Cannabinoïdes- voie d'Ancrage ou piège historique - Andrée Néron, BPharm; Montréal/CHUM 2016 - Convergences PP

 
Cannabinoïdes- voie d'Ancrage ou piège historique - Andrée Néron, BPharm; Montréal/CHUM 2016 - Convergences PP
Cannabinoïdes- voie d’Ancrage ou piège historique
                           Andrée Néron, BPharm; Montréal/CHUM 2016
Cannabinoïdes- voie d'Ancrage ou piège historique - Andrée Néron, BPharm; Montréal/CHUM 2016 - Convergences PP
Usage Médical du Cannabis: Enjeux et Pratiques

d’un courant de l’histoire à l’autre
     …. plus de 5000 ans …

  … Connaître l’origine

                                       A. Néron Pharm –CHUM 2016
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La Découverte – Hx du cannabis!

! 1964 : caractérisation et synthèse THC
! 70’s : études avec THC synthétique
         (70’s nabilone [Cesamet®], 80’s dronabinol [Marinol®])
! 70-92 : programme d’accès humanitaire USA
! 88 : identification récepteurs CB1
! 92 : identification récepteurs CB2, ligands naturels
! 99 : première bourse de recherche canadienne
! 99 :exemption à des fins médicales (USA, Canada, autres pays)
! 2000 et + : études fondamentales, expérimentales,
       cliniques plus avant (agents actuels et nouveaux agents)
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Usage Médical du Cannabis: Enjeux et Pratiques

 !Règlement sur marihuana (RMFM- règlement marijuana fins médicales).

 !Multiplications demandes producteurs (34)
  J! uillet 2015- autorisation aux producteurs: produire et de
vendre de l'huile de cannabis ainsi que les bourgeons et des
feuilles fraîches de marihuana en plus de la marihuana séchée,
et de permettre aux utilisateurs autorisés de posséder et de
transformer différentes formes de cannabis.

 ! oût 2016: Règlement sur l'accès au cannabis à des fins
 A
médicales – (autorisation culture patients).
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Cannabis Médical : Enjeux et Pratiques
                             Pratiques!

! Initiative de la population (patients);
! Produits d’une plante;
! Produit interdit (légal);
! Stigma social;
! Produit inhalé le plus souvent (tabagisme);
! Potentiel d’abus;
! Source variable – consommation variable;
! Association activisme (mélange des débats)
! Influence des médias – débats de société.
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Usage Médical du Cannabis: Enjeux et Pratiques

La marijuana n'est pas un médicament approuvé au
Canada. Le gouvernement du Canada n'approuve pas
l'utilisation de la marijuana, mais les tribunaux ont
statué que les Canadiens doivent avoir un accès
raisonnable à une source légale de marijuana lorsqu'un
médecin leur en donne l'autorisation.

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Cannabis Médical : Enjeux et Pratiques
                             Pratiques!
      Santé Canada- cadre réglementaire
! Autorisation ! soutien la consommation;
!Médecin responsable de « l’ordonnance » (pas de DIN)
!Règlement de l’industrie:
  ! Octrois licence, vérification, inspection;
  ! Accès raisonnable, santé et sécurité
  ! Normes de production
  ! Normes anti-détournement
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Cannabis Médical : Enjeux et Pratiques
                              Pratiques!

! 34 producteurs autorisés actuellement (1 au Québec);
! Nouvel accord patients (production personnelle autorisée);
! Les teneurs en THC/CBC contrôlées (terpènes);
! Emballage max: 30 g de mari séchée, 150 g/envoi;
! Production huile (orale),
! Contenant protège-enfant; Contenant inviolable;
! Expédition: envoi direct au patient inscrit;
! Preuve d’autorisation en tout temps.          A. Néron Pharm –CHUM 2016
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Les cannabinoïdes et les producteurs

! CanniMed 22•1 – 22,0 % THC; 0,7 % CBD

! CanniMed 17•1 – 17,0 % THC; 0,7 % CBD

! CanniMed 15•5 – 15,0 % THC; 5 % CBD

! CanniMed 12•0 – 12,5 % THC; " 0,5 % CBD

! CanniMed 9•9 - 9,0% THC; 9,5 % CBD

! CanniMed 4•10 – 4,0 % THC; 10,0 % CBD

! CanniMed 1•13 – 0,7 % THC; 13,0% CBD
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Cannabis Médical : Enjeux et Pratiques!

