chromosomique des C. hépatiques infectées. La carcinogénèse
résulterait de la lésion chronique du tissu hépatique induite par la cirrhose
(régénération du tissu), et de mécanismes immunitaires.

Mécanismes pathogéniques de l’Hépatite C C
Hépatite C chronique caractérisée / la présence d’infiltrats lym
portes, svt à proximité des canaux biliaires qui peuvent être lésés.
Absence d’effet cytolytique direct du virus.
Les réponses immunes (en particulier cellulaires) jouent 1 rôle de 1er plan dans
l’apparition et l’évolution des lésions hépatiques.
ð Immunosuppression induite chez des malades atteints d’HCC à normalisat° des
transam.; ä virémie ⇒ contrôle de la cytolyse hépatique et de la réplicat° virale /
réponse immune
ð Levée de l’immunosuppression à poussée d’hépatite
La réponse immune intrahépatique spécifique du VHC est associée à 1 forte production
intrahépatique de cytokines pro-inflammatoires résultant de l’activation prolongée des
λ CD4+, CD8+ qui s’accumulent au niveau du foie. Les hépatocytes infectés sont la
cible des λT cytotoxiques dont l’action est médiée / le système granzyme/perforine ( æ
charge virale mais ä activité cytolytique hépatique).
La lyse hépatocytaire est aussi dépendante des cytokines produites / les   λ   CD4+ de
type TH1.
Cytokines à action loco-régionale sur les hépatocytes infectés mais également non
infectés à prévient la diffusion du virus mais contribue à la progression des lésions
hépatocytaires.

Ø   Manifestations extrahépatiques :

è La + fréquemment associée = cryoglobulinémie mixte (30 à 50%),
généralement asymptomatique. Rarement, présence d'Ig à activité de facteur
rhumatoïde donnant :
• des polyarthrites = cryoglobulinémie clinique avec arthralgies
• des troubles dermatologiques : Σd de Raynaud, purpura (1 à 5%)
• rénaux : Glomérulonéphrite
• neurologiques : neuropathie périphérique (rares mais svt sévères).
VHC = agent étiologique principal des cryoglobulinémies de type II et III /
formation d’immuns complexes à stimulation Ag chronique des lympho B à
prolifération clonale et product° ++ de facteur rhumatoïde monoclonal

è Syndrôme de Gougerot-Sjögren (syndrome sec) : 4 cas au labo récemment
(salive et glande salivaires VHC+)

è Porphyrie cutanée tardive : VHC favoriserait son expression clinique.

è VHC à rôle ds lymphomes malins non-Hodgkiniens de bas grade, et peut-être
dans la thyroïdite autoimmune et le lichen plan.

Diagnostic
è ∆ g biologique : VHC = virus peu cytolytique à transaminases = critère aléatoire. Mais, on
considère que l’hépatite est passée au stade chronique si l’ö des transaminases se prolonge
au-delà de 6 mois.
è ∆ g histologique : Biopsie hépatique à diagnostic d’hépatite chronique.
Témoin = fibrose, elle-même consécutive à l’inflammation.
Biopsie évalue le degré d’activité (lésions nécrotico-inflammatoires), et l’ ∃ ce ou non d’une
fibrose, à partir du type de lésion.
Permet une classification des HC selon le « score » obtenu :
Score de Knodell = addition de 4 scores lésionnels : score maxi = 22
ý nécrose parcellaire ý nécrose lobulaire ý inflammation portale ý fibrose
Score Métavir : Le bilan lésionnel doit être maintenant effectué avec ce score, qui prend en
compte de façon séparée l’activité de l’hépatite et la fibrose.
∃ corrélation directe entre score de fibrose Métavir et évolutivité de la maladie (degré de
progression).
è ∆ g sérologique : Détection des AC dirigés contre Ag du VHC / tests immunoenzymatiques.
La plupart des patients immunocompétents qui répliquent du VHC sont ⊕ en AC anti VHC. La
valeur de ce test est < chez les patients hémodialysés et immunodéficients (faux -).
* Dans l’hépatite aiguë, fenêtre entre l’infection et la détectabilité des AC = 7 à 8 semaines en
moyenne (avec les tests de 3ème génération) ⇒ ∆ g précoce impossible. à Conséquences sur
les dons de sang virémiques…

