Utilisation des formes non pharmaceutiques d'Artemisia - Programme mondial de lutte antipaludique

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Pro gra m m e mondi al de lutte a n t i p a l u d i q u e

Utilisation
des formes non
pharmaceutiques
d’Artemisia

Pro gra m m e mondi al de lutte a n t i p a l u d i q u e

Utilisation
des formes non
pharmaceutiques
d’Artemisia

Utilisation des formes non pharmaceutiques d’Artemisia

[The use of non-pharmaceutical forms of Artemisia]

WHO/CDS/GMP/2019.14

Certains droits réservés. La présente publication est disponible sous la licence Creative Commons Attribution
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Citation suggérée. Utilisation des formes non pharmaceutiques d’Artemisia [The use of non-pharmaceutical forms of
Artemisia] : Organisation mondiale de la Santé ; 2020. Licence : CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

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discontinus formés d’une succession de points ou de tirets sur les cartes représentent des frontières approximatives
dont le tracé peut ne pas avoir fait l’objet d’un accord définitif.

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contenues dans la présente publication. Toutefois, le matériel publié est diffusé sans aucune garantie, expresse ou
implicite. La responsabilité de l’interprétation et de l’utilisation dudit matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l’OMS
ne saurait être tenue responsable des préjudices subis du fait de son utilisation.

Table des matières

Position de l’OMS quant à l’utilisation des formes
non pharmaceutiques d’Artemisia                         v

Introduction                                             1

La découverte de l’artémisinine                          1

L’artémisinine et ses dérivés                           2

Développement des CTA                                   4

Résistance                                              5

Surveillance du traitement recommandé du paludisme
non compliqué                                           6

Utilisation des formes non pharmaceutique d’Artemisia
contre le paludisme                                     7

A. annua                                                7

Autres espèces d’Artemisia utilisées dans des remèdes
à base de plantes médicinales                           9
                                                             UTILISATION DES FORMES NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

Efficacité des formes non pharmaceutiques d’Artemisia
contre le paludisme                                     10

Références                                              16

                                                             iii

POSITION DE L’OMS QUANT À L’UTILISATION DES FORMES
NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

L’OMS ne justifie pas la promotion des matières végétales d’Artemisia ou leur
utilisation sous une quelconque forme pour la prévention ou le traitement du
paludisme.

Cette position est fondée sur les considérations suivantes :

• La composition des remèdes à base d’Artemisia prescrits pour le traitement
et la prévention du paludisme varie grandement.

La composition et la qualité des remèdes à base d’Artemisia sont affectées par
les variations dans la composition des matières végétales et de la méthode de
préparation.

Plusieurs facteurs peuvent affecter la composition d’Artemisia, notamment
la génétique, le moment de la récolte, la température, la disponibilité des
nutriments et l’endroit de la plante où les feuilles sont prélevées. La composition
des matières végétales varie en fonction du traitement, des procédés de
séchage et des conditions de conservation. Il n’est pas possible de mettre en
œuvre le niveau de contrôle de qualité nécessaire lors des étapes de culture,
de récolte et d’après-récolte d’Artemisia dans le contexte d’une culture locale
ou à petite échelle.

La méthode de préparation est aussi source de variation. La composition d’une
infusion d’Artemisia est grandement influencée par des facteurs tels que la
température et l’eau. Même lorsque le produit est conditionné sous forme de
comprimé ou de gélule, la composition de ces derniers sera différente de celle
du matériau source initial.

• La concentration des remèdes à base d’Artemisia est souvent insuffisante
pour tuer la totalité des parasites du paludisme dans le sang d’un patient et
prévenir leur recrudescence.

Pour obtenir des taux d’efficacité élevés, il est nécessaire d’administrer des
concentrations suffisantes d’artémisinine qui doivent être absorbées en
l’espace de sept jours. Les propriétés pharmacologiques de l’artémisinine
sont telles que les doses administrées doivent être plus importantes à la fin du
traitement qu’au début pour assurer les mêmes concentrations de ce principe
actif dans le sang. Une durée de traitement trop courte ou des concentrations
UTILISATION DES FORMES NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

trop faibles d’artémisinine dans le sang entraînent soit l’échec de la clearance
des parasites du sang soit des taux élevés de recrudescence. Artemisia annua
contient des concentrations variables d’artémisinine. Les remèdes à base de
plantes médicinales qui utilisent A. annua et contiennent une concentration
élevée en artémisinine peuvent améliorer les symptômes, mais entraîneront
vraisemblablement des taux de recrudescence élevés.

Les éléments de preuve disponibles n’étayent pas les déclarations selon
lesquelles l’activité antipaludique d’autres composants de la plante ou
une synergie entre l’artémisinine et d’autres composants augmenteraient
sensiblement l’efficacité des formes non pharmaceutiques d’A. annua.

A. afra ne contient pas d’artémisinine ni d’autres composés identifiés comme
ayant une activité antipaludique importante in vitro.

• L’utilisation généralisée de remèdes à base d’A. annua pourrait accélérer le
développement et la propagation de la résistance à l’artémisinine.