       Proposition et position du collège
           des Médecins du Québec

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Cannabis Médical : Enjeux et Pratiques!

    Les médecins qui exercent au
    Québec ne doivent pas fournir de
   document médical autorisant l’usage
    de cannabis à des fins médicales,
    sauf dans le cadre d’une recherche
    reconnue.

                                    A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabis Médical : Registre Cannabis Québec!
 !Banque de données sur l’utilisation du cannabis
  à des fins médicales constituée à des fins de recherche.
 Objectifs de la banque de données :
!Mettre en place une infrastructure de recherche visant
 nouvelles connaissances notamment pharmacovigilance.

!Mener une veille scientifique susceptible de faire émerger de
 nouvelles questions de recherche sur le sujet.

!Favoriser la collaboration des chercheurs du Québec et
 des autres provinces du Canada, des États-Unis et d'ailleurs,
 en leur permettant de partager des données de recherche.
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Cannabis Médical : Registre Cannabis Québec!
Approbation
!Comité central d’éthique de la recherche du ministre de la Santé et
 des Services sociaux,

!Comité d’éthique des CHU (individuellement)
!Collège des médecins du Québec

Organismes subventionnaires

!Consortium canadien pour l’investigation des cannabinoïdes (CCIC)
!Collège des médecins du Québec
!Mettrum, Bedrocan Canada, Tweed
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Cannabis Médical : Registre Cannabis Québec!
 Compilation des données

 !Banque de données sécurisée : RedCap
      !REDCap (Research Electronic Data Capture)

 !Centre de Médecine Innovatrice (CMI) de IR-CUSM :
  centre coordonnateur et opérateur de la banque de données

Organismes de contrôle
!Consortium canadien pour l’investigation des cannabinoïdes (CCIC)
!comité de surveillance scientifique
!comité de gestion                                    A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les principales utilisations Tx du cannabis
                                   cannabis!

! VIH: neuropathies, N&V, cachexie
! Nausées et vomissements reliées à la chimioTx
! Épilepsie;
! Douleur chronique non reliée au cancer;
   ! Arthrite,
   ! Trauma de moëlle avec spasticité;
   ! Neuropathies
! Sclérose en plaques;
! Douleur 2nd néoplasies
! Migraines (C indica inhalée- suppositoire prophylaxie et Tx au 19e siècle)
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Les cannabinoïdes et les études cliniques
Nabilone (Cesamet)                       Nabiximols (2.5mg THC + 2.5mg CBD)
Douleur neuropathique (Frank 2008)       Avulsion plexus brachial (Berman 2004)
Fibromyalgie (Skrabek 2008)              Arthrite rhumatoïde (Blake 2005)
Sommeil (Ware 2010)                      Douleur neuropathique SEP (Rog 2007)
Trauma moëlle épinière (Pooyania 2010)   Spasticité SEP (Novotna 2011)
Neuropathie diabétique (Toth 2012)       Douleur reliée au cancer (Portnoy 2012)
                                         Douleur neuro. 2ndChimioTx (Lynch 2013)
Dronabinol (Marinol)
Spasticité SEP (Svensen 2004)             Cannabis - plante (1.8-9.4%THC)
Douleur chronique /opioïde (Narang 2008) Neuropathie HIV (Abrams 2007, Ellis 2009)
Trauma moëlle épinière (Rinatala 2010)    Douleur neuropathique (Wilsey 2009)
                                          Neuro post traumatique (Ware 2010)
Cannabis (2.5mg THC + 1.2mg CBD)
Spasticité SEP (Zajicek 2003, 2005, 2012) Spasticité SEP (Corey-Bloom 2012)
                                                               A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes: tube digestif

! Récepteurs de cannabis dans tube digestif
! # spasmes abdominaux (relaxation muscles abdominaux)
! # motilité intestin
             ! # sécrétions du tube digestif
! # la sensibilité viscérale tube digestif (#douleur)
! Surexpression récepteurs CB et pancréatite
! Essais randomisés faible taille Crohn:
  ! 25 % THC/0,5% CBD: bienfait appétit, douleur, QOL
                                     A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les principales utilisations Tx du cannabis
                                   cannabis!
  !Plus de 20,000 publications …….
~ 6% des études s’intéressent aux bienfaits potentiels du
cannabis … pour le reste l’emphase sur les risques associés
et les méfaits ….. c’est ce que le scientifique appelle une
information profondément biaisée et distordue …

  !La plupart des données probantes sont de niveau II
  (études observationnelles bien effectuées) et de niveau
  III (opinion d’experts).

