Cancer de la prostate Traitements médicaux - Stéphane CULINE Service d'Oncologie Médicale - Longue Vie et ...
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Cancer de la prostate
Traitements médicaux
Stéphane CULINE
Service d’Oncologie Médicale
Hôpitaux Saint-Louis
1 L’histoire thérapeutique
Les stades localisés
90%
des situations
diagnostiques
Maladie
Guérison
localisée
Chirurgie
Radiothérapie
Les récidives
> 90%
des situations
diagnostiques
Décès
par
Maladie Maladie cancer
Métastases
localisée PSA de
prostate
Récidive
Du curatif … au palliatif
> 90%
des situations
diagnostiques
Décès
par
Maladie Maladie cancer
Métastases
localisée PSA de
prostate
Fenêtre de Phase
curabilité palliative
Gestion du temps …
> 90%
des situations
diagnostiques
Décès
par
Maladie Maladie cancer
Métastases
localisée PSA de
prostate
Phase
Fenêtre de palliative
curabilité 15 ans
Des sixties aux eighties …
1200
Incidence
1000 Mortalité
800
Un diagnostic à 68 ans
600 Un décès à 80 ans et plus
400 > 8000 décès par an
200
0
20 30 40 50 60 70 80 90
Age
Taux pour 100 000 personnes-années
Gestion des
comorbidités compétitives
Décès d’autre cause
Décès
par
Maladie Maladie cancer
Métastases
localisée PSA de
prostate
Phase
Fenêtre de palliative
curabilité 15 ans
Les stades métastatiques
10%
des situations
diagnostiques
Décès
par
Métastases cancer
de
prostate
Phase
palliative
5 ans2
Les traitements médicaux
TemporalitéLes 2 temps
Décès
par
Maladie Maladie cancer
Métastases
localisée PSA de
prostate
Sensibilité à la castration
Résistance à la castrationUne séquence inéluctable
Sensibilité à la castration Résistance à la castration
Castration
chimique Mécanismes
(ou chirurgicale) biologiques adaptatifs3 Les traitements médicaux Cible thérapeutique
Le récepteur des androgènes
Liaison avec
l’ADN Liaison avec
les ligands
Transcription des gènes Migration nucléaire
androgéno-dépendants
Échelon cellulaire
4 étapes clés
Objectif thérapeutique
Arrêt du
fonctionnement
du RA
4
Les traitements médicaux
Castration1 Moyens thérapeutiques
Hypothalamus
Hypophyse
10%
90%Hypothalamus
Agoniste LH-RH
Goséréline
Leuproréline
Triptoréline
Hypophyse
Antagoniste LH-RH
Dégarelix
Pulpectomie
10%
90%
1 cible unique
Le RA
La phase
hormono-sensible
Pulpectomie
Agoniste LH-RH
Antagoniste LH-RH
En théorie …
1 Indications
La castration
3 indications
Décès
par
Maladie Maladie cancer
Métastases
localisée PSA de
prostate
Sensibilité à la castration
Tumeurs Récidive Tumeurs
localisées à biologique d’emblée
haut risque isolée métastatiqueLa castration
Tumeurs localisées à haut risque
De 6 mois à 3 ans en association
avec la radiothérapie
Objectif curatifLa castration
Récidive biologique
Objectif palliatif
Schéma intermittentRécidive biologique
castration continue
castration intermittente
Crook J,N Engl J Med,2012:895La castration Maladie métastatique Objectif palliatif Schéma continu
Maladie métastatique
(D=8,4 mois)
Hussain M,N Engl J Med,2013:1314Attention !
Les thérapies ciblées osseuses
(dénosumab, bisphophonates)
sont inutiles
(sauf indications ostéoporose)1 Effets indésirables
Immédiats
Perte de libido, impuissance
Bouffées de chaleurRetardés
Perte musculaire
Perte osseuse
Syndrome métabolique
Troubles cardio-vasculaires
Troubles cognitifs (?)Retardés
Perte musculaire ort
pp u
e s
Perte osseuse
t d
e n
em
Syndrome
gn métabolique
+ +
pa +
om
cc
Troubles cardio-vasculaires
A
Troubles cognitifs (?)1 Au total …
La castration des octogénaires …
En association
à la radiothérapie Administration Administration
(6 mois à 3 ans) intermittente continue
Décès
Maladie Maladie par
Métastases cancer
localisée PSA
de
prostate
… ne diffère guère de celle
des patients plus jeunesLa castration
Pas de contre-indication
Accompagnement (support)
Vérifier la testostéronémie
Ne pas sur-prescrire dans la phase
de maladie PSA5 Les traitements médicaux Résistance à la castration
1 Définition
Résistance à la castration
• Progression biologique (PSA)
• Eventuellement associée à des
symptômes cliniques
• En cours de castration bien
conduite
Ø testostéronémie de castration
< 50 ng/dL (< 20 ng/dL)1 Biologie
La phase
hormono-sensible
En pratique …
Le blocage nucléaire
est fragile !