L’artémisinine et les dérivés d’artémisinine sont des composants essentiels
des combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) utilisées pour
traiter des millions de personnes atteintes de paludisme. L’artésunate, un
dérivé de l’artémisinine, est utilisé pour sauver la vie des personnes atteintes
de paludisme sévère. Une résistance qui provoquerait la perte d’efficacité de
ces médicaments serait désastreuse. En 2007, les États membres de l’OMS ont
adopté la résolution WHA60.18 de l’Assemblée mondiale de la Santé appelant
au retrait progressif des marchés des monothérapies à base d’artémisinine par
voie orale et au déploiement des CTA pour les remplacer. Cette décision a été
prise pour protéger les médicaments à base d’artémisinine contre la résistance.
Si la consommation d’A. annua se généralise, une éventuelle faible activité
antipaludique d’autres composants d’A. annua ne suffirait pas à protéger
l’artémisinine contre la résistance. Cette résistance a plus de probabilités de se
développer et se propager lorsqu’une population de parasites est exposée à
des niveaux infrathérapeutiques de l’antipaludique. La composition variable des
remèdes à base d’A. annua implique que l’utilisation généralisée de ces remèdes
pourrait signifier que de nombreuses personnes présentent de tels niveaux
infrathérapeutiques d’artémisinine dans leur sang.

• Quelle que soit la forme, l’artémisinine n’est pas très efficace pour la prévention
du paludisme.

Sa demi-vie d’élimination est courte, ce qui signifie qu’elle ne persiste que
pendant une courte durée dans le sang à des concentrations thérapeutiques.
Par conséquent, l’artémisinine n’est pas préconisée pour une utilisation en
chimioprophylaxie du paludisme sous quelque forme que ce soit.

• Des traitements abordables et efficaces contre le paludisme sont disponibles.

L’OMS recommande les CTA pour le traitement du paludisme non compliqué à
P. falciparum. La résistance partielle à l’artémisinine et la résistance à quelques
médicaments partenaires sont problématiques dans certaines parties de l’Asie
du Sud-Est. Il existe cependant encore des traitements très efficaces susceptibles
d’éliminer toutes les souches de paludisme. Toutes les personnes atteintes de
paludisme doivent avoir accès à ces CTA. Les pays devraient renforcer leurs
systèmes de réglementation pour protéger les patients contre les traitements
contrefaits et non conformes qui englobent tous les produits sensés traiter le
paludisme et ne fournissent pas les informations nécessaires sur leur composition,
leur qualité, leur innocuité et leur efficacité.

Les médicaments à base de plantes médicinales ont constitué une source importante pour
la découverte d’antipaludiques. Il n’est pas à exclure que des composés antipaludiques
futurs soient aussi découverts grâce à des recherches portant sur les traitements à base
de plantes médicinales utilisés dans le passé. Cependant, toute recherche médicale
portant sur des humains se doit de respecter des principes déontologiques et doit être
approuvée par les comités d’éthique locaux. Le bien-être du sujet de recherche doit
prévaloir sur tous les autres intérêts. La recherche médicale impliquant des êtres humains
doit respecter les principes scientifiques généralement admis et se fonder sur une
connaissance approfondie de la littérature scientifique, d’autres sources d’information
pertinentes et une expérimentation adéquate en laboratoire.*

* Déclaration d’Helsinki de l’AMM : principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant
des êtres humains. Ferney-Voltaire : Association médicale mondiale ; 2018 (https://www.wma.net/fr/
policies-post/declaration-dhelsinki-de-lamm-principes-ethiques-applicables-a-la-recherche-medicale-
impliquant-des-etres-humains/, consulté le 1er août 2019)

INTRODUCTION

La recherche sur les remèdes à base de plantes médicinales utilisés par le passé a
permis de découvrir des traitements antipaludiques qui ont sauvé des millions de
vies. L’écorce en poudre d’arbre à quinquina était utilisée pour traiter le paludisme,
initialement en Amérique du Sud et par la suite, dans le monde entier. La quinine
a d’abord été isolée de l’écorce de l’arbre à quinquina en 1820, et il a rapidement
été démontré que la puissance du composé pur était supérieure à celle des tisanes
faites à partir de l’écorce. Lorsque le composé pur est devenu disponible, il a
été possible d’établir un dosage adéquat : c’est ainsi qu’est né le premier agent
chimiothérapeutique moderne contre le paludisme (1, 2).

Actuellement, les traitements antipaludiques les plus couramment utilisés, à savoir
les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA), sont produits à partir
du composé artémisinine pur extrait de la plante Artemisia annua. Il existe encore
des CTA disponibles, capables de traiter l’ensemble des souches de paludisme,
malgré une résistance partielle à l’artémisinine en Asie du Sud-Est et une résistance
aux médicaments partenaires utilisés dans les CTA. Cependant, dans les pays où le
paludisme est endémique, les CTA ne sont pas toujours disponibles, sont très chers
ou de qualité non conforme. Ce sont ces difficultés qui sont invoquées en partie pour
promouvoir les matières végétales d’Artemisia en tant que médicaments abordables et
autonomes contre le paludisme.

