CATHERINE VAN KEMSEKE, MD, PHD - CHU DE LIÈGE, UNIVERSITÉ DE LIÈGE DES, MÉDECINE INTERNE, ERASME, OCTOBRE 2015

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CATHERINE VAN KEMSEKE, MD, PHD - CHU DE LIÈGE, UNIVERSITÉ DE LIÈGE DES, MÉDECINE INTERNE, ERASME, OCTOBRE 2015
Catherine Van Kemseke, MD, PhD
         CHU de Liège, Université de Liège

    DES, Médecine Interne, Erasme, Octobre 2015
CATHERINE VAN KEMSEKE, MD, PHD - CHU DE LIÈGE, UNIVERSITÉ DE LIÈGE DES, MÉDECINE INTERNE, ERASME, OCTOBRE 2015
   Fertilité
   Risque de transmission génétique des MICI
   Influence de la MICI sur le déroulement de la
    Grossesse
   Influence de la Grossesse sur l’activité de la
    MICI
   MICI et mode de délivrance
   Médicaments et Grossesse
   Médicaments et Allaitement
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   Fertilité des MICI = Population normale; importance de la
    rémission en cas de maladie de Crohn.
    ECCO Statement 2A: There is no evidence that ulcerative
    colitis or inactive Crohn’s disease affect fertility. However,
    active Crohn’s disease may reduce fertility and hence it is
    advisable to strive for remission.
   Patientes ayant subi une colectomie avec anastomose iléo-
    anale (IPAA) => risque infertilité x3. Intérêt de l’approche
    laparoscopique
    ECCO Statement 2D: Pelvic and, to a lesser extent,
    abdominal surgery for IBD incresases the risk of subfertility
    in females. A laparoscopic approach to ileal pouch anal
    anastomosis may lower infertility rates compared with an
    open surgical approach.
    Van der Woude CJ et al. The Second European Evidence-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in
    Inflammatory Bowel Disesase. J Crohn’s Colitis 2015: 1-18.
    Waljee A et al. Threefold increased risk of infertility: a meta-analysis of infertility after ileal pouch anal anastomosis
    in ulcerative colitis.Gut 2006;55:1575-1580
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   Effet de la chirurgie sur fertilité chez l’homme n’a
    pas été étudiée même si aucun changement voire
    une amélioration de la fonction sexuelle survient
    après chirurgie.
    ECCO Statement 2C: Pelvic surgery may lead to
    impotence or ejaculatory problem in men.
   Pas d’effet des traitements sur la fertilité chez la
    femme; chez l’homme, oligospermie réversible
    sous sulphasalazine.
    ECCO Statement 2B: There is no evidence that
    medication affects fertility in females. In males,
    sulphasalazine causes reversible oligospermia.
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   Fertilité des MICI = Population normale
   Pourtant taux de naissance plus bas et famille de taille
    plus petite dans population MICI par rapport à
    population générale (aussi bien pour femme que
    homme): Impact MICI sur planning familial
   Pourquoi cette « hypofertilité volontaire »?
       - crainte de transmission génétique;
       - crainte des malformations congénitales;
       - crainte de la tératogénécité des médicaments.
    => Importance de l’éducation des patients.
    ECCO Statement 2A: High levels of voluntary
    childlessness in women with IBD indicate the need for
    better education.
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   Etudes de cohorte et registres montrent: histoire
    familiale = facteur de risque important de
    développement d’une MICI.
   Si un parent atteint, risque 2-13 x > population
    générale.
   Risque chez les descendants au premier degré d’un
    parent atteint: 2-3% pour MC et 0,5-1% pour RCH
    (population juive: 7,8% MC et 4,5% RCH).
   En cas de maladie de Crohn, la transmission
    mère/enfant est plus fréquente que père/enfant et
    le risque plus élevé pour une fille qu’un garçon.
   Si deux parents atteints, risque de survenue d’une
    MICI = 30 %.
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   Importance de la rémission pendant la conception
    ECCO Statement 3A: If conception occurs at a time
    of quiescent disease, the risk of relapse is the same
    as in non pregnant women. Conception occuring at
    a time of active disease increases the risk of
    persistent activity during pregnancy.
   La grossesse semble avoir un effet positif sur
    l’évolution globale des MICI: moins de chirurgie et
    intervalles entre chirurgies plus longs après
    grossesse que chez les nullipares.
    ECCO Statement 3A: Pregnancy may influence the
    course of IBD
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   Risque de rechute en post-partum = 1/3
    (identique aux périodes hors grossesse).
   Vrai pour CD mais risque pourrait être majoré
    pour RCUH.
    ECCO Statement 3D: There is no increased risk
    of a flare in the postpartum period for women
    with CD remaining on their maintenance
    therapy. In women with UC the risk of a
    postpartum flare may be increased.
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   Risque plus élevé de césarienne, de faible poids de
    naissance et de prématurité, principalement en cas
    d’activité de la maladie.
    ECCO Statement 4B: Cesarean delivery is more frequent in
    women with IBD; and there is an increased risk of low
    birthweight and preterm birth. Disease activity at
    conception or during pregnancy is associated with
    preterm birth and low birthweight.
   Pas de risque particulier si délivrance à terme et pas de
    risque d’anomalies congénitiales.
    ECCO Statement 4C: Adverse fetal outcomes such as low
    APGAR scores, seizures or admission to an intensive care
    unit and death, are not increased in babies born at term.
    The risk of congenital abnormalities in offspring from
    women with IBD does not seem to be increased.
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   Etude prospective cas-contrôle dans 12 pays européens,
    68 centres, de Janv 2003 à Déc 2006
   332 femmes enceintes (145 MC, 187 RCH), majorité en
    rémission clinique à la conception(86,7% MC, 79% RCH)
   Pas de différence statistiquement significative dans la
    fréquence des avortements, prématurité, césariennes,
    malformations congénitales, petit poids de naissance.
   MC: âge plus élevé associé à risque de malformations
    congénitales et de prématurité; tabagisme associé à
    risque de prématurité
   RCH: âge plus élevé et maladie active associé à faible
    poids de naissance; âge plus élevé et combothérapie =
    facteurs de risque de délivrance préterme.
   Délivrance: décision multidisciplinaire, priorité
    aux considérations obstétriques.
    ECCO Statement 3B: The mode of delivery is
    subject to a multidisciplinary approach and should
    primarily be governed by obstetric indications.
   Césarienne si atteinte périanale ou rectale active.
    ECCO Statement 3C: Cesarean section is indicated
    in active perianal disease or active rectal
    involvement

