Évaluation clinique et médico-économique du vismodegib en traitement néoadjuvant du carcinome basocellulaire localement avancé, à partir des ...
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Évaluation clinique et médico-
économique du vismodegib en
traitement néoadjuvant du
carcinome basocellulaire
localement avancé, à partir des
données de l'essai de phase 2
VISMONEO
Mémoire de DES d’oncologie médicale
Présenté et soutenu à Caen le 23 juin 2018, par
Nicolas Bertrand
Travail dirigé par Monsieur le Professeur Laurent Mortier
Titre : Évaluation clinique et médico-économique du vismodegib en traitement
néoadjuvant du carcinome basocellulaire localement avancé, à partir des données de
l'essai de phase 2 VISMONEO
Introduction : La chirurgie est le traitement Résultats : 55 patients prsentant un CBC
de référence du carcinome basocellulaire localement avancé ont été inclus. L'âge
(CBC). Pour les CBC localement avancés, la médian des patients était de 73,1 ans. À
chirurgie peut entrainer des conséquences l'inclusion, 4 étaient inopérables, 15 étaient
fonctionnelles ou esthétiques. opérables avec un risque fonctionnel majeur
L'administration néoadjuvante de vismodégib et 36 étaient opérables avec un risque
pourrait permettre de réduire la taille de la fonctionnel mineur ou un risque esthétique
tumeur, faciliter la résection et majeur. La taille moyenne de la lésion cible
potentiellement réduire les conséquences était de 47,3 mm (SD = 27,2 mm). 44 patients
fonctionnelles et esthétiques de la chirurgie. ont eu un downstaging du geste chirurgical
L’essai VISMONEO a pour but d’évaluer après vismodegib (80,0%, IC 95% [67 à 90]).
l'efficacité et la tolérance du vismodegib en Parmi ces 44 répondeurs, 27 avaient une
traitement néoadjuvant du CBC localement réponse complète prouvée par biopsie. Les
avancé principaux effets indésirables étaient la
dysgueusie, les crampes musculaires,
Méthodes : VISMONEO (NCT02667574)
l'alopécie, la fatigue et la perte de poids (20%
est une étude de phase II ouverte, non
des patients avec effets secondaires de grade
comparative et multicentrique. Les patients
≥ 3)
avec au moins un CBC du visage confirmé
histologiquement, inopérable ou opérable Le coût moyen de la prise en charge
avec un risque de séquelles esthétiques VISMONEO était de 33 461 euros (écart
fonctionnelles ou majeures ont été inclus. Le type 14 262 €). 90% des dépensent
vismodegib a été administré à une dose de concernaient le vismodégib et 8% la chirurgie
150 mg une fois par jour pendant une période de clôture.
de 4 à 10 mois avant intervention
Le coût pour éviter une chirurgie était de
chirurgicale. La chirurgie de clôture était
61 568 €.
réalisée une fois la meilleure réponse sous
vismodegib observée. Le critère d'évaluation Le surcoût de la stratégie VISMONEO par
principal était le pourcentage de patients rapport à une chirugie d’emblée est estimée à
atteints d'un CBC présentant un downstaging 21 496 € (ET:15 915€)
de la procédure chirurgicale après
administration de vismodegib néoadjuvant.
Le downstaging a été défini selon une Conclusion : L’administration néoadjuvante
classification chirurgicale en six étapes liées de vismodegib permet de diminuer la
au risque esthétique et fonctionnel de la morbidité chirurgicale pour les CBC
chirurgie. localement avancés dans des zones du visage
Une étude de coûts a été réalisée, en sensibles. Les données finales évalueront la
comparant le coût de la stratégie qualité du contrôle local à long terme.
VISMONEO, au coût d’une chirurgie
d’emblée (cohorte historique du CHRU de
Lille)
Table des matières
I. Introduction............................................................................................................................................... 3
A. Le carcinome basocellulaire .............................................................................................................. 3
B. Inhibiteur de la voie Hedgehog et Vismodegib ................................................................................. 8
C. Rationnel de l’utilisation de vismodegib en situation néoadjuvante. .............................................. 13
II. Evaluation clinique du Vismodegib en situation néoadjuvante .............................................................. 13
A. Méthodes ......................................................................................................................................... 13
B. Résultats .......................................................................................................................................... 17
III. Evaluation médicoéconomique du Vismodegib en situation néoadjuvante ........................................ 23
A. Méthodes ......................................................................................................................................... 23
B. Résultats .......................................................................................................................................... 30
IV. Discussion et limites de l’étude et perspectives .................................................................................. 34
A. Résultats cliniques de l’essai VISMONEO ..................................................................................... 34
B. Evaluation médico-économique ...................................................................................................... 36
V. Bibliographie .......................................................................................................................................... 38
VI. ANNEXES .......................................................................................................................................... 42
A. Implication personnelle dans le projet VISMONEO : ..................................................................... 42
B. Curriculum vitae .............................................................................................................................. 43
1
Table des illustrations
Figure 1 : Anatomopathologie du CBC ............................................................................................................. 3
Figure 2 : Classification pronostique des CBC selon la HAS (ex ANAES)...................................................... 4
Figure 3 : Répartition des CBC selon la zone du visage (Source : Heckmann et al.)........................................ 5
Figure 4 : Classification pronostique des CBC selon le NCCN ........................................................................ 7
Figure 5 Principe de prise en charge du CBC de mauvais pronostic (ANAES, 2004) ...................................... 8
Figure 6 : Mode d’action du vismodegib sur la voie Sonic HedgeHog (source AACR)................................... 9
Tableau 1 Résultats d’efficacité d’Erivedge dans l’étude SHH4476g (21 mois de suivi évalués par le Comité