Les remèdes traditionnels à base de plantes médicinales présentent certaines limites,
en particulier lorsqu’ils sont utilisés pour traiter des maladies potentiellement mortelles
comme le paludisme. Les principales limites sont en lien avec la standardisation de
la culture des plantes et la préparation des formulations, les dosages, l’assurance
qualité et les éléments de preuve quant à l’innocuité et l’efficacité cliniques. Le présent
document a pour objet d’examiner les éléments de preuve relatifs à l’efficacité des
formes non pharmaceutiques d’Artemisia et de débattre des limites de ces remèdes à
base de plantes médicinales.

LA DÉCOUVERTE DE L’ARTÉMISININE

La recherche de nouveaux médicaments antipaludiques a été motivée par la
propagation de la résistance aux médicaments antipaludiques les plus couramment
utilisés. On a commencé à utiliser la chloroquine en 1934, mais il a fallu attendre les
années 1950 pour que son utilisation se généralise. La résistance à la chloroquine
UTILISATION DES FORMES NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

est apparue en 1957 en deux endroits différents : en Amérique du Sud et le long de
la frontière qui sépare le Cambodge de la Thaïlande. La résistance s’est propagée
depuis les zones longeant cette frontière vers l’ensemble de l’Asie du Sud-Est (3).
Pendant la guerre entre le Viet Nam et les États-Unis, le gouvernement vietnamien
a demandé de l’aide à la Chine pour la prise en charge du paludisme résistant aux
médicaments à base de chloroquine qui touchait ses forces militaires (4).

En 1967, la Chine a lancé le projet 523, dont le but était de trouver de nouveaux
médicaments contre le paludisme. Le projet impliquait 60 organismes de recherche
et plus de 500 scientifiques (5). Dans le cadre de ce projet, les scientifiques chinois
ont examiné d’anciens textes de médecine, analysé plus de 2 000 formulations
et testé des extraits de plus de 100 plantes sur les parasites du paludisme chez
les rongeurs, à savoir Plasmodium berghei. La plante A. annua était citée dans
plusieurs des formulations et les premiers extraits d’A. annua ont démontré une

activité antipaludique. Cependant, cette activité était très variable et les résultats
n’étaient pas satisfaisants. Une formulation datant de 341 ans apr. J.-C. pour traiter
la fièvre prescrivait le jus d’A. annua produit avec de l’eau froide et non par la
méthode traditionnelle de la décoction. Aucun élément de preuve n’atteste que les
Chinois utilisaient A. annua sous forme de tisane. Le professeur Tu Youyou, qui a
reçu le prix Nobel de médecine en 2015 pour sa découverte de l’artémisinine, a pris
conscience que les températures élevées pourraient entraîner l’instabilité de l’activité
antipaludique et a suggéré que c’étaient probablement les feuilles de la plante qui
présentaient l’activité la plus forte. S’appuyant sur ce résultat, les chercheurs chinois ont
produit un extrait utilisant un procédé à faible température avec de l’éther. Cet extrait
a été très efficace contre le paludisme chez les rongeurs et les singes. Les résultats
ont motivé des efforts dans l’ensemble du pays impliquant un grand nombre de
chercheurs de plusieurs institutions. Le but consistait à extraire de grandes quantités
de l’ingrédient pur et de déterminer sa structure chimique et en faire la synthèse.
L’antipaludique actif a été identifié en 1972 et appelé qinghaosu (ou artémisinine en
français) (6).

Les essais cliniques, qui ont démarré en 1972, ont confirmé une forte activité
antipaludique de l’artémisinine aussi bien contre le paludisme non compliqué que
contre le paludisme sévère. Les résultats ont été publiés en 1979 (5, 7). Malgré les
progrès récents accomplis dans la production de l’artémisinine semi-synthétique,
utilisant une extraction par une levure, A. annua reste la principale source du
médicament (8).

L’ARTÉMISININE ET SES DÉRIVÉS

L’artémisinine a été identifiée comme une sesquiterpène lactone portant un groupe
peroxyde. Elle est essentiellement insoluble dans l’eau et dans l’huile. Ceci, de pair
avec les taux de recrudescence élevés observés, a motivé les scientifiques chinois
à mener d’autres recherches pour développer des dérivés de l’artémisinine. Ils
ont trouvé que le groupe peroxy dans l’artémisinine jouait un rôle important dans
l’activité antipaludique et devait être conservé dans les dérivés pour préserver l’effet
antipaludique. Un traitement de l’artémisinine avec du borohydrure de sodium
produisait de la dihydroartémisinine qui s’avérait être un antipaludique bien plus
puissant que l’artémisinine. La dihydroartémisinine a constitué le fondement pour
le développement de dérivés solubles dans l’huile et dans l’eau. Parmi les dérivés
développés à partir de la dihydroartémisinine, les chercheurs chinois ont sélectionné
deux composés pour des essais à plus grande échelle fondés sur leur stabilité et leur
efficacité antipaludique : l’artéméther soluble dans l’huile et l’artésunate soluble dans
l’eau (9–11).