    Van der Woude CJ et al. The Second European Evidence-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in
    Inflammatory Bowel Disesase. J Crohn’s Colitis 2015: 1-18.
   Anastomose iléoanale ou iléorectale = indication
    relative de césarienne.
    ECCO Statement 3C: An iléoanal pouch or an
    ileorectal anastomosis in women with IBD is a
    relative indication for a cesarean section but the
    decision should be made on an individual basis.

    Van der Woude CJ et al. The Second European Evidence-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in
    Inflammatory Bowel Disesase. J Crohn’s Colitis 2015: 1-18.
     Importance de la rémission clinique pré-
             conception pour diminuer le risque de poussée
             pendant la grossesse
             ECCO Statement 5A: Appropriate treatment of IBD
             should be maintained in those patients who wish
             to conceive, in order to reduce the risk of flares
             during pregnancy
            Traitement approprié et sans délai de la poussée
             en cours de grossesse
             Acute flares during pregnancy carry a high risk of
             adverse maternal and fetal outcome, and are best
             treated appropriately and without delay to prevent
             these complications.
Van der Woude CJ et al. The Second European Evidence-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in
Inflammatory Bowel Disesase. J Crohn’s Colitis 2015: 1-18.
Drug class         FDA        ECCO rating       Clinical recommendations
                   category
Aminosalicylates   B          Low risk          No increased risk
                                                Combine sulfasalazine with folate supplements
                   C                            Dibutyl phthalate-coated mesalamine formulations; increased risk of
                                                malformations in male urogenitact tract associated with DBP
Metronidazole      B          Avoid first       No birth defects
                              trimester         1 population-based case-control study found that infants of women
                                                exposed to MTZ in the 2nd to 3rd months of pregnancy had higher rates
                                                of cleft lip with or without cleft palate
Quinolones         C          Avoid first       Musculoskeletal abnormalities in animal studies, human data do not show
                              trimester         increased abortion or congenital malformations rates.
                                                Should be avoided in the first trimester due to potential increased risk of
                                                arthropathy
Anti-TNF           B          Low risk          No transfer to the embryo/fetus in first trimester. Consider stopping
                                                around week 24 in patients with sustained remission.
Natalizumab        C                            Safety during pregnancy and lactation still unknown. Limited data
                                                available.
Corticosteroids    C          Low risk          Use during the first trimester associated with increased risk of oral cleft in
                                                the newborn
                                                Increased risk of adrenal insufficiency
Cyclosporine       C          Probably safe     Does not appear to be a major teratogen