de revue indépendant et 39 mois de suivi évalués par l’investigateur après l’inclusion du dernier patient) :
efficacité chez les patients évaluables ............................................................................................................. 10
Figure 7: Waterfall plot de la reponse sous vismodegib pour les CBC localement avancés dans l’étude
SHH4476g ....................................................................................................................................................... 11
Tableau 2 Classification de l’opérabilité des CBC .......................................................................................... 14
Figure 8 : Illustration des différents stades chirugicaux de cbc....................................................................... 14
Population incluse ........................................................................................................................................... 15
Figure 9 :Design de l’essai VISMONEO ........................................................................................................ 15
Tableau 3 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans VISMONEO n=55 ............................................ 18
Tableau 4 : Résultats sur le critère de jugement principal : changement de stade chirurgical après vismodegib
......................................................................................................................................................................... 19
Figure 10 : Représentation pour chaque patient du stade chirurgical initial et du stade final. ...................... 19
Figure 11 : Exemple de patiente prise en charge dans VISMONEO (situation la plus fréquente).................. 20
Résultats sur le critère de jugement principal : changement de stade chirurgical après 4 à 10 mois de
vismodegib (per protocole).............................................................................................................................. 20
Figure 12 Résultat du modèle mixte qui teste la pente du score SKINDEX-16 N = 54.................................. 20
Figure 13 : Distribution du score SKINDEX (score de qualite de vie en dermatologie), à chaque visite de
l’essai VISMONEO. ........................................................................................................................................ 21
Tableau 5 : Principales données de tolérance de VISMONEO ....................................................................... 22
Figure 14 : Comparaison de la cohorte VISMONEO et du groupe chirugical ................................................ 24
Figure 15 : Flow Chart des patients intégrés à la cohorte historique............................................................... 26
Tableau 6 : Comparabilité des populations B et C de la cohorte VISMONEO et de la cohorte historique .... 27
Tableau 7 : Table des différents coûts utilisés pour le groupe vismoneo ........................................................ 29
Tableau 8 : Coûts associés aux patients de stade chirurgical B et C ............................................................... 30
Tableau 9 : Coûts associés aux patients de stade chirurgical d et e ................................................................. 31
Figure 16 : Coût moyen de la stratégie VISMONEO ...................................................................................... 32
Tableau 10 : Analyse en sous groupe des coûts de la strategie vismoneo ....................................................... 32
Tableau 11 : Comparaison de coûts entre stratégie VISMONEO et stratégie chirurgicale ............................. 33
2
I. Introduction
A. Le carcinome basocellulaire
Généralités
Le carcinome basocellulaire (CBC) est le plus fréquent des cancers cutanés (1). Il se développe
classiquement de novo. Le facteur étiologique majeur est l’exposition solaire expliquant que 80 %
des CBC surviennent sur les zones découvertes, et essentiellement sur la tête et le cou (2). Les
expositions solaires intermittentes seraient plus impliquées que l’exposition solaire chronique.
Certaines affections génétiques prédisposent au développement des CBC par exemple : le xeroderma
pigmentosum, maladie liée à un déficit autosomique récessif de la réparation de l’ADN, et la
naevomatose basocellulaire ou syndrome de GORLIN lié à des mutations de la voie de signalisation
Sonic-Hedghog (3).
Les CBC se développent aussi volontiers sur des lésions de radiodermite.
Il existe une grande hétérogéneité dans les CBC. Plusieurs classifications anatomo-cliniques sont
proposées, fondées sur l’agressivité évolutive du CBC. Ces classifications ont pour but
d’homogénéiser la prise en charge thérapeutique de ces tumeurs.
FIGURE 1 : ANATOMOPATHOLOGIE DU CBC
La conférence de consensus française (4) sur la prise en charge des CBC de l’adulte de juin 2004
propose 3 sous-types cliniques (le CBC nodulaire, le CBC superficiel, et le CBC sclérodermiforme,
3
les 3 sous-types pouvant se pigmenter et/ou s’ulcérer) et 4 sous-types histologiques (le CBC
nodulaire, le CBC superficiel, le CBC infiltrant au sein duquel le CBC micro-nodulaire est inclus, et
le CBC sclérodermiforme, ces différents sous-types pouvant s’associer).
Pour les localisations on peut distinguer les zones à bas risque (tronc et membres), les zones à risque
intermédiaire (front, joue, menton, cuir chevelu et cou), et les zones à haut risque (nez et zones peri-
orificielles de l’extrémité céphalique). Pour la taille, le risque de récidive dépend aussi de la
topographie de la tumeur ; ce risque est augmenté sur les zones à haut risque pour un diamètre
supérieur à 1 cm, et sur les zones à bas risque ou risque intermédiaire, pour un diamètre supérieur à
2 cm.
Ainsi la conférence de consensus française a proposé 3 groupes pronostiques résumés dans la figure
2.
FIGURE 2 : CLASSIFICATION PRONOSTIQUE DES CBC SELON LA HAS (EX ANAES)
Malgré les différences d’agressivité locale de ces formes histologiques, les CBC ne métastasent
quasiment jamais (5–7).
4
Epidémiologie
L’incidence des CBC en France n’est pas connue, car la plupart des CBC sont facilement traités par
chirurgie et ne nécessitent pas de suivi particulier.
Seuls quelques registres ont spécifiquement étudié ce type de cancer (registres des cancers du
département du Doubs et du département du Haut-Rhin en France, registre des cancers du canton de
Vaud en Suisse) (10–13).
En considérant les projections d’incidence la plus basse (83,1 cas/100 000 hommes/an et 56,3
cas/100 000 femmes/an dans le Haut-Rhin) et la plus haute (139,7 cas/100 000 hommes/an et 117,5
cas/100 000 femmes/an dans le Doubs) et en les appliquant à la population française pour l’année
201213 (31 769 000 hommes et 33 817 000 femmes), il est possible d’estimer le nombre de nouveaux
patients atteints d’un CBC en France en 2012 :
• projection basse : 26 394 hommes/an et 19 052 femmes/an ;
• projection haute : 44 383 hommes/an et 39 732 femmes/an.