Pharmacocinétique et métabolisme
Plusieurs préparations et voies d’administration de l’artémisinine ont été testées. Même
si l’artémisinine n’est soluble ni dans l’huile ni dans l’eau, les premiers essais ont inclus
l’administration de l’artémisinine en suspension dans de l’huile ou de l’eau, en plus
des voies d’administration rectale et orale. Les chercheurs chinois et d’autres ont utilisé
une dose de 10 mg/kg d’artémisinine par jour, avec la possibilité d’une dose d’attaque
de 20 mg/kg le premier jour (12). À la différence de l’artésunate et de l’artéméther,
l’artémisinine n’est pas métabolisée en dihydroartémisinine, mais agit en tant
qu’antipaludique primaire. L’artémisinine est principalement convertie en métabolites
inactifs, comme la désoxyartémisinine et la dihydrodésoxyartémisinine (13, 14).

La demi-vie d’élimination de l’artémisinine est d’environ trois heures (15, 16). Après
l’administration du médicament, l’exposition totale au médicament dans le temps
dépend à la fois de l’absorption du médicament et de la vitesse d’élimination. Une
absorption rapide, mais incomplète a été observée dans le cas de l’artémisinine.
Une première étude a démontré une biodisponibilité relative de 32 % si l’on compare
l’administration orale de l’artémisinine à l’administration en intramusculaire
d’artémisinine en suspension dans de l’huile (17). Plusieurs médicaments à base
d’artémisinine sont des inducteurs d’enzymes qui métabolisent des enzymes ayant pour
effet d’augmenter la clairance du médicament et conduisant à une diminution de la
concentration plasmatique après un dosage répété (18). Des études ont montré que
l’artémisinine a un effet auto-inductif d’une ampleur exceptionnelle sur le métabolisme
du médicament (19). L’artéméther subit aussi une auto-induction, mais dans une
moindre mesure que l’artémisinine (20, 21). L’auto-induction de l’artémisinine entraîne
une diminution sept fois plus importante de sa concentration plasmatique sur une
période de cinq à sept jours d’administration (19).

La capacité d’induction globale d’un médicament dépend de l’effet combiné
du médicament d’origine et de ses métabolites. À la différence de l’artéméther,
l’artémisinine est métabolisée pour former au moins un métabolite inducteur, la
désoxyartémisinine. Cela permet d’expliquer pourquoi l’auto-induction persiste pendant
plusieurs jours après l’administration d’une dose unique d’artémisinine, malgré la
courte demi-vie d’élimination de cette substance (14, 18, 19, 21–23). De ce fait, en cas
d’administration répétée d’artémisinine, la dose doit être augmentée pour obtenir les
mêmes concentrations plasmatiques. Dans le cas contraire, l’administration répétée de
la dose peut entraîner des concentrations infrathérapeutiques du médicament.

Efficacité
La puissance de l’artémisinine et de ses dérivés a été évaluée dans plusieurs
expériences in vitro avec différentes souches de P. falciparum. Pour déterminer la
concentration de médicament nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité du parasite,
on a trouvé que la CI50 de l’artémisinine était de deux à cinq fois moins puissante que
celle de ses dérivés, à savoir dihydroartémisinine, artésunate et artéméther (24, 25).
En conséquence, il est nécessaire d’administrer des doses plus élevées d’artémisinine
pour obtenir la même activité antipaludique.

L’efficacité du médicament in vivo est évaluée par rapport à la proportion de
patients chez qui l’infection réapparaît au cours d’une période définie et, dans une
moindre mesure, la vitesse à laquelle les symptômes disparaissent et la parasitémie
diminue. L’artémisinine et ses dérivés agissent sur un éventail plus large de phases
asexuées des parasites que d’autres antipaludiques. De ce fait, l’artémisinine et ses
dérivés peuvent rapidement diminuer la parasitémie et obtenir une réponse clinique
UTILISATION DES FORMES NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

rapide. Cependant, déjà les études chinoises les plus anciennes ont montré que si
l’artémisinine est administrée par voie orale pendant trois jours seulement, une grande
proportion des patients présenteront une récidive de la parasitémie en l’espace de 28
jours. Pour éviter cette récidive, il est nécessaire d’administrer l’artémisinine ou l’un de
ses dérivés sous forme de monothérapie pendant une période de sept jours (7, 26).
Cependant, dans la pratique, la réponse clinique rapide signifie que les patients se
sentent bien après quelques jours de traitement, ce qui diminue l’adhésion à la durée
totale de sept jours.

DÉVELOPPEMENT DES CTA

Les avantages et les inconvénients de l’artémisinine et de ses dérivés ont été clairs
dès les premiers essais cliniques. Les médicaments sont bien tolérés et agissent
rapidement. Ils réduisent rapidement le nombre de parasites dans le sang. Cependant,
les concentrations plasmatiques efficaces du médicament ne sont maintenues que
pendant une courte période après l’administration du médicament, et des traitements
par voie orale de courte durée entraînent des taux élevés de recrudescence. En se
fondant sur ces résultats, l’idée visant à combiner un dérivé de l’artémisinine avec un
médicament partenaire dont la demi-vie est plus longue a rapidement vu le jour. Les
CTA profitent de l’action rapide des dérivés de l’artémisinine, tandis que le médicament
partenaire aide à prévenir la recrudescence, même après une courte durée de
traitement de trois jours (27).