Azathioprine, 6-   D          Low risk          Can be continued to maintain remission during pregnancy
Mercaptopurine
Methotrexate       X          Contraindicated   Contraindicated in pregnancy.
                                                Discontinue 3-6 months before conception
Thalidomide et     X          Contraindicated   Contra-indicated in pregnancy
lenalidomide

                                     Vermeire S et al. Management of inflammatory bowel disease in pregnancy.
                                                  Journal of Crohn’s and Colitis (2012) 6, 811-823
   Le Methotrexate est tératogène et ne doit pas être
    utilisé chez la femme envisageant une grossesse.
    FDA grade X; évaluation ECCO: contre-indiqué.
   Pour ECCO: arrêt 3-6 mois avant conception chez
    femme ou homme.
    ECCO: Methotrexate should be stopped in both
    females and males, at least 3-6 months before trying
    to conceive.
   www.lecrat.org: arrêt 3 mois avant conception (un
    cycle de spermatogénèse) chez l’homme, 24 h
    d’arrêt chez la femme (demi-vie plasmatique 3-4h),
    utilisation de préservatif (faible passage dans le
    sperme).
   La Thalidomide, utilisée parfois en cas de
    maladie de Crohn réfractaire, est absolument
    contre-indiquée en cas de grossesse vu ses
    effets tératogènes bien documentés (anomalies
    congénitales +++). FDA grade X; évaluation
    ECCO: contre-indiqué.
   Deux méthodes contraceptives
    complémentaires sont recommandées chez les
    patientes sous ce traitement.
   Pas de donnée sur période de wash-out
   Le Métronidazole est considéré à risque faible
    pendant la grossesse. FDA grade B; évaluation
    ECCO: faible risque, à éviter au premier trimestre.
   Une étude de population cas-contrôle a observé
    une augmentation de l’incidence de fente labiale
    et/ou palatine chez les enfants de mères exposées
    au cours des deux derniers trimestres de la
    grossesse (Czeizel AE et al. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 322-
    7); non confirmé sur étude de cohorte plus récente
    sur 922 patientes (Liseman DA et al. Fundam Appl Toxicol
    1995;28:59-64).
   Utilisation avec précaution et seulement si pas
    d’autre alternative ; le mieux limité au traitement à
    court terme des pouchites ou des atteintes
    périanales.
   Des anomalies musculo-squelettiques ont été
    observées chez l’animal mais les études chez
    l’homme n’ont pas montré de risque d’avortement
    spontané ou de malformations congénitales.
   En dépit de ce risque faible, les Quinolones
    devraient être évitées pendant le premier trimestre
    de la grossesse en raison d’un risque
    d’arthropathie lié à leur haute affinité pour le
    cartilage et l’os. (van der Woude CJ et al. European evidence-
    based consensus on reproduction in IBD. J Crohn’s Colitis 2010; 5: 493-
    510). FDA grade C; évaluation ECCO: probablement
    sûr, à éviter au premier trimestre.
   L’association Amoxicilline/acide clavulanique
    semble sûre.
   Les tétracyclines et les sulfamidés doivent être
    évités durant la grossesse (risque de retard de
    développement squelettique et de coloration
    des dents pour le premier; interférence avec
    métabolisme de l’acide folique avec
    tératogénicité chez l’animal pour les autres).
   Généralement considérés comme sûrs durant la
    grossesse jusqu’à des doses de 3 gr/j. (Van Assche G et
    al. J Crohn’s Colitis 2010; 4:63-101, Rahimi R et al. Reprod Toxicol
    2008; 25: 271-5). FDA grade B; évaluation ECCO: faible
    risque.
   Le traitement par Sulfasalazine doit être
    accompagné de supplémentation en acide folique
    (2 mg/j) car ce traitement inhibe la dihydrofolate
    reductase.
   Certaines formulations de Mesalamine (ex: Asacol)
    contiennent du dibutyl phthalate (DBP) dans leur
    galénique et ce DBP peut causer des malformations