 !La marijuana a été évincée du monde médical dans les
  années 30 (entrée du nylon dans le monde du textile)
– retirée des pharmacopées dans les années 40 ...
                                             A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les principales utilisations Tx du cannabis
                                   cannabis!

Une revue de 38 études publiées – essais contrôlés randomisés

évaluant l’effet analgésique des cannabinoïdes

Révèle que 71% d’entre elles concluent que les cannabinoïdes

possèdent un effet analgésique démontré et statistiquement

significatif alors que 29 % d’entre elles obtiennent un résultat

négatif.

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Les principales utilisations Tx du cannabis!
!Indications documentées avec marijuana médicale :
 soulagement de la douleur chronique.

!Suppression hyperalgésie et allodynie

!Études: endocannabinoïdes, $9-THC ou CB synthétiques.

!Interactions cannabinoïdes–opioïdes :
    !effet analgésie THC en partie relié récep delta et kappa
    !“effet opioid-sparing”
   !possible alternative aux opioïdes:
   !moins de potentiel de dépendance, abus, addiction.
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Les récepteurs à cannabinoïdes et leurs ligands

! Identifiés chez l’homme: CB1 et CB2
! Distribution non homogène SNC et périphérie
! Zone de densité +++: Cortex cérébral,
 hippocampe, noyaux gris centraux, cervelet –
 cœur, adipocytes, système digestif, génito-urinaire
 (testicule, utérus, …)

! Cognition, mémoire court terme, mouvement,
  fonction motrice
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Les récepteurs à cannabinoïdes et leurs ligands

!CB1: action centrale et périphérique -
  effet analgésique, antiinflammatoire
  (modèle douleur aiguë, neuropathique),
  action antitumorale (colon)

!CB2: action périphérique – centrale ?
  exprimés par les cellules du système immunitaire:
  lymphocytes, mastocytes, macrophages.

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Système endocannabinoïde
Rôle régulateur-modulateur processus physiologiques

!Inflammation, appétit, métabolisme,
!Balance énergétique, thermogenèse, gestion du stress
!Développement neuronal, mouvement
!Fonction immunitaire,
!Fonction cardiovasculaire,
!Digestion,
!Plasticité synaptique et apprentissage, mémoire, émotion
!Douleur et nociception
!Maladie psychiatrique; cycle du sommeil.
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!Système endocannabinoïde: extinction mémoire aversive
!Patients PTSD: ! Sx sous cannabis (neuroplasticité)
!! cauchemars, " temps et qualité sommeil, ! sueurs nocturnes, ! flashbacks
!Cannabinoïdes: stimule récepteurs : voie de signalement
!cortex préfrontal, amygdale, hippocampe, n. accumbens
!Stimulation récepteurs CB:
    !" comportement adaptation au stress
    !" neurotransmission 5-HT et NA mésencéphale

!Action antidépressive:
 Action antidépressive:!anxiété,
                        anxiété, insomnie, idées suicidaires
    !phytocannabinoïdes:
     phytocannabinoïdes:THC, CBD et cannabichromène
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Les cannabinoïdes topiques

Les nocicepteurs périphériques expriment plusieurs
récepteurs pour des neurotransmetteurs qui peuvent
inhiber la transmission de la douleur tels que les
récepteurs opioïdes, alpha-adrénergiques,
cholinergiques, adénosine et cannabinoïdes
(notamment mastocytes).

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Les cannabinoïdes topiques
  CB1, CB2 immunoréactivité :

!fibres nerveuses cutanées,
!mastocytes, macrophages,
!kératinocytes épidermiques,
!cellules épithéliales,
!follicules pileux, sébocytes, glandes sudoripares.