Les dérivés suivants de l’artémisinine sont utilisés dans les CTA actuellement préconisés
par l’OMS pour le traitement du paludisme non compliqué à P. falciparum (voir
l’encadré 1 pour les recommandations) :

• artéméther (dans la combinaison artéméther-luméfantrine),

• l’artésunate (dans les combinaisons artésunate-amodiaquine, artésunate-
méfloquine, artésunate-sulfadoxine-pyriméthamine, et artésunate-
pyronaridine*), et

• dihydroartémisinine (dans la combinaison dihydroartémisinine-pipéraquine) (20).

Les médicaments à base d’artémisinine sont difficiles à fabriquer et à coformuler avec
d’autres composés. Ils sont très sensibles à la dégradation à des températures et des
humidités élevées. L’industrie pharmaceutique a contribué à l’amélioration de la qualité
des médicaments antipaludiques en faisant en sorte que les préparations, la fabrication
et la conservation respectent les bonnes pratiques de fabrication (BPF) et les bonnes
pratiques de laboratoire (BPL). Le programme de préqualification de l’OMS (OMS/
PQP) évalue la qualité de produits pharmaceutiques spécifiques après un examen des
dossiers de produit soumis par le fabricant et une inspection du site de fabrication.

ENCADRÉ 1.
RECOMMANDATIONS DE L’OMS POUR LE TRAITEMENT DU PALUDISME

Recommandations de l’OMS

L’OMS recommande les CTA pour le traitement en première et deuxième
intention du paludisme non compliqué à P. falciparum, ainsi que pour le
traitement du paludisme à P. vivax résistant à la chloroquine. Actuellement, cinq
CTA différentes sont préconisées par l’OMS (20). Dans les régions où d’autres
CTA n’ont pas l’effet escompté, l’utilisation de la combinaison artésunate-
amodiaquine, nouvelle CTA ayant reçu un avis scientifique favorable de la part
de l’Agence européenne des médicaments, est à envisager. Dans le cas du
paludisme sévère, l’OMS recommande l’artésunate injectable ou l’artéméther
injectable lorsque l’artésunate n’est pas disponible. Le traitement par artésunate
ou artéméther injectable doit être suivi d’un traitement sur trois jours pleins par
une CTA après l’administration parentérale du traitement pendant au moins
24 heures et lorsque l’administration par voie orale est bien tolérée.

* Actuellement recommandée pour une utilisation exclusive dans des régions où l’on observe une
multirésistance aux médicaments et où il existe peu de traitements alternatifs

RÉSISTANCE

Un échec du traitement survient quand celui-ci ne parvient pas à éliminer les parasites
du sang du patient ou à prévenir leur recrudescence. La résistance au médicament
est une cause possible de l’échec du traitement, mais d’autres facteurs peuvent aussi
contribuer à cet échec, notamment un dosage inadéquat, un mauvais respect du
traitement par le patient, une mauvaise qualité du médicament et des interactions
médicamenteuses (pour les définitions, voir l’encadré 2).

La résistance au médicament est le résultat de changements génétiques qui se
produisent de manière aléatoire. Si un trait génétique confère au parasite un avantage
en termes de survie lorsqu’il est exposé à un médicament, ce trait génétique peut
être sélectionné sous la pression du médicament. Pour certains médicaments, un
seul événement génétique peut suffire ; dans d’autres cas, plusieurs événements
indépendants sont nécessaires (28). La sélection d’un trait génétique qui procure un
avantage en termes de survie est plus probable lorsque la population de parasites est
exposée à des niveaux infrathérapeutiques d’un médicament antipaludique (29).

La perte d’autres médicaments et la dépendance vis-à-vis des dérivés de l’artémisinine
pour le traitement de millions de personnes atteintes de paludisme à P. falciparum
chaque année a soulevé des inquiétudes considérables concernant l’émergence
possible d’une résistance à l’artémisinine et à ses dérivés. Le développement de
CTA associant un dérivé de l’artémisinine à un médicament partenaire permet de
s’assurer que les parasites ne sont pas exposés à des doses thérapeutiques ou
infrathérapeutiques de la seule artémisinine. Cependant, l’utilisation généralisée de
différentes formes de monothérapies à base d’artémisinine par voie orale (MAo)
continue de représenter une menace pour l’artémisinine et ses dérivés. Les risques
des MAo sont accrus du fait que de nombreux patients interrompent prématurément
leur traitement. En conséquence, en 2007, les États membres de l’OMS ont adopté la
résolution WHA60.18 de l’Assemblée mondiale de la Santé appelant au retrait progressif
des MAo des marchés et au déploiement des CTA pour les remplacer (30).