    congénitales du tractus génital mâle => à éviter
    (FDA grade C).
   Corticostéroïdes traversent la barrière placentaire
    mais sont rapidement inactivés par le 11Beta-
    hydroxystéroïde déshydrogénase placentaire,
    surtout la prednisolone et la methylprednisolone.
   Sûrs tout au long de la grossesse jusqu’à 15 mg/j;
    au-delà risque d’infection et de prématurité. FDA
    grade C; évaluation ECCO: faible risque.
   Méta-analyse: corticoïdes pendant 1er trimestre:
    légère augmentation des fentes orales (OR 3.35),
    pas d’autre risque majoré de malformations
    congénitales. (Park-Wyllie Let al. Teratology 2000; 62: 385-92);
    non confirmé par d’autres études.
   Quelques cas rapportés d’insuffisance
    surrénalienne néonatale en cas d’utilisation de
    corticoïdes en fin de grossesse
   Risque de complications maternelles (HTA,
    diabète, pré-éclampsie) pourrait également être
    majorés
   Toujours considérer les risques et les bénéfices
    lors de la prescription de corticoïdes chez la
    mère
   Pas de donnée de sécurité pour l’utilisation du
    Budesonide oral dans la grossesse (FDA
    catégorie B pour les formes inhalées ou intra-
    nasales; évaluation ECCO: probablement sûr).
   Pas d’effet secondaire constaté dans une série
    limitée de 8 patientes traitées par Budesonide
    oral pendant la grossesse. (Beaulieu DB et al. Inflamm
    Bowel Dis 2009;15:25–8)
   Doses toxiques tératogènes
   La Cyclosporine traverse le placenta mais n’a pas
    d’effet tératogène connu.
   FDA grade C car absence d’études contrôlées chez
    l’homme mais expérience extensive positive chez
    transplantés. Evaluation ECCO: probablement sûr.
   Méta-analyse de 15 études: pas de malformation
    majeure, tendance non significative aux petits
    poids de naissance et à la réduction de la durée de
    gestation. (Gisbert JP. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 881-895)
   Sûre et efficace en cas de colite réfractaire dans la
    prévention de la colite fulminante chez femme
    enceinte. (Bar Oz B et al. Transplantation 2001; 71: 1051-5.Reedy
    D et al Am J Gastroenterol 2008; 103: 1203-9. Branche J. Inflamm
    Bowel Dis 2009;15:1044–8)
   FDA catégorie D
   Azathioprine s’est montrée tératogène chez les rats et les souris à
    des doses orales équivalentes aux doses humaines .
   Anomalies congénitales incluant des malformations du squelette
    et des anomalies viscérales.

   Evaluation ECCO: faible risque
   Multiples séries de cas chez les transplantés (Polifka JE et al.Teratology
    2002; 65: 240-61) ou les patients MICI (Alstead EM et al. Gastroenterology
    1990; 99: 443-6; Francella A et al. Gastroenterology 2003: 124: 9-17; Khan et al.
    Digestion 2000 ; 62: 249-54) n’ont pas montré d’augmentation des
    anomalies congénitales.
   Pas d’évidence de patterns récurrents d’anomalies congénitales .
Pregnancy outcome in patients with Inflammatory
           Bowel Disease treated with Thiopurines :
                cohort from the CESAME study
                         J Coelho, L Beaugerie, JF Colombel, X Hébuterne,
       E Lerebours, M Lemann, P Baumer, J Cosnes, A Bourreille, JP Gendre, P Seksik, A Blain,
                                      EH Metman, A Nisard,
                        G Cadiot, M Veyrac, B Coffin, F Carrat, P Marteau –
                              For the CESAME group study (France)
                 *CESAME (Cancers Et Sur-risque Associés aux Maladies inflammatoires intestinales En France) : french
                cohort of >20.000 patients with IBD, included from 2004 to 2007
                Objective : to determine if immunosuppressive treatment for IBD is associated with a increased risk of
                cancer
                Coordination : L. Beaugerie (MD,PhD), Saint Antoine’s Hospital - Paris (France)