Cannabinoïdes topiques :
 !anti-nociceptif, anti-hyperalgésiant effects (rats, humains).
 !baumes, huiles – arthritite, inflammatoire, neuropathique.
 !eczéma, psoriasis, dermatite de contact, prurit
       Ständer S et coll. J Dermatol Science 2005; 38;177-88.; Dogrul A, et coll. Pain 2003; 105(1-2):11-6.
                                                                                                       A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les cannabinoïdes topiques

 PhytoPain Pharma Inc.:

Clinical Trial Application (Santé Canada):
Gel topique (PhytoPain) Tx douleur neuro. 2nd chimioTx:
essai randomisé double-insu, contrôlé avec placebo

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Palmitoyléthanolamide (PEA)

   !Essais cliniques, pharmacologiques:anti-inflammatoire, analgésique

   !Plus de 30 essais cliniques #6,000 patients.

   ! fficacité et sécurité syndromes de compression nerveuse:
   E
   évidence clinique et préclinique.

   !Une étude pivot récente : 636 pts. Sciatalgie NNT 1,5 3 semaines Tx.

   !Pas d’effets 2nd graves ni interaction (rapportés).

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Palmitoyléthanolamide (PEA)

!Acide gras endogène: interagit avec récepteurs CB2
 mastocytes – modulation réponse immunitaire.
!Stabilisation mastocytes, répression lymphocytaireTh2.

!Réduction migration et dégranulation mastocytes.
!Réduction suractivation astrocytes, cellules gliales.
!agonist peroxisome proliferator-activated receptor- $.
!Inhibition enzyme qui catalyse l’anandamide.
!Maintien homéostatique face à un stress.
               Del Rosso JQ. Cosmetic Dermatol 2007; 20 :208-11.
                                                                   A. Néron Pharm –CHUM 2016
Palmitoyléthanolamide (PEA)
Rôle prédominant :
!Tx adjuvante en combinaison avec corticostéroïdes
 topiques ou les inhibiteurs de la calcineurine au début
 d’un flare-up eczémateux;
!Tx maintien.

!PEA accessible sous forme de :
!Crème 0,3 – 1,5%
!Capsules 300 mg, 400 mg, 600 mg (supplément nutraceutique)

          Keppel Hesselink JM, Kopsky DJ. J Pain Research 2015; 8 :729–34.
                                                                             A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les cannabinoïdes homologués

Nabilone (CesametMD)
 !Capsules
  Capsules de 0,25 mg, 0,5 mg et 1 mg
 !Possibilité de fractionner doses magistrale
     ! solution à 0,5mg/5ml : sirop simple

Sativex (nabiximols)
(delta-9-tétrahydrocannabinol – 27 mg/mL, cannabidiol - 25 mg/mL)

! Autorisation sclérose en plaques et Tx d’appoint
! Douleur modérée à grave reliée cancer

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Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire
   Depuis le temps des pharaons: Cannabis et pharmacopées

 Voies d’administration :

    !orale, rectale, vaginale, oculaire, topique et fumigation.
 Conditions d’administration :
    !crampes utérines, dysménorrhée, dyspareunie, ménorragie
    !hyperémèse gravidum, abortif et l’inverse (dose)
    !fissures anales post-partum
    !migraines
    !douleur utérine, urétrale, vésicale, rénale
    !Sx ménopause
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Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire
     Depuis le temps des pharaons: Cannabis et pharmacopées

 Prescrite pour dysménorrhée
 au X1Xe siècle

A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les cannabinoïdes et utilisation possible en clinique
  Endométriose
  !Cannabinoïdes et modulateurs des endocannabinoïdes
   affectent les mécanismes (inflammation, prolifération
   cellulaire, survie cellulaire) critiques pour l’endométriose
   (instauration et maintien).