En cas d'hépatite aiguë : recherche des AC anti-VHC (+ autres causes
d'hépatite aiguë). Si bilan négatif, ARN du VHC recherché par PCR à si détection
+ : diagnostic d'hépatite aiguë C à la séroconversion qq jours à qq semaines +
tard confirmera le diagnostic.
Diagnostic d'hépatite chronique C fondé sur détection d'AC anti-VHC à
recherche d'ARN VHC pour confirmer l'existence d’une réplication virale.
La spécificité des tests, évaluée chez les donneurs de sang, est de 99.4 à 99.9%.
Un test Elisa est suffisant pour le dépistage. Si le test est +, il doit être confirmé
sur un autre prélèvement par une autre technique Elisa (ou un test ARN (PCR)).
Tests de confirmation (immunoblot) inutiles.
En transfusion, la législation demandait 1 test Elisa de 3ème génération ; si +,
validation par un immunoblot (= abbération car 25 % de faux +). A partir de
Juillet 99, DGV (∆g génomique viral) obligatoire sur tous les dons de sang !
AC persistent longtemps ⇒ inutile de répéter les examens
La signification des IgM anti-VHC n’est pas claire.
Détection des Ag de core : permettent de ↓ la fenêtre d’apparition des AC
(donneurs de sang), et donnent une notion de la réplication. Apparition quasi-
simultanée à l’ARN.

Hépatite aiguë spontanément
résolutive :
ØAC : avant, pendant ou après
épisode aigu.
Ø Marqueurs de réplication :
disparaissent à la guérison.
Ø AC peuvent persister toute la vie,
æ progressivement (voire disparaître
après Xrs années)

Hépatite aiguë évoluant vers la
chronicité :
ØAC : avant, pendant ou après
épisode aigu.
Ø Marqueurs de réplication :
persistent toute la vie en l’absence de
ttt antiviral

Tests diagnostiques directs
Virus non cultivable + [ ] sanguine faible ( ≈ 106 virions/ml) à amplification génique
nécessaire
è PCR (Technique Monitor Roche automatisée) Sensibilité : 100 cp/ ml pour
nouveaux tests
è Technique TMA (Transcription Mediated Amplification-Bayer) : amplification en
isotherme; semi-automatisée, sensibilité : 50 cp/ml. Peu utilisée en technique de
routine en virologie.
è détection d’ARN de VHC 1 à 2 semaines après le contage à diagnostic précoce
è reflète directement l’état de réplication du virus
è permet de différencier une hépatite active, récente chez des patients séro+ d’une
hépatite ancienne en voie de guérison.
è dépistage des hépatites chroniques chez des patients
è diagnostic d’infection à VHC chez enfants nés de mère VHC+ car persistance des
AC maternels parfois jusqu’à 15 mois (risque de contam. materno-fœtale

è PCR quantitative ou charge virale plasmatique ou virémie:
ü                                            l'ARN cible et d’1 std
interne = technique Monitor (Roche) (seuil = 1000 copies/ml). Semi-
automatisation sur appareil Cobas.
ü Amplification du signal. ADN branché : Quantiplex (Bayer) : seuil = 2500
copies/ml .
L’OMS a élaboré 1 std de quantification à
quantifications. Pb de correspondance entre les unités Roche et Bayer.
ü Techniques non utilisées en routine : PCR quantitative en temps
système TaqMan, et Light Cycler à sensibilité >> ( seuil < 10 copies /
ml ??)