                                       Coelho J et al. Gut 2011; 60: 198-203

Classification des grossesses en 3 groupes
 Groupe A : femmes exposées aux thiopurines (thiopurines seulement ou
 associées à un autre traitement – aminosalicylés (5ASA), corticostéroïdes
 ou anti-TNFa)
 Groupe B : femmes recevant un autre traitement qu’une thiopurine
Groupe C : femmes ne recevant aucun traitement
                          Comparaison entre les groupes (test exact de Fisher)
p*
                                                         Groupe A              Groupe B            Groupe C
                                                         (n = 86)              (n = 84)            (n = 45)
    Evolution

    Naissances vivantes (n)                              55 (64%)             56 (66.6%)           27 (60%)         ns

    Prématurité (n,%)                                   12 (21.8%)             9 (16.0%)           4 (14.8%)        ns

    Poids de naissance (g)                            3114 (+/- 654)        3088 (+/- 645)      3289 (+/- 465)      ns

    Bas poids de naissance
   Dans ces conditions, 9/10 experts continuent
    l’azathioprine tout au long de la grossesse. (Peyrin-Biroulet
    L et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 707-13)
   Les thiopurines subissent un processus métabolique
    complexe et le placenta forme une barrière partielle à leurs
    métabolites puisque les 6TGN (métabolites actifs) sont
    détectables dans le sang fœtal (environ 50% des taux
    maternels) mais pas les 6-MMP => pour éviter des taux trop
    élévés, un dosage des 6TGN au moins une fois pendant la
    grossesse est recommandé pour éviter une myélosuppression
    chez la mère et le fœtus (6TGN devrait être < 450). (de Boer et
    al. Scand J Gastroenterol 2005;40:1374–7)
   ECCO Statement 4D: Fetal exposure to thiopurines is not
    associated with an increased risk of infections in the first year.
   Catégorie FDA B; évaluation ECCO: faible risque
   Traitement par des anticorps anti-TNF (IFX et
    ADA= IgG) peut être considéré sûr durant la
    période de préconception et la première partie de
    la grossesse car les anticorps de type IgG ne
    traverse pas la barrière placentaire pendant le
    premier trimestre de la grossesse et que le
    transport transplacentaire des IgG survient
    principalement pendant la partie tardive du
    second trimestre et le troisième trimestre
    (transport actif).
   Les autres types d’Ig ne traversent pas la barrière
    placentaire
Taux sérique d’IFX chez les nouveaux-nés souvent
Mahadevan U et al. Gastroenterology 2007;132: A144     supérieurs aux taux observés chez la mère et
                                                       persistent jusqu’à 6 mois après la naissance!
    Transfert placentaire d’anti-TNF (Madahevan U et al. Clin
      Gastroenterol Hepatol 2013) :
      - 31 grossesses (11 IFX, 10 ADA, 10 CZP): taux d’IFX,
      d’ADA et de CZP chez femme enceinte, sang de cordon
      et nouveau-né;
Traitement         Taux moyen dans sang de         Durée moyenne entre
                   cordon par rapport au taux   dernière perfusion/injection
                       sérique maternel                et délivrance
     IFX                     160%                         35 jours
     ADA                     179%                        38,5 jours
     CZP                     3,9%                         19 jours