La répartition des CBC selon le pronostic n’est pas connue. Dans l’avis de la commission de
transparence de la HAS, le nombre de CBC localement avancé inopérable était évalué à 1%.
Selon les études, on estime que 80% des CBC touchent le visage. Les zones du visage les plus
touchées sont par ordre de fréquence: le nez (45%), l’œil(13%) et l’oreille (10%) (14,15).
FIGURE 3 : REPARTITION DES CBC SELON LA ZONE DU VISAGE (SOURCE : HECKMANN ET AL.)
5
Principes de prise en charge
Les objectifs du traitement sont avant tout une efficacité carcinologique, mais aussi, du fait des
localisations préférentielles au niveau des zones découvertes, un résultat esthétique convenable, et un
confort optimal pour le patient.
En effet, les CBC localement avancé peuvent entrainer une morbidité importante lorsqu’il touche le
visage et des sites abritant des fonctions sensorielles (paupière, nez, œil). Ils peuvent avoir également
des conséquences esthétiques majeures.
En cela, le fardeau de la maladie peut-être très important pour certains patients, avec notamment une
altération de la qualité de vie et des interactions sociales (8,9).
La prise en charge des CBC à pronostic intermédiaire ou, mauvais pronostic doit être discuté en
Réunion de Concertation pluridisciplinaire (4,16).
a) Traitements chirurgicaux
La chirurgie demeure le traitement de choix dans un but curatif. Il est la seule modalité qui permet
d’analyser de manière objective les marges d’excision et d’informer le clinicien sur la nécessité d’un
complément de traitement après une excision primaire. Toutefois, pour les échantillons excisés et
analysés de manière standard, moins de 1% de la pièce opératoire est visualisée par
l’anatomopathologiste, avec un risque de faux-négatifs non négligeable, principalement pour les
tumeurs mal circonscrites et infiltratives.
Bien que le rapport anatomopathologique fasse état d’une excision complète, les taux de récidive à
cinq ans dépassent 12% pour des tumeurs de 1,5 cm de diamètre et 23% pour des tumeurs de 3 cm
de diamètre, et atteindraient même 38% selon certains auteurs(17,18). Dès lors, en fonction du type
de tumeur et de sa taille, diverses marges de sécurité sont appliquées lors de la première sanction
chirurgicale(19). Pour obtenir un taux de récurrence inférieur à 5% à cinq ans, il a été appliqué, dans
une série prospective comprenant 311 patients, une marge d’exérèse de 4 mm pour les carcinomes
basocellulaires non sclérodermiformes, et de 8 mm pour les carcinomes basocellulaires
sclérodermiformes ou périorificiels(20). Telfer et al, dans les recommandations de la Société
britannique de dermatologie, retiennent que pour les tumeurs non sclérodermiformes mesurant < 20
mm, une marge de 4 à 5 mm est nécessaire pour obtenir les mêmes indices bas de récurrences à cinq
ans. (21)
Cependant, puisqu’un des soucis du chirurgien est de préserver du tissu sain sur des régions
anatomiques sensibles (visage, doigts, organes génitaux), dans la pratique les récidives sont
fréquentes.
L’approche chirurgicale micrographique (chirurgie de Mohs sur tissu congelé) permet d’obtenir de
meilleurs résultats en termes de taux de guérison, tout en réduisant les marges de sécurité prises
d’emblée (22–25). Les techniques de Mohs et de slow Mohs donnent des résultats similaires sur le
carcinome basocellulaire, soit moins de 3% de récidives à cinq ans (26).
6
Pour envisager une chirurgie micrographique, la tumeur doit être considérée à haut risque, selon les
recommandations de 2010 de la NCCN (16).
FIGURE 4 : CLASSIFICATION PRONOSTIQUE DES CBC SELON LE NCCN
b) Traitements non chirurgicaux
L’approche non chirurgicale est réservée aux carcinomes basocellulaires non considérés à haut risque,
ou peut être proposée à un patient très âgé ou polymorbide qui serait un mauvais candidat à la
chirurgie.
Les traitements physiques sont le curetage et l’électrodessication, la cryothérapie, le laser CO2, la
radiothérapie et la thérapie photodynamique. Concernant les modalités topiques, mentionnons
l’imiquimod 5%, qui stimule la production d’interféron-α (IFNα) au sein de la tumeur, pour lequel
plusieurs études contrôlées et randomisées récentes ont montré une efficacité à court et long termes
pour les formes superficielles et une efficacité modérée à court et long termes pour les formes
nodulaires. Les effets indésirables locaux (irritation sur le site d’application) peuvent être importants
et des effets systémiques également ont été décrits (syndrome grippal, fatigue). Son coût enfin ne
contribue pas non plus à en faire un traitement de première intention. Le fluorouracile 5%, un
antimétabolite et analogue structurel de la thymidine, montre également une efficacité à court et long
termes pour les formes superficielles, mais la littérature comporte moins d’études contrôlées et
randomisées le concernant. Les effets indésirables locaux sont similaires à ceux de l’imiquimod, mais
son coût est inférieur. Enfin, un rapport fait état de l’efficacité à court terme du tazarotène, un ligand
sélectif du récepteur à l’acide rétinoïque (RAR) sur la forme superficielle. Tandis que le traitement
est généralement bien supporté, les études contrôlées qui témoignent objectivement de son efficacité
font défaut.(27)
Les chimiothérapies par injection intra- ou périlésionnelle ne font pas l’objet de recommandations et
ne sont habituellement pas inclues dans les recommandations pour le traitement des carcinomes
cutanés. De nombreux articles de littérature rapportent toutefois l’utilisation du méthotrexate, du 5-
7fluorouracile, de la bléomycine, et de l’interféron-α avec un certain succès, mais les études
prospectives ou randomisées sont rares (28).
