Cancer de vessie du Sujet Agé - DIU Oncogériatrie 2019 Pr Lotz - Yann-Alexandre Vano - Longue Vie et Autonomie
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DIU Oncogériatrie 2019 Pr Lotz
28 mars 2019
Cancer de vessie du Sujet Agé
Yann-Alexandre Vano
Oncologie Médicale
Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP
INSERM 1138, Centre des Cordeliers, Paris
Considérations générales cnacer de vessie / sujets âgés
Cancer chez le sujet âgé en France (2017)
249 000 cas 115 000 décès
>65 ans
62% 75%
Essais Rando EORTC: Sur >6 000 pts, 9% ont 70 ans et plus TRIAL PARADOX
Quinten C et al., Eur J Cancer 2015
https://www.e-cancer.fr/ressources/cancers_en_france/
Cancer de vessie en France (2017)
INCIDENCE:
7ème cancer
4ème chez l’H
5H / 1F
Incidences proches
Pancréas, rein, ORL
https://www.e-cancer.fr/ressources/cancers_en_france/
Facteur de risque cancer de vessie
TABAC
Cancer de vessie en France (2017)
MORTALITE:
6ème cancer
https://www.e-cancer.fr/ressources/cancers_en_france/
Cancer de vessie en France (2017)
SURVIE A 5 ans
55%
Moins bonne 2005-2010
que 1989-1993
https://www.e-cancer.fr/ressources/cancers_en_france/
Le cancer de vessie est une maladie du sujet âgé
75%
45%
Matthew Galsky, J of Geria Oncol 2015
Evolution cancers de vessie 1990-2013
Age 1990 2013 Var
Incidence (%) 60-69 29 24 -5%
70+ 49 56 +7%
Mortalité (%) 60-69 26 20 -6%
70+ 56 64 +8%
Dy G. et al, Euro Urol 2017
Prise en charge du cancer de vessie dans la pop. générale
Vue d’ensemble
T. LOCALISEES
TVNIM Tt local
Bon pronostic à court terme
70% Récidives multiples TVIM
TVIM CT néoadj puis cystectomie
Mauvais pronostic
30% Progression métastatique
T. METASTATIQUES
= pronostic effroyableFacteurs pronostic du cancer de la vessie avancé Classification la plus connu : Bajorin (1999) • Performance status : (0 ou 1 vs 2) • Nombre d’organes métastatiques : (1 vs 2 ou +) En fonction du nombre de facteur (0-1-2) : • 0 facteur pg = 33 mois, survie à 5 ans = 33 % • 1 facteur pg = 17 mois, survie à 5 ans = 15 % • 2 facteurs pg = 9 mois, survie à 5 ans = 0 %
Tumeurs localisées infiltrant le muscle (TVIM)
TVIM
Chimiothérapie
Staging+++ TVIM néoadjuvante (CNA)
CYSTECTOMIE
RTUV pT2-4 et/ou N+ RADICALE
2-3 mois
Objectif: pT0 soit réponse complèteChimiothérapie néoadjuvante Oui
Type d’étude Patients Chimio-thérapie Survie
Grossman
Phase III n=307 MVAC (3) 77 vs 46 mois*
NEJM 2003
ICT
Phase III n=976 CMV (3) 44 vs 37 mois*
Lancet 1999, JCO 2011
Winquist HR:0,87*
Méta-analyse n=2605 divers
J Urol 2004 (CT cisplatine)
ABCMC HR:0,86*
Méta-analyse n=3005 divers
Lancet 2003, Eur Urol 2005 (CT cisplatine)
Bénéfice de 5 % de survie globale à 5 ans des polyCT avec CDDP
Limites: traitement local (chir ou RT-CT), protocoles de CT hétérogènes
Grossman et al. NEJM 2003
ICT Lancet 1999, JCO 2011
Winquist, J Urol 2004
16 ABCMC Lancet 2003, Eur Urol 2005Chimiothérapie néoadjuvante Oui
Recommandation des sociétés savantes européennes