La résistance
à la castration
Une adaptation
biologique
permettant
la remise
en marche du RA
La résistance
à la castration
Unev i e !
adaptation
e l l e
ouv biologique
e n
’ un permettant
ut d
dé b la remise
Le en marche du RA
Biologie
La rébellion du RA
Synthèse
intracrine
des ligandsUne mobilisation enzymatique
Cholestérol
Voie standard Voie alterne
Testostérone DHTBiologie
La rébellion du RA
Synthèse
intracrine Augmentation Amplification
des ligands d’expression
du RA géniqueLa résistance à la castration
La rébellion du RA
Synthèse
intracrine Augmentation Changement
des ligands d’expression de programme
du RA transcriptionnelProgramme transcriptionnel du RA
Programme de
résistance à la
castration
Cycle cellulaire Programme
Phase M d’hormono-
dépendance
Métabolisme
lipidique
Régulation de la
vie cellulaire
Wang,Cell,2009:245La résistance à la castration
La rébellion du RA é
iv i t
e s s
a gr
e t
m i e
Synthèse n
o o
u t
A
intracrine
des ligands
Augmentation
d’expression
Changement
de programme
du RA transcriptionnel1 Armes thérapeutiques
Les traitements d’aujourd’hui
La rébellion du RA
Synthèse
one e
tér
intracrine id
Augmentation
m
Changement
x e
ta el
l
desir a
b ligands uta é
de programme
c
A nzal
d’expression Do zitax
a
transcriptionnel
b
E C aAbiratérone = anti CYP17
Cholestérol
Voie standard Voie alterne
Testostérone DHTAbiratérone = Zytiga â
1 gramme / j
soit 2 comprimés à 500 mg
en 1 seule prise
en dehors des repas
Prednisone / prednisolone 5-10 mg/jAbiratérone
Suivi clinique
HTA
OMI
Biologique
Kaliémie
ASAT/ALATEnzalutamide
Enzalutamide = Xtandiâ
160 mg / j
soit 4 comprimés à 40 mg
en 1 seule priseEnzalutamide Suivi clinique HTA Fatigue Biologique
Les taxanes
Les taxanes
Le docétaxel
75 mg/m2/3 semaines
50 mg/m2/2 semaines
Le cabazitaxel
20 mg/m2/3 semaines
2ème ligneLes taxanes
Effets indésirables
Asthénie
Neutropénie
Mucite / Diarrhée
Neuropathie1 En pratique …
En 2021
Cancer métasta,que
résistant à la castra,on
Poursuite de la suppression androgénique
Événements osseux
Acide Zolédronique / DénosumabThérapies ciblées osseuses
Acide zolédronique 4 mg IV / mois
Dénosumab 120 mg SC / mois
En faveur du dénosumab
Efficacité sur les événements osseux
Facilité d’utilisation
Pas d’influence de la fonction rénaleThérapies ciblées osseuses
Quelque soit le choix …
Bilan dentaire
(1-2% ostéonécrose)
Supplémentation Ca / Vitamine DThérapies ciblées osseuses
Limites …
Pas d’influence sur la survie
Coût
Quand débuter ?
Quand arrêter ?En 2021
Cancer métastatique
résistant à la castration
M1
asymptoma?ques
Abiratérone
OU
Enzalutamide
Poursuite de la suppression androgénique
Événements osseux
Acide Zolédronique / DénosumabEn 2021
Cancer métastatique
résistant à la castration
M1 M1
Asymptoma?ques Symptomatiques
Abiratérone
Enzalutamide
Docétaxel
Poursuite de la suppression androgénique
Événements osseux
Acide Zolédronique / DénosumabEn 2021
Cancer métasta,que
résistant à la castra,on
M1 M1 M1
Asymptomatiques Symptomatiques Symptomatiques
HT 2G
Abiratérone
Enzalutamide
Docétaxel OU
Cabazitaxel
Poursuite de la suppression androgénique
Événements osseux
Acide Zolédronique / DénosumabEn 2021
Cancer métasta,que
résistant à la castra,on
M1 M1 M1
Asymptomatiques Symptoma?ques Symptomatiques
Abiratérone Cabazitaxel si efficacité
Enzalutamide
Docétaxel de ABI ou ENZA en
première ligne < 1 an
Poursuite de la suppression androgénique
Événements osseux
Acide Zolédronique / DénosumabEn 2021
Cancer métasta,que
résistant à la castra,on
M1 M1 v i e M1
Asymptomatiques de
Symptomatiques s
Symptomatiques
t i t é a n
u a n = 3
Abiratérone Q Docétaxel
a n e HT 2G
Enzalutamide é di Cabazitaxel
M
Poursuite de la suppression androgénique
Événements osseux
Acide Zolédronique / DénosumabEn 2021
Cancer métastatique
résistant à la castration
M1 M1 + M1
++Symptoma?ques
Asymptoma?ques
ie
Symptoma?ques
v
de
Abiratérone
a l té
iDocétaxel HT 2G
Enzalutamide Q u Cabazitaxel
Poursuite de la suppression androgénique
Événements osseux
Acide Zolédronique / DénosumabLes octogénaires
Comment traiter ?
Réponse individuelle
Coopération onco-gériatrique
! Chimiothérapie !Demain …
Les anti-PARP
Olaparib
10% à 15% des patients
Anomalies de la voie HRROlaparib
Hussain,N Engl J Med,2020:2345Olaparib
Effets indésirables
Nausées / Vomissements
Diarrhée
Anémie
Dyspnée, toux6 Les maladies d’emblée métastatiques en 2021
Prise en charge La castration seule n’est plus le standard …
Prise en charge
Un gain de survie en association avec
la castration été démontré avec :
le docétaxel
l’abiratérone
l’enzalutamide
l’apalutamide
Mais …Prise en charge
Très peu d’octogénaires inclus !
Pas de donnée pour conclure …
En pratique ?Patients octogénaires
Patients « fit »
Castration
+
Abiratérone ou IRAPatients octogénaires Patients « unfit » Castration seule Essai à venir …
7 Conclusions pour l’octogénaire
Les octogénaires Stades localisés Ne pas sous-traiter Récidive biochimique Ne pas sur-traiter
Les octogénaires
Stades métastatiques
!! Projet de vie !!
PROs
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