      - détection d’IFX jusqu’à 6 mois après délivrance, d’ADA
      jusqu’au moins 11 semaines, CZP jusqu’au moins 4 sem,
      pas de dosage au-delà.
   Un cas de tuberculose disséminée décrit après une
    vaccination BCG chez un enfant de mère traitée par
    IFX durant toute la grossesse (Cheent K et al. . J Crohn’s
    Colitis 2010; 4: 603-5) => Information du pédiatre
   Pas de vaccins vivants chez nouveaux-nés dans les 6
    premiers mois de vie après traitement anti-TNF
    pendant grossesse.
    ECCO Statement 4E: Since detectable levels of anti-
    TNF in the offspring are present in the first 6 months
    at least, live vaccines should be avoided in this
    period. Current vaccination strategies with non-live
    vaccines do not differ from those for infants
    unexposed in utero to anti-TNF agents.
   Des taux élevés d’anti-TNF chez le nouveau-né
    imprégné pendant la grossesse sont présents à
    une période cruciale du développement du
    système immunitaire => étude en cours aux
    USA sur développement et risque d’infection
    chez les enfants qui ont reçu anti-TNF et/ou
    thiopurine in utero = Registre PIANO
   Premiers résultats rassurants mais plus de
    données sur le status immunitaire de ces
    enfants sont nécessaires.
   PIANO = registre prospectif , multicentrique,
    incluant toute femme enceinte porteuse de
    MICI dans 30 centres aux USA
   4 groupes: 0=sans IS ou biothérapie (337), A =
    avec IS (265), B=avec biothérapie(102), AB =
    avec traitement combiné (59)
   Surveillance grossesse, accouchement et enfant
    à 4,9 et 12 mois…puis suivis jusqu’à 4 ans
   1052 patientes incluses dont 797 ont accouché ;
    73% des enfants allaités.(Mahadevan et al, DDW 2012: A-
    865.)
   Après ajustement sur l’activité de la maladie, pas
    d’augmentation de complications sous IS ou anti-
    TNF.
   Pas d’anomalies de développement de l’enfant
    quelque soit le traitement de la mère.
   Sur-risque d’infection chez les enfants entre 9 et 12
    mois après combothérapie (RR: 1,5 (1,08-2,09)).
   Donc risque infectieux légèrement augmenté chez
    l’enfant à 12 mois en cas de traitement combiné
    (anti-TNF et IS) pendant la grossesse; or plus de
    médicament décelé au niveau du nouveau-né à ce
    moment… dysfonctionnement immunitaire?? A
    suivre.
   Les femmes doivent être averties du transfert
    placentaire des anti-TNF à partir de 20-22 semaines
    de gestation et de l‘implication possible sur le
    schéma vaccinal du bébé (Rotavirus et BCG en
    particulier). Cette information doit également être
    communiquée aux pédiatres en charge du bébé.

    ECCO Statement 4F: Timing of the last dose of the
    anti-TNF drug should consider both maternal
    disease activity and drug placental transfer. When
    considered appropriate by the clinician and the
    patient, to limit the transport of the anti-TNF to
    fetus, the anti-TNF drug should be discontinued
    around gestational week 24-26.
•     Méthode
        – Cohorte prospective de 54 patientes avec MICI traitées par anti-TNF
          pendant la grossesse
        – Arrêt des anti-TNF à la semaine 22 (n = 32) versus poursuite
          au-delà de la semaine 30 (n = 22)
•     Résultats
                                                  Study group      Groupe contrôle
    Outcome                                                                                  p
                                                    (n = 32)          (n = 22)
    Relapses after 22 sem. (n)                         2                  1                 1,00
    Birth weight (g)                                 3 400               3 185              0,42
    Gestational time (sem.)                          39,0                39,0               0,90
    APGAR score (5 mn)                                10                  9                 0,37
    Allergic reaction upon anti-TNF restart (n)       17                  14                0,58
    Median anti-TNF cord blood level (µg/ml)         1,55                8,65              0,0001

•      L’arrêt des anti-TNF à la semaine 22 n’entraîne pas plus de rechutes
       de la maladie ni une augmentation des réactions à la perfusion et est associé à des
       taux d’infliximab plus bas dans le cordon ombilical du nouveau-né

