Une approche pratique des allergies médicamenteuses et de la désensibilisation pour l'interniste
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Société canadienne de médecine interne
Congrès annuel 2016
Une approche pratique des allergies médicamenteuses et
de la désensibilisation pour l’interniste
Matthieu Picard, MD FRCPC
Professeur adjoint de clinique
Allergie et immunologie clinique
Hôpital Maisonneuve-Rosemont
Université de Montréal
Conflits d’intérêts • Algorithme Pharma: consultant • Sanofi: rémunération pour une présentation sur les allergies à la chimiothérapie • Nestlé: rémunération pour une présentation sur les allergies alimentaires
Plan
• Présentation des différents types de réactions
d’hypersensibilité aux médicaments
– Présentation clinique
– Physiopathologie
– Évaluation et prise en charge incluant test de
provocation et désensibilisation
• Allergie aux beta-lactams
– Réactivité croisée
• Angioedème aux IECA
• Allergie à l’aspirine
Deux grands types de réaction
d’hypersensibilité
• Immédiate
– ≤ 1 heure après la dose
– Représente la minorité des réactions (5%)
• Non-immédiate (retardée)
– Généralement quelques jours après le début du
traitement
– Représente la majorité des réactions (95%)
Cas clinique: réaction immédiate
• Patient admis aux soins intensifs suite à un arrêt
cardio-respiratoire
• Dans la minute suivant une irrigation d’une voie
veineuse avec une seringue de salin
– Flushing, malaise généralisé, syncope, arrêt cardio-
respiratoire
• Retour rapide du pouls et de l’état de conscience
• Forte suspicion clinique d’anaphylaxie
– Quel test permettrait de le confirmer?
– Quel est l’agent causal?
Réaction IgE-médiée (immédiate)
Histamine
Prostaglandines
Y
Y
Leucotriènes
Tryptase
Un contact préalable avec le médicament
Mastocyte n’est pas toujours évident cliniquement
Réaction d’hypersensibilité de type I:
IgE-médié
Immédiate (
Cas clinique: réaction immédiate
• Anaphylaxie confirmée:
– Tryptase mesurée à 95 (normale inférieure à 13.5ng/ml)
dans l’heure suivant la réaction
• Quel est l’agent causal?
– Le patient rapporte un prurit cutané depuis quelques mois
lorsqu’on le désinfecte avec des tampons de chlorhexidine
et alcool
– Sa voie veineuse a très probablement été désinfectée avec
un tampon de chlorhexidine/alcool avant d’être irriguée
– Test cutané par scarification positif à la chlorhexidine
– Évitement strict de la chlorhexidine recommandé +
bracelet medic-alert
Évaluation d’une réaction IgE-médiée
Scarification Intradermique
Pleine concentration
Dilution 1/10 dans salin
Lecture à 15 minutes
Évaluation d’une réaction IgE-médiée
Test de provocation
1/10e Pleine dose
1 heure d’observation
30 minutes
Quel est le rôle de la désensibilisation dans les allergies IgE-médiées? • Indiquée seulement en l’absence d’alternatives acceptables – Chimiothérapie (platines, taxanes. etc) – Anticorps monoclonaux (infliximab, rituximab, etc) – Antibiotique (pénicilline G et syphilis) • Procédure à risque d’induire une anaphylaxie – Surveillance étroite requise • Phénomène temporaire (le patient demeure allergique au médicament)
Désensibilisation rapide