(ESMO, EAU) et américaine (NCCN)
T2, T3, T4 et N+
A base de cisplatine :
cisplatine-gemcitabine: J1-J8, reprise à J21 (4 cycles)
MVAC intensifié: J1 = J15 (4 à 6 cycles)
Pas de place pour le carboplatine +++
2 phases II (n=44 et n=39), MVAC intensifié (4 cycles)
ORR 52% 38% pT0
ORR 77% 28% pT0
En NA, c’est le %pT0 qui importe
17Chimiothérapie adjuvante Discutable
Type d’étude Patients Chimio-thérapie Survie
Skinner
Phase III n=91 CAP (4) Bénéfice en RFS
J Urol 1991
Stockle
Phase III n=49 MV(A/E)C Bénéfice en RFS
J Urol 1992 Arrêt
Studer Précoce
Phase III n=77 CDDP (3) Pas de bénéfice
J Urol 1994
Freiha
Phase III n=55 CMV (4) Bénéfice en RFS
J Urol 1996
Bono
Phase III n=73 CDDP-MTX (4) Pas de bénéfice
Prog Clin Biol Res 1989
Paz-Ares (SOGUG)
Phase III n=142 PGC (4) Bénéfice en OS
ASCO 2010 LBA
Stadler ArrêtIII
Phase n=217 MVAC (3) Pas de bénéfice
JCO 2011
Précoce
Cognetti
Phase III n=194 CDDP-Gem (4) Pas de bénéfice
Annals of Oncol 2012
Arrêt précoce pour lenteur d’inclusion et parfois pour absence de bénéficeChimiothérapie adjuvante Discutable
5 essais ; 350 pts traités par chirurgie exclusivement
Bénéfice en survie de 11% à 5 ans des polyCT avec CDDP
Méthodologie +++
19
Ruggeri et al, Cancer 2006 ; 15 :783 - 8Chimiothérapie adjuvante
Recommandation des sociétés savantes européennes
(ESMO, EAU) et américaine (NCCN)
Indications:
Si traitement néoadjuvant: pas d’indication
En l’absence de traitement néoadjuvant: T3, T4, N+
A base de cisplatine :
cisplatine-gemcitabine: J1-J8, reprise à J21 (4 cycles)
(MVAC intensifié: J1 = J15)
Pas de place pour le carboplatine +++
La réalité, pts pT3-4 et N+
Ruggeri et al, Cancer 2006 ; 15 :783 - 8
et CIS unfit
20
Carbo-gemProtocole VESPER (étude GETUG) Objectif: Comparaison MVACdd vs Cis Gem en péri- opératoire (A ou NA) Inclusions terminées en mars 2018 Premiers résultats en fin d’année 2019
Préservation vésicale?
Indications de la radio-chimiothérapie
PATIENTS M0
• Chirurgie contre-indiquée en raison des comorbidités et/ou de
l’âge
• Refus de la chirurgie : celle-ci reste le traitement de référence +++
• Atteinte ganglionnaire radiologique
• Interrogation chez les pT0 post-CNA? Faut-il enlever la vessie?
22Tumeurs métastatiques Objectifs: prolongement vie et amélioration/maintien QDV
Traitement des formes métastatiques
Peu d’avancées jusqu’en 2015… 1- SternberG CN et al. Cancer 1989;64:2448–2458
2- McCaffrey JA et al. J Clin Oncol 1997;15(5):1853-7
Docetaxel 2
3- Von der Maase et al. J Clin Oncol 2000;18(17):3068-77
4- SternberG CN et al. J Clin Oncol 2001;19(10):2638-46
5- VauGhn DJ et al. J Clin Oncol 2002;20(4):937-40
Gemcitabine + Cisplatine3 6- Bellmunt J et al. J Clin Oncol 2009;27(27):4454-61
MVAC
Dose-dense4
Paclitaxel 5 Vinflunine6
MVAC
standard1
1989 1997 2000 2001 2009 2015…
Rien d’excitant depuis 1989…
1- Sternberg CN et al. Cancer 1989;64:2448–2458 4- Sternberg CN et al. J Clin Oncol 2001;19(10):2638-46Traitement des formes métastatiques