Toutes ces méthodes ont l’avantage d’être moins invasives que la chirurgie, mais leur utilisation doit
faire l’objet d’une évaluation minutieuse et impose un suivi régulier à long terme.
Plus, récemment, des thérapies ciblées agissant sur la voie HedgeHog ont montré leur efficacité dans
la prise en charge des CNC non opérables ou « métastatiques » (29).
FIGURE 5 PRINCIPE DE PRISE EN CHARGE DU CBC DE MAUVAIS PRONOSTIC (ANAES, 2004)
B. Inhibiteur de la voie Hedgehog et Vismodegib
Définition
Le vismodegib est une petite molécule inhibitrice de la voie Hedgehog, administrée par voie orale.
Le mécanisme de signalisation de la voie Hedgehog, à travers la protéine transmembranaire SMO,
entraine l'activation des facteurs de transcription GLI (Glioma Associated Oncogene) qui migrent
dans le noyau et induisent la transcription des gènes cibles de Hedgehog. La plupart de ces gènes sont
impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire. Le vismodegib se lie à la
protéine SMO et l’inhibe, bloquant ainsi la transduction du signal Hedgehog (30–32).
8FIGURE 6 : MODE D’ACTION DU VISMODEGIB SUR LA VOIE SONIC HEDGEHOG (SOURCE AACR)
Données existantes d’efficacité du vismodegib
L’essai pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) (33) est un essai multicentrique de phase 2, à 2
cohortes.
Le CBC métastatique était défini comme un CBC qui avait disséminé au-delà de la peau vers d'autres
parties du corps, dont les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et / ou les organes internes.
Les patients atteints d’un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées pour lesquelles
la chirurgie n’était pas appropriée (inopérables, multiples rechutes/récidives pour lesquelles le
caractère curatif de la résection semble peu probable ou pour lesquelles la chirurgie entrainerait une
déformation ou morbidité substantielle) et pour lesquelles la radiothérapie avait échoué ou était
contre-indiquée ou non appropriée.
Avant l’inclusion dans l’étude, le diagnostic de CBC était confirmé par histologie. Les patients
atteints du syndrome de Gorlin ayant eu au moins une lésion CBC avancée et répondant aux critères
d'inclusion étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été traités une fois par jour par
voie orale à la dose de 150 mg de Erivedge.
L’âge médian de la population évaluable pour l’efficacité était de 62 ans (46 % des patients étaient
âgés d’au moins 65 ans), 61 % étaient des hommes et 100 % étaient de type caucasien. Dans la cohorte
CBC métastatique, 97 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie
(97 %), la radiothérapie (58 %), et les traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte CBC
9localement avancé (n=63), 94% des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la
chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %), et les traitements systémiques / topiques (11 %). La durée
médiane de traitement était de 12,9 mois (l’intervalle étant de 0,7 à 47,8 mois).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de revue
indépendant, tel que résumé dans le tableau 2. Une réponse objective était définie comme une réponse
complète ou partielle déterminée sur deux évaluations consécutives espacées d’au moins 4 semaines.
Dans la cohorte de CBC métastatique, la réponse tumorale était évaluée selon les Critères
d'Evaluation de Réponse des Tumeurs Solides (RECIST) version 1.0. Dans la cohorte CBC
localement avancé, la réponse tumorale était évaluée sur la base de l'évaluation visuelle de la tumeur
externe et de l’ulcération, l'imagerie tumorale (le cas échéant), et la biopsie tumorale. Un patient était
considéré comme répondeur dans la cohorte CBC localement avancé s’il répondait à au moins un des
critères. suivants et dont la maladie n’avait pas progressé:
(1) une réduction ≥ 30 % de la taille [somme des plus grands diamètres] des lésions cibles déterminées
par imagerie à l’inclusion ;
(2) une réduction ≥ 30 % de la somme des plus grands diamètres de la partie externe visible des
lésions cibles depuis l’inclusion;
(3) la disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles.
Les données principales sont présentées dans le Tableau 1
TABLEAU 1 RESULTATS D’EFFICACITE D’ERIVEDGE DANS L’ETUDE SHH4476G (21 MOIS DE SUIVI
EVALUES PAR LE COMITE DE REVUE INDEPENDANT ET 39 MOIS DE SUIVI EVALUES PAR
L’INVESTIGATEUR APRES L’INCLUSION DU DERNIER PATIENT) : EFFICACITE CHEZ LES PATIENTS
EVALUABLES
10FIGURE 7: WATERFALL PLOT DE LA REPONSE SOUS VISMODEGIB POUR LES CBC LOCALEMENT
AVANCES DANS L’ETUDE SHH4476G
Parmi les patients chez lesquels une réduction tumorale a été observée, la médiane de temps jusqu’à
la réduction maximale de la tumeur était de 5,6 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement
de CBC localement avancé et de CBC métastatique, selon l’évaluation du Comité de revue
indépendant. Selon l’évaluation de l’investigateur, la médiane de temps jusqu’à la réduction
maximale de la tumeur était de 6,7 et 5 ,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC
localement avancé et de CBC métastatique.
De plus, ERIVEDGE a également été testé dans l’essai de phase II STEVIE (34)
Il s’agit d’une étude de phase II, non comparative, dont l’objectif principal est d’évaluer la tolérance
du vismodegib chez des patients adultes atteints d’un CBC métastatique ou localement avancé pour
lequel la chirurgie et la radiothérapie n’étaient pas appropriées.
Les derniers résultats disponibles sont ceux d’une troisième analyse intermédiaire (sur la base des
499 premiers patients inclus suivis depuis plus d’un an, dont 31 atteints d’un CBCm et 468 atteints
d’un CBCla) a montré que 98% des patients ont rapporté au moins un événement indésirable, 85%
des patients ont rapporté des événements indésirables de grade 1 et 66% des patients ont rapporté
des événements indésirables de grade 2.