1/100 dose totale 1/10 dose totale Dose totale
❶ ❷ ❸
Vitesse (ml/h) Vitesse (ml/h) Vitesse (ml/h)
2.5 x 15min 5 x 15min 10 x 15min
5 x 15min 10 x 15min 20 x 15min
10 x 15min 20 x 15min 40 x 15min
20 x 15min 40 x 15min 80 x 2.9hCas clinique: réaction non-immédiate • Un homme de 60 ans diabétique débute un traitement de pipéracilline-tazobactam pour une cellulite du membre inférieur • Après 5 jours de traitement, il développe une éruption maculo-papuleuse prurigineuse surtout tronculaire • Au bilan sanguin, – Éosinophilie à 1.2 – CRP à 40 • L’antibiotique est changé pour de l’imipenem et l’éruption se résout sans desquamation en 7 jours
Réactions retardées • Très large spectre • Type IV (médié par les lymphocytes T) – Éruption maculopapulaire de sévérité variable – Fixed drug eruption – DRESS / SJS – TEN / AGEP • Type II (médié par des anticorps cytotoxiques) – Anémie hémolytique • Type III (médié par des complexes immuns) – Maladie sérique – Vasculite cutanée (purpura)
Réactions médicamenteuse de type IV • Représentent plus de 90% des réactions aux médicaments • Pénicillines: 1-8% • Sulfas: 2-4% • Céphalos: 1% • Fluoroquinolones: 1-2% • Gentamicine: 1% • Macrolides:
Allergie médiée par les lymphocytes T
(type IV ou tardives)
Éosinophiles
1 à 10 jours
CD4
CD8
UpToDateUne éruption cutanée n’est pas
nécessairement allergique
• Évaluation d’une centaine de patients avec
réaction retardée bénigne aux céphalosporines
• Taux de positivité: 4.7%
• Durée de résolution du rash corrèle avec la
probabilité d’être vraiment allergique
– 3.3 jours pour les non-allergiques vs 10 jours pour les
allergiques
• Explications potentielles:
– Exanthème viral
– Résolution rapide de l’allergie
Romano J Allergy Clin Immunol 2012Une éosinophilie d’origine
médicamenteuse est souvent bénigne
• Chez patients avec ATB IV sur une longue durée (en
médiane: 41 jours)
• 25% développe une éosinophilie
– Atteinte cutanée: 15% (vs 6%)
– Atteinte rénale: 15% (vs 10%)
– Atteinte hépatique: 6% (vs 7%)
– Au moins une atteinte: 30% (vs 21%)
– DRESS possible: 3% (vs 0%)
• La majorité des patients avec éosinophilie sous ATB IV
ne développent pas de réaction allergique
• En présence d’éosinophilie, une surveillance accrue est
conseillée
Blumenthal J Allergy Clin Immunol 2016Évaluation d’une réaction T-médié
Patch test Intradermique
Dilution 30% dans vaseline Dilution 1/10 dans salin
Lecture à 48-72 heuresÉvaluation d’une réaction T-médié
Test de provocation
1/10e Pleine dose
48-72 heures d’observation
1 semaineCas clinique: réaction tardive
• Évaluation en allergie une fois
l’éruption résolue et
l’antibiothérapie cessée
• Test intradermiques avec:
– Pénicillines
– Céphalosporines
– Carbapenems
– Seule la pipéracilline-tazobactam
est positive à 48H
• Donc, allergie sélective à la
pipéracilline-tazobactam et
pourrait recevoir
céphalosporines, carbapenems et
même d’autres pénicillines (ex:
amoxicilline)Cas clinique: réaction sévère
Femme de 45 ans. Connue VIH +
A pris trimethoprim-sulfamethoxazole
pendant 5 jours pour « bronchite »
Asthénie, myalgies, fièvre et atteinte
cutanée depuis 72 heures.
Cytolyse hépatique (8x la normale)
Pas d’éosinophilie.