les drogues actives en phase II
Monothérapie % RO
CDDP, MTX 35%
Vinblastine 25%
gemcitabine 30 %
paclitaxel, docetaxel 40%
Roth et al., J Clin Oncol 1994; 12: 2264–2270
de Wit et al., Br J Cancer 1998; 78: 1342–1345
Moore et al., J Clin Oncol 1997; 15: 3441–3Traitement des formes métastatiques
Les protocoles de références
MVAC intensifié (4-6 cycles) (J1=J15)
Methotrexate
Vinblastine
Adriamycine
Cisplatine
Neulasta ++
ORR 72 %
CR 25 %
PFS 9.5 mois
Sternberg et al., Eur J Cancer 2006; 42: 50-54Traitement des formes métastatiques
Les protocoles de références
Cisplatine-Gemcitabine (6 cycles)
ORR 50 %
CR 12 %
PFS 7.7 mois
Efficacité similaire au MVAC avec meilleure tolérance
Von der Maase et al., J Clin Oncol 2000; 17:3068-3077Traitement des formes métastatiques
Les protocoles de références
Patient unfit au cisplatine - DFG < 60 mL/min
- Insuffisance cardiaque NYHA III
- Neuropathie grade 2
- Baisse d’audition grade 2
Carboplatine – Gemcitabine (4-6 cycles)
(Gemcitabine – docetaxel)
(Carboplatine – Taxol)
Monothérapie: carboplatine, gemcitabine
Ardavanis A. 2005 Br J Cancer ;92
29 :645-50Traitement des formes métastatiques
Résumé 1ère ligne
ddMVA MVAC Cis-Gem
C
ORR, % 64 50 50
PFS, m 9.5 8.1 7.7
OS, m 15.1 14.9 14
30-50% CIS-ineligible
Carbo instead of CIS :ORR=36%, OS=9.3 moisTraitement des formes métastatiques
ème
2 ligne
Vinflunine (Javlor®)
- Bénéfice en survie versus BSC (6.9 mois vs 4.6 mois)
- ORR = 9%
Bellmunt J, J Clin Oncol 2009; 27:4454-61.
Autres: paclitaxel, docetaxel
- ORR = 10%
Ardavanis A. 2005 Br J Cancer ;92 :645-50
31THE IMMUNE CHECKPOINT REVOLUTION…
Checkpoints
inhibitors
Hanahan and Weiberg, Cell 2011Inhibiteurs de checkpoints immunologiques
Antigen
PD-L1/
MHC TCR
PD-1 PD-L2
Tumour
T cell
APC T cell cell
B7-1/ CTLA-4
B7-2 TCR MHC
Antigen
CTLA-4 pathway PD-1 pathway
Anti–CTLA-4
Positionnement
Anti–PD-L1:
initial ICP: Anti–PD-1
•Ipilimumab 1ère ligne CIS-UNFIT
•Atezolizumab •Nivolumab
•Tremelimumab
2ème ligne post-platine
•Durvalumab
• Avelumab
•Pembrolizumab
Adapted from BMS.ICP chez les CIS-UNFIT
Rappel: 50% des patients
Trial n inegibility ORR, % OS, m 1y OS, % Tox G3-4, %
Chemotherapy*1 28-56 9.8 37 >40
DFGICP en 2ème ligne post-doublet avec platine
ORR, PFS, OS, 1y OS,
Trial n
% m m %
Chemotherapy* 12 2.2-3 7 26
Pembrolizumab KEYNOTE-0451 270 21 2.1 10.3 44
Atezolizumab IMvigor 2112 467 23 2.1 11.1 46
Durvalumab Etude 11083,4 191 31 1.5 18.2 -
Nivolumab CHECKMATE 2755 270 19,6 2 8.74 NA
Avelumab JAVELIN6,7 44 18 2.7 13.7 -
* vinflunine or taxanes
1-Bellmunt et al, N EnG J Med 2017; 2. Powles et al, Lancet 2018; 3. Massard C et al, J Clin Oncol 2016; 4-Powles et al, JAMA Oncol 2017;
5- Sharma P et al, Lancet Oncol 2017; 2-; 6-Apolo AB et al, J Clin Oncol 2017; 7-Patel MR et al, Lancet Oncol 2018lizumab : la déception de la phase 3
Grosse déception pour l’ATEZO en 2ème ligne !