                                                                DDW 2014 -Lima A et al., abstr. 340, actualisé
   Chez une patiente en rémission, un arrêt de l’anti-
    TNF vers 24-26 semaines peut limiter l’exposition
    du nouveau –né aux anti-TNF (voire vers 12-13
    semaines pour l’éviter complètement).
    ECCO Statement 5D: Infliximab and adalimumab
    cross the placenta and their use beyond the second
    trimester results in neonatal levels exceeding
    maternal levels. This exposure can be limited by
    stopping the treatment around gestational week
    24-26 when considered appropriate by the clinician
    and the patient.
   Le CZP est un fragment Fab’ pegylé d’un Ac
    monoclonal recombinant anti-TNF sans fragment
    Fc => pas de transport actif comme les autres anti-
    TNF mais possibilité d’un transfert passif de
    fragments Fab’après détachement de la partie PEG.
   En effet, taux beaucoup plus faible retrouvé chez
    l’animal et dans sang de cordon chez quelques
    patientes. (Mahadevan U. Gastroenterology 2009; 136:A960;
    Mahadevan U et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 in press)
   Considéré à faible risque pendant la conception et
    la grossesse mais peu de données encore.
    (Mahadevan U et al. The London position statement. Am J
    Gastroenterol 2011; 106: 214-23); FDA catégorie B;
    évaluation ECCO: probalement sûr.
   Anti-TNF sous-cutané
   Pas de donnée sur passage placentaire chez la
    femme mais probable vu structure IgG1 et
    retrouvé chez singe (non tératogène chez
    animal).
   Données sur exposition au premier trimestre
    peu nombreuses mais rassurantes; absence de
    données sur utilisation au deuxième et
    troisième trimestres
   Pas de donnée en cas d’allaitement.
   Inhibiteur de la migration lymphocytaire vers
    le tube digestif = anticorps anti-intégrine
    alpha4-Beta7
   Utilisé en traitement d’induction et de
    maintenance dans RCUH et maladie de Crohn
    modérée à sévère
   Données actuelles très préliminaires: grossesse
    exclue en cours d’étude et donc traitement
    stoppé dès diagnostic de grossesse imprévue
    dans études GEMINI.
   L’approche d’une poussée durant la grossesse
    dépend de la durée de la grossesse et du
    traitement reçu préalablement à la grossesse.
   Quand la poussée survient en fin de
    grossesse, l‘option de la délivrance,
    permettant d‘éviter une exposition du bébé au
    traitement, est préférée.
   Quand la poussée survient dans le premier ou le
    second trimestre, les 5 ASA, la corticothérapie ou le
    traitement anti-TNF sont de bonnes options et doivent
    être discutées avec les patients.
   Décision multidisciplinaire avec équipe expérimentée.
   Avertir les femmes du transfert placentaire de l‘anti-
    TNF et avertir l‘équipe soignante y compris le pédiatre!
    ECCO Statement 5C: In case of relapse, depending on the
    disease phenotype and activity, 5-ASA or corticostéroids are
    the preferred therapy. Anti-TNF agents can be considered to
    treat flares in appropriate situations.
    ECCO Statement 8B: If steroids and biological therapy are
    required in the third trimester, women should receive
    multidisciplinary care by a team with experience in treating
    active IBD in pregnancy.
   L’allaitement n’affecte pas l’activité de la maladie.
   Les dérivés 5-ASA, les thiopurines, les anti-TNF et
    les corticostéroïdes sont considérés à faible risque
    chez les enfants allaités.
    ECCO Statement 6B: 5-ASA derivates, thiopurines,
    anti-TNFs and corticostéroïdes are at low risk for
    breastfed infants.
   Délai de 4 heures entre prise du médicament et
    allaitement suggéré pour corticoïdes afin de
    diminuer encore l’exposition du nouveau-né aux
    faibles doses excrétées dans la lait (< 0,1% pour
    Prednisolone ) (Christensen et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;
    28: 1209-13)).
    Van der Woude CJ et al. The Second European Evidence-Based Consensus on Reproduction
    and Pregnancy in Inflammatory Bowel Disesase. J Crohn’s Colitis 2015: 1-18.
   2 études récentes: (Ben Horin          S et al, J Crohn Colitis 2011;
    5:555-558; Ben Horin S et al, Clin Gastroenterol Hepatol
    2010;8:475-476).
    - IFX retrouvé dans lait maternel à des doses de 1/200
    du taux sérique maternel 2 à 3 jours après perfusion;
    - ADA retrouvé dans lait maternel à doses de 1/100 du
    taux sérique maternel chez 3 patientes avec un pic à J6
    post-injection;
     - CZP non détecté chez une patiente (pas détecté dans
    lait maternel chez 5 autres patientes dans étude de
    Mahadevan) (Madahevan U et al. Clin Gastroenterol Hepatol
    2013).
   1 case-report suggère l’absorption possible par le
    tube digestif de l’IFX: présence d’IFX dans sérum
    enfant ( 1700 ng/ml par rapport à taux sérique
    maternel de 78300 ng/ml) chez une patiente traité
    par IFX uniquement durant l’allaitement (Fritzsche J et
    al. J Clin Gastroenterol 2012; 46 (8): 718-719).
   Mécanisme: par transport actif via FcRn (récepteur
    néonatal du fragment Fc des IgG)?
   Taux d’absorption orale par enfants pas clair et
    conséquences à long terme de l’exposition
    systémique ou muqueuse par anti-TNF doivent
    être suivies même si données actuelles rassurantes.
Faible risque              Probablement sûr                       A éviter             Contre-indiqué
     5-ASA oral                     Infliximab                   Métronidazole               Methotrexate
   5-ASA topique                   Adalimumab                    Ciprofloxacine              Thalidomide
    Sulfasalazine                  Certolizumab                   Budésonide                 Cyclosporine
 Corticoïdes (délai                 Tacrolimus
       de 4 h)
    Azathioprine
 6-Mercaptopurine