  !Récepteurs CB1 CB2, enz. NAPE phospholipase D ,FAAH
  !Modulation endométriale différentes phases cycle menstruel
  !Exprimés a/n des nodules endométriotiques profonds et
  dans neurones sensitifs et sympathiques innervant lésions.
 Attention aux effets sur la fertilité – grossesse …
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Cannabinoïdes: endométriose

    Sanchez AM, et al. Mol Hum Reprod 2012; 18:563–71.
Les cannabinoïdes et utilisation possible en clinique
      Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire

   !PEA études cliniques et précliniques :
         !efficacité douleur endométriotique

   !PEA: " efficacité récepteurs CB’s et récepteurs TRPV1
         !entourage effet

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CIBLES Thérapeutiques
   Endométriose
Expression endométriale et activation endocannabinoïdes orchestrées
soigneusement : L’excès ou l’absence de fonction endocannabinoïde:
impact sur fertilité ou autres désordres de la reproduction.
  ! Récepteurs CB1 : utérus et blastocystes contribuent: implantation
    fétale normale et défaut d’implantation . Migration directe cellules
    immunitaires dans endomètre et protection embryon – site
    d’attachement utérin.
  ! L’utérus:les plus hautes [] d’anandamide du système reproducteur.
  ! Implication potentielle système endocannabinoïde et fonction
    reproductrice (fonction et dysfonction).

Cannabinoïdes exogènes : potentiellement associés dysfonction
système reproduction incluant prématurité,…
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Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire

 ! endocannabinoïdes et récepteurs à cannabinoïdes
 ! anandamide (AEA) et palmitoyléthanolamide (PEA)
 ! atténuent l'hyperréflexie viscéro-viscérale,
 ! atténuent l'expression du c-Fos spinal
(changement génique enclenché par la douleur chronique)
 ! atténuent l’hyperalgie dans les modèles de
   cystite répliquant une cystite interstitielle;
 ! effets de l'AEA via récepteurs CB1
 ! effets de la PEA via récepteurs CB2
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Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire

! à travers les siècles extraits cannabis employés
  pour un éventail de conditions gynécologiques
  chez la femme (dysménorrhée, dysurie, pour
  soulager différents tr. arbre génito-urinaire…)
! Le cannabis ou ses sous-produits administrés
  par voie orale, rectale, vaginale, topique, oculaire
  ou par fumigation

! Les cannabinoïdes localement ou voie systémique
  # douleur vésicale et améliore le contrôle : études
  chez humain et animal (Sativex et autres)
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Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire
 Vessie hyperactive – vessie douloureuse

!Cibles Tx les plus prometteuses : système purinergique
 (récepteurs PX), cannabinoïdes, famille canaux TRP

!Expérience cannabinoïdes et sclérose en plaques

!Famille canaux TRP (TRPV1, TRPV2, TRPV4, TRPM8
 et TRPA1) vessie, urètre (senseurs)

!Utilisation agonistes canaux TRPV1
 (capsaïcine, résinifératoxine).
                                         A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire
Walczak J-S, Cervero F. Local activation of cannabinoid CB1 receptors in the urinary bladder reduces the
inflammation-induced sensitization of bladder afferents. Mol Pain. 2011;7:31.

          Conclusion!
      !Sensibilisation induite par inflammation afférents vésicaux
       supprimée partiellement par activation intravésicale des
       récepteurs CB’s - récepteurs CB1 .

     ! o-expression CB1 fibres TRPV1, supportant l’hypothèse
     C
   d’une action directe agoniste cannabinoïdes sur l’afférence
   nociceptive.

     ! es résultats indiquent une modulation périphérique par le
     L
   système à cannabinoïdes hypersensibilité vésicale lors d’une
   inflammation.
                                                                                A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire

!Expression récepteurs CB1 et CB2 tractus urinaire
!démontrés par études moléculaires, cystométriques,
 immunofluorescence, detrusor strip.

!Situés dans l’urothélium et le detrusor

!Bienfait sur douleur,
   !incontinence,
   !urgence,
   !fréquence

                                           A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes et sphère génito-urinaire
Étude observationnelle - questionnaire
! prostatite chronique /douleur pelvienne chronique : N=342
! ~ 50 % répondeurs : en clinique /en ligne – âge : 44.57 ans
! Utilisateurs ( 50 % en clinique; 44,3 % en ligne):
   ! 36,3 % en clinique: amélioré
   ! 75 % en ligne : amélioré
   ! Sx: humeur, sommeil, douleur, spasme, fatigue,
     faiblesse, miction, mobilisation
! Efficacité globale : efficace/très efficace :
   ! 57 % des participants en clinique
   ! 63 % en ligne                                A. Néron Pharm –CHUM 2016
Marijuana- Cannabinoïdes en thérapeutique
  !LA MARIJUANA …(2                    e   drogue la plus utilisée au Canada)