=primary endpoint
Powles et al. EAS 2017Plus de succès pour le: essai
Pembrolizumab pembrolizumab!
transformé!
mOS : 10,3m
7,4m
N=542
Réponse objective: 21.1% vs 11.4%
AMM Européenne
ASMR IV en France
= pas de remboursement! Bellmunt et al. NEJM 2017Perspectives en 1ère ligne métastatique: COMBO
Perspectives ICP dans le cancer de vessie
Immunothérapie : panorama dans le carcinome urothélial Stades plus précoces
NMIBC MIBC Metastatic COMBOs
L1
Low-Grade High-Grade Neoadjuvant Adjuvant Cis-eligible Cis-ineligible
Développement Pembro-BCG Pembro ± CT Atezo Atezo± CT Atezo
Atezo Pembro ± CT Pembro ± IDO1
Atezo-BCG Nivo
Nivo ± CT CT ± Ave Durva/Treme
Durva ± Durva/Treme
Treme ± CT Maintenance
BCG refractory Ave
Pembro
Pembro Multimodal ≥ L2
Atezo Pembro-RCT Atezo± CT
Durva Nivo-RCT Pembro ± CT
Targeted
Durva-RT CT ± Ave and IO agents
Durva/Treme combination
Nivo ± Ipi
Delphine Borchiellini, Monaco Biennales 2018Non-invasive bladder cancer
Thérapies ciblées dans le cancer de vessie Mutations ~ 70% tumors
Invasive bladder cancer
Gastric cancer Inhibiteur de FGFR Mutations/translocation ~15%
Amplification ~5% tumors
Upper tract urothelial
Endometrial cancer FGFR2 FGFR3 Mutations/translocation ~35%
Mutations ~15% 18 ligands
Multiple myeloma
Translocation ~20% tumors
FGFR4
FGFR1
Proliferation/migration/
Breast cancer anti-apoptosis/angiogenesis Colorectal and hepatocellular
Amplification ~10% ER +ve cancer
Squamous NSCLC Prostate (FGFR1 and 4) Up-regulated FGF19
Amplification ~20% Up-regulated FGFR4 and FGF
ligandsBahleda R, ASCO 2015
Thérapies ciblées dans le cancer de vessie Tabernero J JC0 2015
Inhibiteur de FGFR
2 months
41Prise en charge du cancer de vessie dans la pop. AGEE
Algorithme de traitement proposé pour le
cancer de vessie du sujet âgé
Identique à l’algorithme chez le sujet plus jeune
Matthew Galsky, J of Geria Oncol 2015La question cruciale en néoadjuvant et en 1ère
ligne métastatique
Eligibilité au cisplatine ?
Ce n’est pas tant l’âge chronologique qui importe mais les co-morbidités
Augmentent souvent avec l’âge
Matthew Galsky, J of Geria Oncol 2015Algorithme de traitement de 1ère ligne
métastatique du cancer de vessie du sujet âgé
Prudence+++
En néoadjuvant surtout
Tox hémato limitante
Pq et Hb
Sous-optimal+++
A éviter
Peu d’essais IO mono?
Matthew Galsky, J of Geria Oncol 2015Quid des ICP chez le sujet âgé Pas d’essais dédiés ICP chez les sujets âgés Age médian essais phases III ICP vs CHIMIO en L2 = entre 66 et 73 ans Daste A. et al. EJC 2017 Alkharabsheh O. et al. Journal Of Geriatric Oncology 2018
La sénescence impacterait négativement la
réponse immunitaire anti-tumorale
Théorique!!!