11L’efficacité a été étudiée en objectif secondaire. 302 (66,7%) des 453 patients présentant un
carcinome basocellulaire localement avancé avaient une réponse globale (153 réponses complètes et
149 réponses partielles); 11 (37,9%) des 29 patients atteints de carcinome basocellulaire métastatique
ont eu une réponse globale (deux réponses complètes, neuf réponses partielles).
Développement et accès au marché
Le vismodegib a obtenu une AMM européenne centralisée conditionnelle le 12 juillet 2013.(35)
Un programme d’ATU nominative, préalable à l’AMM avait été mis en place en France.
ERIVEDGE a fait l’objet d’un avis en commission de transparence le 18 décembre 2013.
L’indication retenue a été :
« Erivedge est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de :
· carcinome baso-cellulaire métastatique symptomatique (CBCm)
· carcinome baso-cellulaire localement avancé (CBCla) pour lequel lachirurgie ou la
radiothérapie ne sont pas appropriées. »
Il n’a pas été retenu d’intérêt de santé publique.
Le Service Médical Rendu a été considéré comme important.
L’Amélioration du Service Médical Rendu de cette spécialité a été considérée comme mineure (IV).
Cette décision a été prise en tenant en compte à la fois du niveau de démonstration (données
d’efficacité limitées à une étude de phase II non comparative) et de l’absence d’alternative validée
dans la prise en charge
du carcinome basocellulaire métastatique et du carcinome basocellulaire localement avancé pour
lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées,
Au total, la population cible de ERIVEDGE avait été estimée au maximum entre 400 et 800 nouveaux
patients par an atteints d’un CBCm ou d’un CBCla pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne
sont pas appropriées.
ERIVEDGE a été inscrit sur la liste des médicaments remboursables, selon l’arreté du 27 aout 2015,
publié au Journal Officiel le 2 septembre 2015. Il est pris en charge à 100% (36). Son tarif TTC est
de 4361,20 euros pour 28 jours de traitement.
Comparateur cliniquement pertinent : le sonidegib.
Un autre inhibiteur de la voie Hedghog a été développé. Il s’agit du sonidegib (ODOMZO), qui a
obtenu une AMM européenne le 14 aout 2015 dans le traitement du CBC avancé, non éligible à la
chirurgie (pas d’indication pour le CBC métastatique).(37)
L’avis de la commission de transparence du 8 juin 2016, fait état d’un SMR important et d’une ASMR
IV : « Au même titre qu’ERIVEDGE, ODOMZO apporte une amélioration du service médical rendu
12mineure (ASMR IV) dans le traitement du carcinome basocellulaire localement avancé ne relevant
pas d’une chirurgie curative ou d’une radiothérapie.
ODOMZO n’est actuellement pas commercialisé en France
C. Rationnel de l’utilisation de vismodegib en situation
néoadjuvante.
L’indication du vismodegib en néoadjuvant est intéressante car :
o Il existe un taux de réponse de plus de 50% dans les essais cliniques de phase 1 et de phase 2
o Le carcinome basocellulaire atteint majoritairement les zones photoexposées et notamment le
visage. Pour ces localisations, la chirurgie peut entrainer des conséquences fonctionnelles
(vue, odorat, audition, mastication…) ou esthétiques importantes.
Il est à noter que dans l’avis de la commission de transparence du 18 décembre 2013, il est mentionné :
« Cette spécialité pourrait être une alternative intéressante, dans la mesure où, une réduction de la
taille de la tumeur pourrait permettre un recours à la chirurgie (point non démontré à ce jour) » (35).
De plus, dans l’étude ERIVANCE, la réponse maximale est obtenue entre 6 et 7 mois après l’initiation
du traitement, ce qui est une durée raisonnable pour un traitement néoadjuvant
II. Evaluation clinique du Vismodegib en situation néoadjuvante
A. Méthodes
Classification du risque chirurgical
Afin de permettre une évaluation pertinente de la réponse au vismodegib en situation néoadjuvante,
une classification des interventions chirurgicales en fonction de leur morbidité a été créée.
Pour chaque patient, la complexité des procédures chirurgicales anticipées a été définie au départ et
après le traitement néoadjuvant selon six stades prédéfinis. Les six stades sont détaillés dans le tableau
2. Pour chaque zone du visage, les différents types de chirurgie correspondant au stade ont été
indiqués, afin de diminuer la variabilité entre les investigateurs.
Le changement de stades chirurgicaux avant et après vismodegib a été évalué pour chaque patient
selon l'évaluation standard de l'extension de la tumeur.
Cette classification a été réalisée par l'Equipe de Chirurgie Reconstructrice de l'Hôpital Universitaire
de Lille et validée par les Equipes de Chirurgie Reconstructrice des Hôpitaux St Louis et Angers.
Dans un deuxième temps, toutes les équipes de chirurgie reconstructive participant à l'essai clinique
ont validé la hiérarchie des stades chirurgicaux.
Deux études de validation ont été réalisées, la première auprès de chirurgiens plastiques uniquement,
la seconde, auprès de professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des CBC
(dermatologues, chirurgiens plasticiens, chirurgiens maxillo-facial..)
13Seuls les résultats de la première étude sont disponibles. 12 chirurgiens plastiques ont testé la classification par groupe de 3. Chaque groupe étudiait 15 cas (60 cas au total pour les 4 groupes). La reproductibilité était excellente pour les stades B et E (ICC global > 0,8) mais moyenne pour les stades C et D (ICC global
Population incluse
Les patients incluables étaient âgés d'au moins 18 ans, avaient une fonction adéquate des organes et
avaient un Performance Status (ECOG) inférieur ou égal à 2
Les patients atteints de CBC du visage, dont le stade de la chirurgie est A, B ou C, ont été inclus.
Les autres critères incluent le CBC avec un diamètre ≥ 3cm dans les zones à risque intermédiaire de
récidive tumorale et BCC avec un diamètre ≥ 2 cm dans les zones à plus haut risque de récidive
tumorale.