Dans l’hépatite chronique : Virémie reste + à tous les stades de la maladie, à
des niveaux variables. ò corrélation entre la Q virale plasmatique et l’activité
de la maladie.
Charge virale pré-thérapeutique = 1 des marqueurs prédictifs indépendants
de la réponse au ttt (Q virale faible à meilleur taux de réponse au ttt). La
réponse aux ttt est évaluée par une PCR qualitative

è Typage viral :
à Génotypage : Intérêt impt car sensibilité au ttt ≠ selon les types (types 2 et
3 répondent mieux au ttt que les types 1 et 4) à intérêt prédictif
Analyse d’une fraction du génome (5’NC, NS5 ou core) après amplification.
Techniques les + utilisées =
* hybridation réverse / sondes spécifiques de type ou de sous-type immobilisées
sur bandelettes de nitrocellulose (test Inno-LIPA)
* Séquençage = méthode + fiable : analyse réelle de la séquence (technique de
référence) à permet de détecter de nouveaux ss-types.
à Sérotypage : Détection des AC anti-VHC spécifiques de type, à l’aide de
peptides synthétiques déduits de la séquence du gène NS4 (Elisa)(Abbott)
à technique bp moins onéreuse, facile à réaliser ; faisable même chez un
patient PCR -.
à Détection des types mais pas des sous-types (non indispensable); corrélation
/ génotypage = 90% (acceptable). Mais >20% des souches ne sont pas
sérotypables ; limite chez les patients immunodéprimés. Sensibilité très
insuffisante.

La durée du ttt (6 ou 12 mois) est définie d’après le génotype du VHC : Ttt de
12 mois uniquement si type 1. La charge virale est également prédictive de la
réponse au ttt.

Traitement anti-VHC
75% des hépatites C évoluent vers la chronicité à ttt antiviral nécessaire le +
précocément possible ; efficacité > si ttt à un stade précoce. Ttt des hépatites aiguës /
IFN à forte dose à éradication virale quasiment chez tous les patients.
ü Jusqu’en 95 : ttt de référence = IFN 3MU, 3X /semaine à 15-20% de RVP (5-10%
pour génotypes 1b, 30% pour génotypes 2-3 ; la moitié si cirrhose)
ü [1995 : associat° à la ribavirine à chances de succès X 2 (35% ; facteurs prédictifs
id)
ü Pégylation de l’IFN à 61% de RVP (48% si génotype 1, 88% si génotypes 2-3) +
56% d’amélioration histologique. Pégylation ralentit la clairance à [ ] plasmatique stable
dans le temps avec 1 injection /sem.
Traitement de référence = Peg IFN + ribavirine
à génotypes 1 et 4 : 48 semaines (riba 1000 à 1200 mg/j) (RVP 50% et 60%
respectivement)
à génotypes 2 et 3 : 24 semaines (riba 800 mg/J)

Eradication complète possible. On peut maintenant parler de guérison.
Ttt de l’hépatite aiguë : indiqué. Modalités du ttt (durée, date, mode…) restent discutés.
Pourrait être : pegIFN seul, puis pegIFN + Riba si mauvaise réponse.
Ttt de l’hépatite C chronique : algorithme de prise de charge thérapeutique (d’après
Conférence de Consensus : Paris - Février 2002)

Hépatite C chronique

             Génotype 2 ou 3                          Génotype 1,4,5 ou 6
         Peg-IFN α + ribavirine                            Biopsie hépatique
         800 mg/j x 24 semaines

                                          Mauvais pronostic                Bon pronostic

Si ARN VHC - en fin de              Peg-IFN α + ribavirine 1000-            Suivi sans ttt
ttt et 24 sem après :               1200 mg/j x 48 semaines
éradication virale
                              ∆ CV avant - 12         ∆ CV avant - 12
                              sem. après ttt > 2      sem. après ttt < 2
                              log                     log

                         Poursuite du ttt à 48 sem    Arrêt du ttt ou poursuite
                                                      dans 1 but anti-fibrosant

                           Si ARN VHC - en fin de
                           ttt et 24 sem après :
                           éradication virale