On n’a pas encore décelé dans le monde de résistance complète à l’artémisinine et à
ses dérivés. Dans la sous-région du Bassin du Mékong, on a observé un décalage de
la clearance parasitaire après le traitement, ce qui fait qu’un nombre plus important de
patients présentent encore des parasites dans le sang le troisième jour après le début
d’un traitement par MAo ou CTA. Ce retard dans la disparition des parasites est appelé
résistance partielle à l’artémisinine. Cependant, si la monothérapie est administrée aux
bonnes doses pendant sept jours ou si le médicament partenaire de la CTA est efficace,
les parasites disparaîtront et le patient guérira. On a trouvé que les changements dans
le délai de disparation étaient associés à plusieurs mutations génétiques dans la région
                                                                                           UTILISATION DES FORMES NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

du gène PfKelch13 (K13) codant le domaine en hélice (31).

                                                                                           5

ENCADRÉ 2.
DÉFINITION DE LA RÉSISTANCE

• Échec du traitement : incapacité à éliminer les parasites du sang d’un
patient ou de prévenir une recrudescence après l’administration d’un
médicament antipaludique. De nombreux facteurs contribuent à l’échec
du traitement, notamment un dosage inadéquat, un mauvais respect du
traitement de la part du patient, une mauvaise qualité du médicament, des
interactions médicamenteuses et la résistance.

• Résistance au médicament antipaludique : capacité d’une souche
de parasites à survivre et/ou à se multiplier malgré l’administration et
l’absorption d’un médicament administré à des doses supérieures ou égales
à celle habituellement recommandée, mais dans les limites de la tolérance
du sujet.

• Multirésistance aux médicaments (MR) : résistance à plus de deux
composés antipaludiques de différentes classes chimiques. Ce terme fait
généralement référence à la résistance de P. falciparum à la chloroquine,
à la combinaison sulfadoxine-pyriméthamine et à un troisième composé
antipaludique.

• Résistance partielle à l’artémisinine : retard de la disparition des parasites
après un traitement par une monothérapie à l’artésunate ou avec une CTA.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT RECOMMANDÉ DU
PALUDISME NON COMPLIQUÉ

Les recommandations pour le traitement en première et deuxième intention de patients
atteints de paludisme doivent être fondées sur des informations à jour sur l’efficacité
des médicaments. Des tests d’efficacité thérapeutique (TET) réalisés à intervalles
réguliers sur les mêmes sites permettent de déceler précocement des changements
dans la sensibilité des parasites et de revoir rapidement les politiques de traitement du
paludisme. Les TET sont réalisés conformément à un protocole standard dans lequel
l’administration du médicament est suivie, les résultats des examens microscopiques
des étalements de sang sont validés et l’origine et la qualité des médicaments sont
vérifiées. Les résultats thérapeutiques sont évalués le dernier jour de l’étude (jour 28
ou 42) (32). Les TET peuvent être complétés par une surveillance des modifications
génétiques liées à la résistance.

Certains pays préconisent une seule CTA pour un traitement en première intention,
alors que d’autres en préconisent plusieurs. Les combinaisons artéméther-luméfantrine
ou artésunate-amodiaquine sont les traitements en première intention utilisés dans
la plupart des pays africains pour le traitement du paludisme non compliqué à
P. falciparum. Certains pays admettent aussi en première intention un traitement par la
combinaison dihydroartémisinine-pipéraquine.

Les TET ont démontré que l’efficacité des CTA testées était généralement très élevée.
De 2010 à 2017, les TET utilisant les combinaisons artéméther-luméfantrine, artésunate-
amodiaquine, et dihydroartémisinine-pipéraquine ont obtenu des taux d’efficacité
moyens de 98,1 %, 98,5 % et 99,3 %, respectivement. On a identifié quelques cas
particuliers d’études démontrant des taux d’échec supérieurs. Cependant, lorsque ces
études ont été répétées, elles n’ont pas donné lieu à des taux d’échec similaires (33).

UTILISATION NON PHARMACEUTIQUE D’ARTEMISIA
CONTRE LE PALUDISME

Artemisia est un genre vaste et divers de plantes qui rassemble près de 400 espèces.
Les quantités les plus élevées d’artémisinine ont été trouvées dans A. annua,
mais A. apiacea et A. lancea en présentent aussi de moindres quantités. Certains
chercheurs pensent que ce n’est pas l’espèce A. annua mais l’espèce A. apiacea qui
a été utilisée en Chine il y a 2 000 ans (34). A. afra est une espèce d’Artemisia qui ne
contient pas d’artémisinine, mais qui a été proposée pour traiter le paludisme.

La présentation ci-dessous s’intéresse principalement à A. annua puis à A. afra, car
ce sont les espèces d’Artemisia pour lesquelles le volume d’informations disponibles
est le plus important. Ce sont aussi les espèces qui sont le plus préconisées pour un
traitement possible du paludisme.

A. ANNUA

A. annua tire son nom du fait qu’il s’agit du seul membre du genre à présenter un
cycle annuel. Cette plante est originaire de l’Asie, mais elle pousse désormais dans
de nombreux pays, notamment en Afrique, en Europe et en Afrique du Sud. Même si
A. annua est issue de climats tempérés, elle a été cultivée dans des régions tropicales
et subtropicales (35).