Exposition des enfants allaités au Tacrolimus faible => à discuter (données limitées)
Métronidazole et Ciprofloxacine excrétées dans le lait et considérées comme non appropriées en cas
d’allaitement.
Budesonide: sûreté inconnue.
Methotrexate excrété dans le lait et donc non recommandé.
Aucune donnée n’est connue pour la Thalidomide.
Cyclosporine: sécrétée dans le lait maternel à hautes concentrations => non recommandée

Van der Woude CJ et al. The Second European Evidence-Based Consensus on Reproduction
and Pregnancy in Inflammatory Bowel Disesase. J Crohn’s Colitis 2015: 1-18.
   Risque thromboembolique pendant la
    grossesse
    ECCO Statement 7D: Risk assessment for VTE (venous
    thromboembolism) should be performed in the
    pregnant patient with IBD. Consideration of
    prophylactic low molecular weight heparin should be
    given in any pregnant IBD patient experiencing a
    relapse, admitted to hospital, or if additional risk
    factors are identified.
   Contraception orale: pas d’effet de la MICI sur
    l’efficacité des contraceptifs oraux; les
    contraceptifs oraux n’aggravent pas l’activité
    de la MICI.
   MICI = condition thrombophilique. Cet effet
    est modeste mais attention en cas de tabagisme
    actif. Contraception à décider sur base
    individuelle.
     Avant la grossesse
              Obtenir une rémission de la maladie avant la conception!
              Discuter de la nécessité des traitements pour maintenir la maladie en
                 rémission.
              Rechercher et traiter les carences nutritionnelles (folate, vit B12, fer, vit D)
              Acide folique pour toutes les patientes en anticipation de grossesse
       Durant la grossesse
              Suivre les patientes toutes les 8-12 semaines (contrôles biologiques en cas
                 de traitement parAzathioprine et/ou anti-TNF).
              Stop anti-TNF si possible aux environ des semaines 20-22.
              Discuter mode de délivrance: césarienne recommendée en cas d’atteinte
                 périanale sévère de MC ou de RCH avec colectomie et anastomose
                 iléoanale.
              Traiter les poussées avec des corticoïdes (risque infectieux) ou des anti-
                 TNF (pas de vaccins vivants avant 6 mois).
              Utiliser préférentiellement de l’amoxicilline/acide clavulanique si des
                 complications justifient l’utilisation d’antibiotiques.
       Après l’accouchement
              Discuter avec la patiente si et quand les traitements doivent être repris.
              Etre attentif à une poussée dans les semaines suivant la délivrance.
              Discuter allaitement.
              Prévenir le pédiatre d’une exposition in utero aux anti-TNF et discuter les
                 implications sur la vaccination du nouveau-né.
Vermeire S et al. Management of inflammatory bowel disease in pregnancy. Jouranl of Crohn’s and Colitis (2012) 6, 811-823
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