Selon les recommandations de la HAS (Haute Autorité de Santé), deux zones ont été prises en compte :
• Zones à risque intermédiaire de récidive tumorale: front, joue, menton, cou et cuir chevelu
• Zones à plus haut risque de récidive tumorale: nez et sites périorificiels de l'extrémité céphalique
Au moins une lésion devait être confirmée histologiquement.
La décision d'inclure le patient dans cette étude devait être prise lors d'une réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP). Pendant cette RCP, la radiothérapie devait être considérée comme un
traitement inadéquat.
Design de l’étude
VISMONEO (NCT02667574) est une étude de phase II ouverte, multicentrique et non comparative
portant sur l’utilisation du vismodegib en situation néoadjuvante chez des patients atteints d'un CBC
localement avancé. VISMONEO est une étude du GCC (Groupe de Cancérologie Cutanée) et a été
financé par Roche.
FIGURE 9 :DESIGN DE L’ESSAI VISMONEO
• Au cours de la période d'inclusion, le type d'intervention chirurgicale à effectuer a été discuté
en RCP), avant vismodegib. Une double validation en RCP a été effectuée pendant la période
d'inclusion
15• La période de traitement durait de quatre à dix mois.
Les patients inclus ont reçu une dose orale continue de vismodegib à la dose de 150 mg par
jour. Un cycle était défini comme 28 jours de traitement. Le traitement était renouvelé une
fois par mois en fonction de la tolérance du produit
Des photos des lésions étaient prises selon une procédure standardisée. A chaque cycle, les
investigateurs décidaient de poursuivre ou d'interrompre le traitement. La tumeur était évaluée
tous les mois lors de la RCP. Une analyse centralisée des données est prévue au protocole et
sera réalisée courant juillet 2018.
Le traitement était interrompu en cas de progression de la maladie (déterminé par
l'investigateur), de toxicité inacceptable, de retrait de consentement, de décès, ou autres
raisons justifiées par le médecin investigateur.
Une interruption de dose jusqu'à 4 semaines était autorisée afin que les patients puissent se
remettre des effets secondaires.
La meilleure réponse observée (MRO) était définie comme l'absence de toute modification
de taille de la tumeur au cours d'au moins deux évaluations (après réponse du CBC). Si une
meilleure réponse tumorale était observée au cours de deux réunions RCP consécutives (après
au moins 4 mois de traitement, si possible), le vismodegib était interrompu et la chirurgie
programmée.
• Après obtention de la MRO, ou après 10 mois maximum, le traitement était interrompu
pendant 20 jours (5 demi-vies) avant que le patient ne subisse une intervention chirurgicale.
Le type de chirurgie définitive était discuté lors d’une nouvelle RCP. Le changement de stade
chirurgical avant et après vismodegib était alors notifié.
• Après l'intervention, le patient bénéficiait de 8 visites de suivi dans les 3 ans suivant
l'intervention: tous les trois mois pendant la première année puis tous les 6 mois au cours des
2 années suivantes.
Le but de ce suivi était d'estimer la récidive locale de la tumeur et l’incidence de nouveaux cas de
CBC. Le suivi étant encore en cours, les résultats contenus dans ce travail ne rendront pas compte du
taux de récidive de CBC.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients atteints de CBC (en intention de traiter)
avec amélioration du stade de l'intervention chirurgicale après un traitement néoadjuvant au
vismodégib sur une période de 4 à 10 mois).
Le succès du traitement était défini comme une réduction d’au moins un niveau de complexité de la
procédure chirurgicale (exemple : d'une procédure chirurgicale de stade A à une procédure
chirurgicale de stade B). Sinon, le traitement était considéré comme un échec.
Les critères de jugement secondaires étaient :
• Le pourcentage de patients présentant un CBC localement avancé devenant opérable à l’aide
d’une procédure moins lourde après au moins 4 mois de traitement par Vismodegib,
16• L’évaluation de la qualité de vie des malades, à l’aide du questionnaire SKINDEX 16. Le
score de Skindex-16 varient de 0 (meilleure qualité de vie) à 100 (pire qualité de vie) et est
rapporté à 3 domaines: symptômes, effets émotionnels et effets sur le fonctionnement
• La réponse tumorale selon RECIST 1.1 (mesure)
• La toxicité du traitement
• Evaluation du taux de récidive après 3 ans de suivi. (ne concerne pas ce mémoire)
Analyse statistique
Il s'agit d'un essai de phase II réalisé selon la conception en une étape de Fleming. Le calcul de la
taille de l'échantillon était basé sur cette conception.
P0: 20% des patients seront opérés avec une chirurgie moins lourde que celle proposée au départ
par le RCP (M0)
P1: 40% des patients seront opérés avec une chirurgie moins lourde que celle proposée au départ
par le RCP (M0)
Les valeurs de P0 (20%) et P1 (40%) ont été déterminées selon les critères cliniques. Nous avions
considéré que, avec une proportion de réussites inférieure à 20%, l'efficacité du traitement serait
insuffisante. Ces taux de réussite concernent la population ITT
En utilisant le test en une étape de Fleming et en définissant un risque d'erreur de type I à 5% et le
risque d'erreur de type II à 10%, nous avons pu obtenir le schéma suivant :
Inclusion de 47 patients:
• Si après 10 mois de traitement, moins de 15 patients subissent une procédure chirurgicale moins
lourde que celle proposée initialement : l'hypothèse donnée était un échec
• Si après 10 mois de traitement, 15 patients (ou plus) subissent une intervention chirurgicale moins
lourde que celui proposé initialement : l'hypothèse donnée était une réussite.
Le nombre de patients à recruter été fixé à 55 (47 selon le calcul de la taille de l'échantillon arrondi
à 55).