Quel est le diagnostic?Stevens-Johnson Syndrome (SJS) et toxic
epidermal necrolysis (TEN)
Atteinte des muqueuses • Commence 5 à 28 jours
après début Rx causal
• Fièvre et IVRS-like
• Traitement
– Priorité aux soins cutanés
et des muqueuses
Détachement épidermique – Transfert unité de grands
brûlés
– Bénéfice incertain: IVIG,
corticostéroïdes et
cyclosporine
• Tests d’allergie peu fiables
SJS: < 10% TEN: > 30%
Creamer British J Dermatol 2016Cas clinique: réaction sévère
• Femme de 50 ans traitée par pipéracilline-tazobactam pour
une ostéite du sacrum
• Après 2 semaines de traitement:
– Fièvre récidive
– Éruption cutanée maculo-papuleuse nouvelle sans vésicule,
pustule ou atteinte des muqueuses
• Antibiotique changé pour imipenem
• Amélioration transitoire puis 5 jours plus tard:
– Récidive de la fièvre et recrudescence de l’éruption cutanée
– Insuffisance rénale aigüe nécessitant hémodialyse
– Éosinophilie
– Lymphocytose avec lymphocytes atypiques
• Quel est le diagnostic?DRESS (drug reaction with eosinophilia
and systemic symptoms)
• Exposition souvent prolongée au médicament: 1-6 semaines
• Fièvre et baisse de l’état général
• Éruption cutanée variable (le plus souvent maculopapulaire)
s’accompagnant souvent d’un œdème facial et d’un purpura aux membre
inférieurs
• Adénopathies
• Lymphopénie suivie par lymphocytose (avec lymphocytes atypiques)
• Éosinophilie
• Atteinte hépatique (cytolyse +/- choléstase)
• Atteinte rénale (néphrite interstitielle)
• Atteinte pulmonaire (pneumonite interstitielle)
• Atteinte d’autres organes (cardiaque, cérébrale)
• Évolution et résolution lente sur plusieurs semaines/mois
• Mortalité associée: 2 à 10%
Kardaun. British J Dermatol. 2013DRESS: traitement
• Arrêt du médicament en cause et de tout
suspect potentiel
• Éviter d’introduire de nouveaux médicaments
– À risque accru de développer une nouvelle
réaction d’hypersensibilité
• Corticothérapie avec sevrage graduel sur 8 à
12 semaines
– Risque de rechute si sevrage trop rapideDRESS: identification de l’agent causal
Critères de sévérité: réaction type IV Clinique: Bilan paraclinique • Atteinte de l’état général • Lymphopénie qui fait place • Fièvre à une lymphocytose • Œdème facial diffus • Cytolyse hépatique • Vésicules, bulles, pustules • Insuffisance rénale aigüe • Décollement cutané • Éosinophiles urinaires complet (ulcère) • Élévation importante de la • Desquamation CRP (> 100) ou de la • Atteinte des muqueuses ferritine (> 500) • Adénopathies
Histoire d’allergie à la pénicilline
• Histoire d’allergie à la pénicilline:
– Environ 10% de la population adulte1
• Allergie confirmée à la pénicilline (test cutané +/-
provocation):
– Entre 1 et 10% de la population adulte avec histoire2
– L’allergie à la pénicilline se résout avec le temps chez
la majorité des gens
• Seulement 43% des patients allergiques à la pénicilline
l’étaient toujours 5 ans plus tard3
• Seulement 32% des patients allergiques aux céphalosporines
l’étaient toujours 5 ans plus tard4
1. Picard. JACI: In Practice 2013 3. Blanca. JACI 1999
2. Macy. JACI: In Practice 2013 4. Romano. Allergy. 2014Utilisation d’antibiotiques alternatifs
Coût additionnel de
326.50$ par patient
Picard. JACI: In Practice 2013Utilisation d’antibiotiques alternatifs
+23.4%
+14.1%
+30.1%
Bénéfice additionnel à établir si le patient est réellement allergique à la pénicilline
Macy. JACI 2014Qui référer en allergie pour
évaluation?
• Idéalement, tout patient avec une histoire
d’allergie à la pénicilline
– Il est préférable d’évaluer le patient lorsqu’il est en
bonne santé et qu’il n’a pas besoin d’antibiotique
• Il est surtout important de référer les patients
avec:
– Multiples histoires d’allergie aux antibiotiques
– Besoin fréquent d’antibiotiques
– Besoin probable d’antibiotiques dans un futur
rapprochéQuel est le risque de réaction croisée
entre les beta-lactams?