Daste A. et al. EJC 2017Efficacité ICP chez le SA: données de sous- e
Données d'efficacit é et de t oxicit é des immunot hérapies ant i cancéreuses chez le sujet âgé – 5 journée de
pharmacologie des ant i-t umoraux
groupes toutes tumeurs
Compt e-rendu de congrès
TABLEAU I
Principales études de validation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et recueil des résultats des analyses de sous-groupe
concernant les populations âgées
Cancer primitif Molécule étudiée Population Nombre de patients Efficacité (versus
population générale)
Cancer de la tête et du cou [5] Nivolumab phase 3 Sous-groupe 65–75 ans 95 HR 0,93 (0,64)
IC95 [0,56–1,64]
Cancer rénal à cellules claires [4] Nivolumab phase 3 Sous-groupe 65–75 ans 119 HR 0,64 (0,78) HR similaires
IC95 [0,45–0,91] voire parfois
Cancer rénal à cellules claires [4] Nivolumab phase 3 Sous-groupe > 75 ans 34 HR 1,23 (0,78) meilleurs
IC95 [0,66–2,31]
Carcinome urothélial [14] Pembrolizumab phase 3 Sous-groupe > 65 ans 312 HR 0,76 (0,75)
IC95 [0,56–1,02]
Carcinome urothélial [15] Atézolizumab phase 2 Sous-groupe > 80 ans 25 Objective response
28 % (23 %)
[12–49]
Cancer bronchique non à petites Nivolumab phase 3 Sous-groupe 65–75 ans 200 HR 0,63 (0,81)
cellules, non épidermoïde [16] IC95 [0,45–0,89]
Cancer bronchique non à petites Nivolumab phase 3 Sous-groupe > 75 ans 43 HR 0,90 (0,81)
cellules, non épidermoïde [16] IC95 [0,43–1,87]
Cancer bronchique non à petites Pembrolizumab phase 3 Sous-groupe > 65 ans 164 HR 0,45 (0,61)
cellules PDL1 positifs [17] IC95 [0,29–0,70]
Gaultier de Saint Basile. et al. Bull. Can. 2018Toxicités compilées nivolumab chez le SA
H. Gaultier De Saint Basile, C. Poisson, J. Arrondeau, P. Boudou-Rouquette, F. Goldwasser, E. Tartour, et al.
Compt e-rendu de congrès
TABLEAU II
Tolérance du nivolumab chez les personnes âgées [23]
Effet secondaire Patients < 65 ans Patients 65 ans Patients 70 ans
(n = 616) (n = 414) (n = 212)
n (%) n (%) n (%)
Grade 1–2 584 (94,8) 394 (95,2) 202 (95,3)
Grade 3–5 360 (58,4) 259 (62,6) 152 (71,1)
Conduisant à l'interruption du traitement 89 (14,4) 71 (17,1) 42 (19,8)
Nécessitant la mise en place d'un traitement immuno modulateur
Total 256 (41,5) 196 (47,3) 110 (51,9)
Diarrhée/ Colite 15 (2,4) 17 (4,1) 11 (5,2)
Pneumopathie 23 (3,7) 8 (1,9) 5 (2,4)
Hépatite 8 (1,3) 3 (0,7) 1 (0,5)
Néphrite/ Dysfonction rénale 6 (1,0) 8 (1,9) 7 (3,3)
Rash 47 (7,6) 34 (8,2) 22 (10,4)
>70 ans: plus de grade 3-5, plus d’arrêt de tt, plus de tox nécessitant un traitement immunomodulateur
Gaultier de Saint Basile. et al. Bull. Can. 2018A retenir
Message 1
Le cancer de vessie est
majoritairement un cancer
du sujet âgé
Majorité >65 ansMessage 2
Les oncologues ont besoin
des onco-gériatres
Patients comorbidesMessage 3
Ne pas sous traiter les
patients âgés qui
relèveraient de la
chimiothérapie Efficacité similaire si FIT
Cisplatine > carboplatineMessage 4
Les inhibiteurs de
checkpoints sont aussi
efficaces au prix de
toxicités plus sévères…
…mais ACCEPTABLESAlgorithme de traitement proposé pour le
cancer de vessie du sujet âgé
Identique à l’algorithme chez le sujet plus jeune
Matthew Galsky, J of Geria Oncol 2015Remerciements
HEGP Equipe INSERM1138 La Ligue contre le cancer
Stéphane Oudard Catherine Fridman Aurélien de Reyniès
Jacques Médioni Hervé Fridman Sylvie Job
Constance Thibault Chen-Ming Sun
Eléonore de Guillebon Guillaume Lacroix
Emilie Boissier Laetitia Lacroix
Hélène Hérin
Céline Crespel ARTIC Les patients et leurs proches
Grégoire Marret Réza Elaidi
Arnaud Méjean Elena Braychenko A vous….
MO Timsit Houda Belhadj
Laure Fournier Sara Sahli
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