Mode d’action - Effets secondaires des ttt
•Interféron :
ü Activité antivirale / activation de la dégradation des ARNm viraux et / blocage de leur
traduction à inhibit° de la synthèse protéique virale
ü Activité antifibrosante
ü Activités immunomodulatrices : - activation de la f° macrophagique
                                     - ↑ de l’expression des molécules du systèmes HLA
                                     - ↑ activité cytotoxique
• Ribavirine :
N’agit qu’en association. Elle ↑ l’activation macrophagique à inhibition de la réplication virale.
Pas d’effet additif antiviral sur la réponse initial à        . Pourrait agir au niveau du système
immunitaire ( ↑ des réponses TH1).
Elle se concentre sélectivement dans certains types cellulaires comme les GR.
Son activité pourrait intervenir au niveau des sites                    de réplication du VHC.

Effets indésirables :
• Interféron assez mal toléré :
Tbles mineurs en début de ttt : Σ d pseudo-grippaux, fièvre, myalgies, asthénie et svt : anxiété,
irritabilité. Parfois, thrombopénie,           bénigne, érythème cutané.
Tbles sévères : dépression, délire, tendances suicidaires à attention si antécédents psy.
Crise d’épilepsie, dysthyroïdie, manifestations autoimmunes.
• Ribavirine : Toxicité sur les globules rouges à anémie à CI chez les dialysés.
Effets indésirables à 14% d’arrêts de ttt avec IFN seul, 20% en association avec Ribavirine

Autres stratégies thérapeutiques

En plein développement :
• Ribavirine moins anémiante (lévovirine) ; ttt anti-fibrosants (anti-oxidants,
anti-TNF…)
• Inhibiteurs de polymérase et de protéase : cible NS3 (protéase) et NS5
(polymérase)
• Vaccinothérapie : administration de protéine E1 : essais encourageants (dvpt
d’une réponse humorale spécifique)
• ARN antisens : séquence complémentaire de l ’ARNm cible à hybridation à
inhibition de la traduction et de le synthèse de la protéine correspondante
(nécessité de très fortes doses à risque d’hybridation avec ARN cellulaires)

Coinfection VIH-VHC
Prévalence de l’infection à VHC chez les patients VIH + = 25-28%. Mais ∆ ++ selon les
populations : 6 - 9% chez homo ou hétérosexuels à 84% chez usagers de drogue
IV.
Parentés entre les 2 virus : mode de transmission, virus à ARN enveloppés
Mais grandes ≠ ces :
VIH = rétrovirus : réplication / synthèse d 1 ADN qui s’intègre au génome des cellules
cibles. VHC = réplication purement cytoplasmique sans intégration au génome
cellulaire
VIH et VHC se retrouvent au niveau du foie : au niveau cellules de Küppfer et des
cellules endothéliales ; le VHC peut aussi infecter des populations lymphocytaires où le
VIH se réplique.
è Impact du VIH sur le foie : mal connu bien que 1 atteinte du foie et des voies
biliaires puisse être 1 des signes d’immunodéficience dû au VIH.
è Impact du VHC sur la maladie à VIH : encore débattu : considéré comme faible.
Cependant, le VHC type-1 pourrait aggraver l’évolution de l ’infection à VIH chez les
hémophiles co-infectés. VHC à restauration immunitaire æ chez patients sous
trithérapie d’ARV .
è Impact du VIH sur maladie à VHC : fort : + grande sévérité des lésions
histologiques au foie et évolution + rapide vers cirrhose

Prévention
• Pas de perspective proche de disponibilité d’un vaccin préventif.
• Utilisation de matériel à usage unique chez les toxicomanes IV tout le long
de la chaîne de préparation et d’injection du matériel
• Respect des règles d’hygiène et de sécurité élémentaires lors de toute
procédure médico-chirurgicale invasive + lors des gestes impliquant un risque
de contact sang-sang (acupuncture, tatouages, piercing, rasage…)
•….

                             Conclusion

                                   Fin