Culture et transformation d’A. annua
La quantité d’artémisinine trouvée est variable. Des concentrations allant de 0,02 % à
1,07 % ont été signalées dans les feuilles séchées d’échantillons sauvages. Des hybrides
ont été cultivés avec une concentration en artémisinine de 1,38 % dans les feuilles
séchées. Des expériences ont permis d’atteindre des concentrations jusqu’à 2 %. Outre
la génétique, de nombreux facteurs influent sur la concentration en artémisinine,
notamment le moment de la récolte, la température, la disponibilité en nutriments et
l’endroit de la plante d’où les feuilles sont prélevées (36).

Le traitement, les procédés de séchage et les conditions de conservation influent
aussi sur la concentration en artémisinine. Une teneur en humidité trop élevée des
feuilles peut entraîner la présence de moisissures, de levures et de bactéries. Pendant
la conservation, l’humidité relative et la température de l’air peuvent avoir un effet
important sur la stabilité de l’artémisinine. Même à 20 °C, une humidité relative de l’air
de 85 % entraînera une dégradation de l’artémisinine après six mois de conservation.
UTILISATION DES FORMES NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

Indépendamment de l’humidité, une conservation à plus de 40 °C entraînera une
perte de la concentration en artémisinine (37).

A. annua contient, en plus de l’artémisinine, de nombreux composés de différentes
classes chimiques, notamment des terpènes, des flavonoïdes et des acides
phénoliques (38, 39). On dispose de peu d’informations sur les effets de la culture,
de la récolte, du séchage, de la conservation et des procédés de préparation sur les
quantités des autres composés chimiques présents dans A. annua (38). Cependant,
l’on sait que la concentration des autres composés est fonction de l’endroit où la plante
est cultivée et de la souche utilisée.

L’OMS a élaboré des directives sur les bonnes pratiques agricoles et les bonnes
pratiques de récolte (BPAR) relatives aux plantes médicinales (40), y compris des
directives spécifiques pour A. annua L. (41). Même si l’idée de cultures locales ou à

petite échelle d’Artemisia comme source pour un traitement contre le paludisme est
intéressante, les pratiques et les procédures permettant d’assurer que les éléments
utilisés présentent la concentration attendue sont difficiles à établir et à maintenir.

Ces pratiques sont généralement impossibles à mettre en œuvre dans le contexte
d’une culture à petite échelle. Si l’on compare les cultures à grande et à petite échelle,
on observe une perte moyenne de 0,3 % de la concentration en artémisinine. De ce
fait, la concentration et la qualité des matières végétales d’Artemisia préconisées pour
une utilisation en tant que remèdes à base de plantes médicinales pour le traitement
et la prévention du paludisme varient sensiblement.

Méthodes de préparation des remèdes à base d’A. annua
Différentes méthodes de préparation ont été proposées pour les matières végétales
d’A. annua. Elles incluent la préparation de jus à partir de l’ensemble de la plante à
l’état frais ou la préparation d’une tisane à partir des feuilles séchées. Récemment,
des chercheurs ont suggéré de remplacer la tisane par l’ingestion de feuilles sèches
en poudre pour une utilisation thérapeutique. Les feuilles en poudre sont soit
intégrées dans des gélules de cellulose ou de gélatine soit compressées pour former
des comprimés (38, 42–45).

Dans le texte ancien de la Materia Medica chinoise, la méthode prescrite consistait
à faire macérer dans de l’eau la plante (feuilles et tige) à l’état frais, puis à l’essorer
pour en ingérer le jus. Dans des références chinoises ultérieures, une autre méthode
consistait à faire macérer la plante dans de l’urine à la place de l’eau ou à broyer la
plante à l’état frais pour produire un jus (34, 46).

Ceux qui préconisent la tisane à base d’artémisinine suggèrent généralement
d’ajouter 1 L d’eau bouillante à 5 g de feuilles séchées, et de laisser le mélange
refroidir pendant 15 minutes avant de le filtrer. La recommandation la plus fréquente
est de boire 1 L de cette tisane en l’espace de 24 heures, pendant sept jours de suite
(https://maison-artemisia.org) (47). Certaines personnes vont jusqu’à suggérer
une administration de la tisane par voie rectale sous forme de lavement chez des
patients inconscients (https://anamed.org/en/). D’autres méthodes de préparation
testées pour obtenir la tisane prévoient d’ajouter 9 g au lieu de 5 g de feuilles
séchées par litre d’eau, de laisser les feuilles macérer pendant plus ou moins
15 minutes avant de les filtrer, d’agiter la tisane de manière répétée pendant qu’elle
refroidit, ou d’extraire l’eau des feuilles après la filtration. Une autre méthode consiste
à, au lieu d’ajouter de l’eau bouillante aux feuilles séchées, d’ajouter les feuilles dans
l’eau, de chauffer le mélange jusqu’au point d’ébullition et de faire bouillir pendant
un certain temps avant de filtrer (47–51).