Les analyses statistiques ont été réalisées par le département de biostatistique du CHRU de Lille sous
la responsabilité du Professeur Alain Duhamel. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel
SAS (version 9.4, SAS Institute Inc, Cary, NC)
B. Résultats
Population
Nous avons recruté 55 patients sur une période de 8 mois sur 17 sites en France. En termes de
localisation, 7 patients ont eu un CBC du nez, 19 de la paupière/oeil, 1 de la bouche, 8 de l’oreille et
20 d’une autre localisation. Concernant la gravité des lésions, 4 ont été classées stade A, 15 stade B
et 36 stade C. La taille moyenne de la lésion cible était de 47,3 mm (+/- 27,2 mm)
1746 patients avaient des antécédents chirurgicaux de CBC. 1 patient a eu une radiothérapie antérieure.
21 patients avaient des lésions non-cibles (en moyenne 2,2 lésions). Aucun patient n'avait de CBC
métastatique. 3 avaient un syndrome de Gorlin.
L'âge médian était de 73 ans.. Les caractéristiques des patients sont décrites dans le tableau 3
TABLEAU 3 : CARACTERISTIQUES DES PATIENTS A L’INCLUSION DANS VISMONEO N=55
Paramètre Information Description
Age (années) moyenne (Ecart type) 72,4 (12,5)
médiane (1er- 3è quartile) 73,1 [65,2 to 81,3]
rang [35,5 to 95,2]
Sexe Hommes 28 (50,9 %)
Femme 27 (41,1%)
Traitement antérieure de la n (%) 3 (5.5%)*
maladie
Antécédent de radiothérapie n (%) 1 (1.8%)
Antécédents chirurgicaux de n (%) 46 (83.6%)
CBC
Nombre moyen d’actes Moyenne(ET) 2.5 (1.7%)
chirurgicaux réalisés Médiane (1er 3è quartile) 2.0 [1.0 à 4.0]
rang [1.0 à 7.0]
ECOG 0 : Capable d'avoir une activité
normale sans restriction 32 (58,2%)
1 : Activité physique discrètement
réduite mais ambulatoire. Moins de
25 % du temps de jour au lit. 19 (34,6%)
2 : Ambulatoire, indépendant, mais
incapable d'un travail. Debout moins 3 (5,5%)
de 50 % du temps de jour.
3 : Capable uniquement de satisfaire 1 (1,8%)
ses propres besoins. Confiné au lit
près de 75 % du temps d'éveil
Localisation de la lésion cible -Nez n(%) 7 (12,7%)
-Bouche n(%) 1 (1,8%)
-Œil n(%) 19 (34,5%)
-Oreille n(%) 8 (14,5%)
-Autres n(%) 20 (36,5%)
Mesure du plus grand axe de la Moyenne(ET) 47,3 (27,2%)
lésion (mm) Médiane(1er 3è quartile) 40,0 [30,0 à 60,0]
Rang [15,0 à 130,0]
Stade chirurgical A, n(%) 4 (7,3%)
B, n(%) 15 (27,3%)
C, n(%) 36 (65,5%)
Questionnaire de qualité de vie Moyenne (SD) 27.6 (24,2%)
(Skindex-16) à V1 Médiane (IQR) 18.0 [9,0 à 42,0%]
Rang [0,0 à 86,0%]
18Efficacité
Critère de jugement principal :
L’objectif principal de l’étude est l’évaluation du pourcentage de malades présentant un CBC
localement avancé devenant opérable à l’aide d’une procédure moins lourde (avant M10) après
traitement par Vismodegib en néo-adjuvant (en ITT).
TABLEAU 4 : RESULTATS SUR LE CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL : CHANGEMENT DE STADE
CHIRURGICAL APRES VISMODEGIB
Stade chirurgical à la fin de la période de traitement
Stade chirurgical à A B C D E F
l’inclusion
A 1 1 0 0 0 2
B 1 3 4 0 1 6
C 0 0 6 7 4 19
11 patients (20,0%, IC 95% [10 à 33]] ont présenté un pire stade chirurgical ou le même stade
chirurgical après vismodegib. Les autres patients (n = 44, (80,0%, IC 95% [67 à 90]) avaient un
meilleur stade chirurgical à la fin de la période de traitement par vismodegib. Étant donné que la
limite inférieure d'IC 95% pour la proportion de succès, le succès après vismodegib était
significativement supérieur à 20%.
FIGURE 10 : REPRESENTATION POUR CHAQUE PATIENT DU STADE CHIRURGICAL INITIAL ET DU
STADE FINAL.
(chaque patient est représenté par un carré rouge=même stade, une flèche rouge=pire stade ou une flèche
verte= meilleur stade)
19FIGURE 11 : EXEMPLE DE PATIENTE PRISE EN CHARGE DANS VISMONEO (SITUATION LA PLUS
FREQUENTE)
Critères de jugement secondaires
Analyse per protocole :
Parmi les 55 patients inclus, 42 patients ont au moins 4 mois de traitement avec Vismodegib.
Ces patients sont considérés comme évaluables dans l'analyse par protocole.
RESULTATS SUR LE CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL : CHANGEMENT DE STADE CHIRURGICAL
APRES 4 A 10 MOIS DE VISMODEGIB (PER PROTOCOLE)
Stade chirurgical à la fin de la période de traitement
Stade chirurgical à A B C D E F
l’inclusion
A 1 1 0 0 0 2
B 1 2 4 0 1 5
C 0 0 2 5 4 14
Qualité de vie
Dans le modèle mixte linéaire prenant en compte toutes les mesures du score Skindex-16 (42)
disponibles de la ligne de base à la 10ème visite, une diminution significative du score au fil du
temps a été trouvée (pFIGURE 13 : DISTRIBUTION DU SCORE SKINDEX (SCORE DE QUALITE DE VIE EN
DERMATOLOGIE), A CHAQUE VISITE DE L’ESSAI VISMONEO.