• Patient avec allergie confirmée à la pénicilline
• Carbapenems ≤ 1%
• Céphalosporines
– 3e génération: environ 1%
– 2e génération: variable
• Cefuroxime (IV): environ 1%
• Cefprozil (po): entre 10-20%
• Cefoxitin (po et IV): risque indéterminé
– 1ère génération: variable
• Cefazolin (IV): environ 1-2%
• Cefadroxil (po): entre 10-20%
• Cephalexine (po): entre 10-20%
Céphalosporines à risque
Méta-analyse. INESSS. Manuscrit en préparationRéaction croisée entre
céphalosporines et pénicillines
Pénicilline
Amoxicilline
1ère génération
Cefadroxil
2e génération
Cefprozil
Sastre. Allergy 1996
Miranda J Allergy Clin Immunol 1996Réaction croisée entre
céphalosporines et pénicillines
Pénicilline
Ampicilline
1ère génération
Cephalexine
2e génération
CefaclorEn urgence, est-ce que je peux prescrire un beta-lactam
à un patient avec un histoire d’allergie à la pénicilline?
Histoire peu Réaction Anaphylaxie sans Anaphylaxieavec
convaincante cutanée isolée choc ou choc ou
intubation intubation
Maladie sérique Réaction
Allergie retardée sévère
≥10 ansCas clinique: angioedème
• Homme de 50 ans
– Consulte à l’urgence pour angiœdème labial et
lingual progressif depuis 4 heures
– Pas d’urticaire, pas de prurit
– Pas de difficulté respiratoire
– Premier épisode du genre
– Prend ramipril depuis 3 ans
• Quel sont les diagnostics possibles?Diagnostic différentiel • Angioedème aux IECA • Angioedème idiopathique – Histaminergique (activation mastocytaire) – Bradykinergique • Angioedème secondaire à un déficit en C1 inhibiteur acquis • Ce n’est pas une réaction allergique
Cascade des kinines
Facteur XIIa
C1 INH
Pré-kallikréine Kallikréine
C1 INH
Kininogène Bradykinine
ACE DPPIV
Récepteur B2
(endothélium vasculaire)Quel traitement donné? • Antihistaminique (anti-H1) • Corticostéroïdes • Si l’angioedème est histaminergique, amélioration/résolution en 1 à 2 jours • Si l’angioedème est bradykinergique, aucun effet et dure généralement 2-5 jours au total
Quel traitement donné?
• Si forte suspicion d’angioedème aux IECA et
symptômes graves:
• Concentré de C1 inhibiteur (Berinert)
– Diminue synthèse de bradykinine
– 20 unités/kg intraveineux
– Efficacité incertaine/utilisation hors indication
• Icatibant (firazyr)
– Bloqueur du récepteur B2
– 30mg sous-cutané
– Efficacité montrée dans étude randomisée contrôlée
• Résolution en 8 vs 27 heures (Bas. NEJM 2015)
– Utilisation hors indicationQuoi faire ensuite? • Éviter tout IECA • Risque de récidive dans les semaines/mois suivant l’arrêt • Si récidive, éliminer un déficit acquis en C1 inhibiteur en dosant C4 (per-crise), C1 inh antigénique et C1 inh fonction • ARA généralement sécuritaire – Risque de récidive d’angioedème ≤10%
Cas clinique
• Homme de 50 ans
– Admis pour syndrome coronarien aigue
– Vient du subir angioplastie avec mise en place
d’un « stent » médicamenté
– Le patient rapporte une histoire d’allergie à
l’aspirine
• Que faire?Quel est le type d’allergie à l’aspirine?
• Plusieurs types:
• « Pseudo-allergie » (effet pharmacologique secondaire
à l’inhibition de COX-1)
– Urticaire/angioedème avec tous les AINS
– Urticaire/angioedème avec tous les AINS chez un patient
avec urticaire/angioedème chronique spontané
– Maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine (AERD):
polypose nasale, asthme et réaction « allergique » aux
AINS
– Allergie sélective à un AINS (potentiellement IgE-médié);
presque jamais l’ASAApproche clinique
AERD* Autre type de réaction
Prémédication avec:
Montelukast Pas de prémédication
Corticostéroïdes systémiques
Combinaison CSI/BALA
90 minutes entre chaque étape:
*Évaluer le 1. 40.5mg
bénéfice d’un 2. 40.5mg
traitement à
3. 81mg
haute doses
650mg bid
4. 121.5mg
5. 202.5mg
6. 325mg
Adapté de : Cook Curr Allergy Asthma Rep 2016Questions?
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