Teneur des remèdes à base d’A. annua
La méthode de préparation influe sur la quantité d’artémisinine et d’autres composés
chimiques qui seront administrés et absorbés. Peu de recherches ont porté sur les
méthodes traditionnelles consistant à faire tremper dans de l’eau l’ensemble de
la plante à l’état frais, puis de l’essorer et la broyer. Une étude utilisant une plante
hybride d’A. annua a trouvé que le jus résultant du broyage contenait jusqu’à 20 fois
plus d’artémisinine par litre que la tisane réalisée à partir de feuilles séchées du
même hybride (46). Aucune information n’est disponible quant à la vitesse à laquelle
le contenu se dégrade dans le jus.

Différentes études ont examiné les efficacités d’extraction de l’artémisinine lors de la
préparation de la tisane à base d’artémisinine. Van der Kooy et Verpoorte (49) ont
trouvé une efficacité d’extraction de 26,1 % lorsque de l’eau bouillante était ajoutée à

9 g de feuilles séchées et les feuilles macéraient dans l’eau pendant 10 minutes. Cette
approche a permis d’obtenir des concentrations d’artémisinine de 23,9 ± 5,1 mg/L.
Lorsque Räth et al. (52) ont utilisé une méthode similaire, la macération de 9 g de
feuilles séchées pendant 10 minutes, mais en agitant brièvement le mélange et en
essorant les feuilles après la filtration, l’efficacité d’extraction a atteint 76 %. Leur
méthode a permis d’obtenir des concentrations d’artémisinine de 94,5 mg/L. Van der
Kooy et Verpoorte (49) ont pu augmenter l’efficacité de l’extraction en faisant bouillir
le mélange pendant deux à cinq minutes ; le fait de bouillir le mélange pendant
10 minutes a réduit l’efficacité de l’extraction. Dans l’ensemble, les études effectuées
dans des conditions contrôlées utilisant 5 ou 9 g d’hybride d’A. annua ont trouvé que
la concentration en artémisinine de la tisane variait de 8,36 mg à 117,2 mg par litre
de tisane, en fonction de la méthode et de la matière végétale utilisées. Seulement
dans l’une des études examinées, la concentration en artémisinine a dépassé
100 mg d’artémisinine par litre, ce qui équivaut à la dose quotidienne d’artémisinine
qui serait administrée à un enfant pesant 10 kg (51, 53, 54).

La faible concentration en artémisinine des extractions de jus, des tisanes et des
infusions de matières végétales ont mené Elfawal et al. (44) à souligner que :
« L’OMS a mis en garde contre l’utilisation de sources non pharmaceutiques
d’artémisinine, car le fait d’administrer des doses infrathérapeutiques est susceptible
d’aggraver le problème de résistance. Cette mise en garde est pertinente étant
donné la faible teneur en artémisinine des extractions de jus, des tisanes et
des infusions de matières végétales utilisées dans la plupart des traitements
non pharmaceutiques à base de plantes. » Les auteurs ont ensuite défendu la
consommation de feuilles séchées.

Quelques auteurs ont proposé que la faible solubilité de l’artémisinine dans l’eau
peut être surmontée par la présence de composants de la plante présentant des
propriétés amphiphiles (48). D’autres auteurs ont conclu que d’autres composants
de la plante peuvent diminuer la solubilité de l’artémisinine (52). Des études de
stabilité montrent que lorsque l’artémisinine est présente dans la tisane, elle ne se
dégrade pas à température ambiante pendant 24 heures (49). Aucune information
n’est disponible quant à l’effet du type d’eau (eau de pluie, eau de rivière ou eau du
robinet) sur l’extraction et la stabilité de l’artémisinine (53).

Seule une partie de l’ensemble des composés présents dans les matières végétales
d’A. annua a été identifiée dans les extractions à l’eau froide et les tisanes. Van der
Kooy et Sullivan (53) ont signalé que plus 600 métabolites secondaires différents
avaient été identifiés dans A. annua, mais seulement 37 composés dans les
extractions à l’eau froide et les tisanes. Il s’agit principalement de terpènes, de
phénols, d’acétylènes, de coumarines et de flavonoïdes (53). On a montré que
même la préparation de gélules et de comprimés à partir de feuilles séchées altère
UTILISATION DES FORMES NON PHARMACEUTIQUES D’ARTEMISIA

la composition. Par conséquent, il ne peut pas être présumé que les composés
présents dans des comprimés ou des gélules sont les mêmes que ceux présents dans
les feuilles séchées qui ont servi à leur préparation (42).

AUTRES ESPÈCES D’ARTEMISIA UTILISÉES DANS DES
REMÈDES À BASE DE PLANTES MÉDICINALES

L’espèce A. afra pousse dans l’ensemble des parties méridionales et orientales de
l’Afrique et est utilisée en médecine traditionnelle pour traiter plusieurs maladies
allant de l’asthme aux rhumatismes en passant par le paludisme. Il s’agit d’un buisson
ligneux pérenne pouvant atteindre 2 m de haut. Il est utilisé sous différentes formes,

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