Autres données d’efficacité
De l'initiation à l'arrêt du traitement, les patients ont été exposés en moyenne 6 mois (+/- 2,3, médiane
6,0) au vismodegib.
L'arrêt du traitement était dû à l'observation de la meilleure réponse (n = 37), à la toxicité du traitement
(n = 5), à la progression de la maladie (n = 4), à la toxicité des événements indésirables (n = 2).
La durée du traitement n'était pas différente entre le succès (patient avec réduction de l'intervention
chirurgicale) et le groupe d'échec (6,1 mois +/- 2,1 vs 5,6 mois +/- 3,2, p = 0,53).
La taille moyenne de la lésion cible initiale était de 45,8 mm (20-130 mm) pour les patients
répondeurs et de 53,1 mm pour les patients non-répondeurs (20-120 mm) (p = 0,50). Après 4 à 10
mois de vismodegib, la taille moyenne des lésions cibles était de 15,2 mm (-66%) pour les répondeurs
et de 37,6 mm pour les non-répondeurs (-29%) (p = 0,0002).
Selon les critères RECIST, 14 avaient une réponse complète confirmée par une biopsie, 25 une
réponse partielle et 16 une maladie stable. Aucun patient n'avait de maladie évolutive.
Tolérance
54 patients ont présenté au moins un événement indésirable sous Vismodegib.
Parmi ces 54 patients, 17 ont eu un événement indésirable de grade ≥3. Un patient est décédé d’une
hémoptysie massive dans le cadre d’un cancer du poumon, découvert durant l’essai. En moyenne,
chaque patient présentait 6,4 événements indésirables (écart type = 3,6).
Les effets secondaires les plus fréquents étaients la dysgueusie, les crampes musculaires, l’alopécie,
la fatigue, et la perte de poids.
21TABLEAU 5 : PRINCIPALES DONNEES DE TOLERANCE DE VISMONEO
Tous grades Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade Grade 5
4
Effets 54 98% 12 22% 30 55% 11 20% 0 1 (2%)
secondaires
Dysgueusie 43 78% 18 33% 22 40% 3 5% 0 0
Crampes 40 73% 22 40% 16 29% 2 4% 0 0
Alopécie 35 64% 26 47% 9 16% 0 0% 0 0
Fatigue 21 38% 15 27% 6 11% 0 0% 0 0
Perte de poids 15 27% 9 16% 5 9% 1 2% 0 0
Diarrhée 7 13% 6 11% 1 2% 0 0% 0 0
Cytolise 7 13% 4 7% 0 0% 3 5% 0 0
Perte 7 13% 4 7% 3 5% 0 0% 0 0
d'appétit
Arthralgie 6 11% 3 5% 3 5% 0 0% 0 0
Constipation 4 7% 4 7% 0 0% 0 0% 0 0
Hypogueusie 4 7% 2 4% 2 4% 0 0% 0 0
Dyspepsie 4 7% 3 5% 0 0% 1 2% 0 0
Hyponatrémie 4 7% 2 4% 1 2% 1 2% 0 0
Dyspnée 4 7% 1 2% 2 4% 1 2% 0 0
Anémie 4 7% 1 2% 2 4% 1 2% 0 0
Vomissement 3 5% 2 4% 1 2% 0 0% 0 0
Prurit 3 5% 2 4% 1 2% 0 0% 0 0
Elévation des 3 5% 2 4% 1 2% 0 0% 0 0
CPK
Secheresse 3 5% 3 5% 0 0% 0 0% 0 0
buccale
Toux 3 5% 3 5% 0 0% 0 0% 0 0
22III. Evaluation médicoéconomique du Vismodegib en
situation néoadjuvante
A. Méthodes
Type d’étude
La question se pose de la pertinence médico-économique du Vismodégib en situation néoadjuvante,
du fait notamment du coût élevé de la molécule.
Notre travail a consisté à réaliser l'analyse médico-économique de l'utilisation du vismodégib en
situation néoadjuvante selon les données du protocole VISMONEO.
L’étude conduite est de type coût-efficacité. L’indicateur d’efficacité retenu est le nombre de patients
en réponse complète ne devant pas être opérés. Cette étude coût-efficacité est préliminaire puisque
toutes les données de l’essai Vismoneo ne sont pas encore disponibles au moment de la rédaction
de ce mémoire.
Nous ne disposons notamment pas des données de récidive après 1 an de suivi.
Les différentes phases du travail étaient :
1) Décrire les coûts de la prise en charge par vismodégib puis chirurgie
Nous avons donc estimé le coût par chirurgie évitée, puisqu’il existe de nombreuses réponses
complètes sous vismodégib.
2) Comparer les coûts des stratégies Vismodégib puis chirurgie versus chirurgie seule.
Nous avons réalisé une étude de comparaison de coûts entre :
o la stratégie VISMONEO : traitement par Vismodegib puis chirurgie
o la stratégie chirurgicale d’emblée à partir de données de patients du CHRU de Lille
En effet, comme l'étude clinique n'est pas comparative, alors que l'évaluation économique doit l'être,
un modèle de coûts a été construit pour tenir compte des coûts de gestion des patients traités pour un
carcinome basocellulaire sans Vismodegib. Ce modèle a été créé en utilisant les données d’une
cohorte historique de patients du CHU de Lille.
Le principal critère de jugement de l'étude clinique est le nombre de patients pour qui , après
administration du vismodegib, une chirurgie moins invasive que ce qui aurait du être réalisé à
l'inclusion, a été réalisée.
Les cliniciens ont donc été systématiquement invités à expliciter, pour chaque patient, leur
«meilleure» option chirurgicale (selon la taille et l'emplacement de la tumeur) sans vismodegib. Pour
estimer les coûts de traitement sans vismodegib, les données du CHU de Lille dans lequel un registre
de patients existe a été utilisé.
23Vous pouvez aussi lire