  !Composantes de la plante (400 composés différents)
 !# 60 composés terpenophénoliques - cannabinoïdes
 !cannabinol (modulation, produit de dégradation, analgésique),
 !cannabidiol (modulation, non psychoactif, propriété
analgésique,anxiolytique, anti-inflammatoire, anticonvulsivante, antioxydante,
antitumorale?(apoptose), inhibe métabolisme THC)

 !cannabigérol, (propriété analgésique, anti-inflammatoire, antitumorale?)
 !Cannabichromène, delta-9-tetrahydrocannabinol (principe actif)
 !11-OH THC : métabolite actif THC – psychotrope similaire ou >, effet
analgésique???)
                                             A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabis (sativa, indica, ruderalis)
            Composantes de la plante
!%9 -tetrahydrocannabinol - THC
!%9 -tetrahydrocannabivarin - THCV
!Cannabidiol - CBD
!Cannabigerol               !Cannabicyclol
!Cannabichromene            !Cannabielsoin
                            !Cannbitriol
                            !Cannabinol
                            !Divers (terpènes et autres)

                                        A. Néron Pharm –CHUM 2016
A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les principales utilisations Tx du cannabis!
                              Ovule vaginale                   Cannabinoïde
Cannabinoïde
                                                                 topique
 synthétique                    Cannabis inhalé
                                                         vaporisé

                    Cannabinoïde en produit d’alimentation

               Les formes d’utilisation des Cannabinoïdes à
                         des fins thérapeutiques     A. Néron Pharm –CHUM 2016
La marijuana et ses variétés
  Contenu en THC -concentrations

Cannabis Sativa >ou< Indica > Ruderalis (< 1%; contient plus de CBD)
Attention: selon la culture: peut être l’inverse : ratio THC/CBD Sativa > Indica

  Teneur en THC                    Valeurs bien relatives puisque la
                                   quantité consommée peut être ajustée

  !Puissance peu élevée : 5-10 %
  !Puissance moyenne : >10-15 %
  !Puissance élevée : > 15-20 %
  !Puissance très élevée : > 20 %
                                                                A. Néron Pharm –CHUM 2016
La marijuana - Teneur en THC – c’est quoi une petite dose

       Dose quotidienne typique“efficace” de THC

   !dose peu élevée < 7 mg (aussi petit que 2,5 mg /jour)

   !dose moyenne = 7 – 18 mg

   !dose élevée > 18 mg
   !un joint typique: 0,5 – 1 g de cannabis;
   !consommation moyenne 1-3g/j : 2-6 joints;
   !teneur en THC varie de 1-30 % (5-300 mg);
                     Zuurman L. et al. Brit J Clin Pharm 2009; 67: 5-21.
                                                                           A. Néron Pharm –CHUM 2016
La marijuana et ses variétés

!Ratios relatifs cannabinoïdes (THC/CBD et autres);

!Ratios relatifs cannabinoïdes/terpènes;

!Ratios cruciaux : déterminent effets de variété particulière
ex.: stimulante vs sédative, anxiogène vs apaisante; …

!Ratios responsables variations complexes effets;

!Ratios mal caractérisés, compris : bénéfice de l’industrie

                                             A. Néron Pharm –CHUM 2016
La marijuana et ses variétés
 Contenu en CBD - concentrations

 Cannabis Indica > Sativa > Ruderalis
 Attention: selon la culture: peut être l’inverse : ratio THC/CBD Sativa > Indica

Cannabis Indica, contrairement au Cannabis Sativa, préférable pour
procurer un apaisement des Sx physiques.
Bienfaits cannabis Indica:
  ! ! douleur, relaxant musculaire, antispasmodique, ! inflammation,
  ! ! nausées,
  ! soulage maux de tête, migraines,
  ! anticonvulsivante.
                           Sativa plus énergisante, créative, ...
                                                                    A. Néron Pharm –CHUM 2016
La marijuana et ses variétés
Cannabis sativa
    ![ ] CBD élevée et [ ] THC faible puissance (< 10%) ;
    ![ ] myrcène moins élevée;
    !Variété associée aux effets stimulants – état d’éveil;
    !Combinaison en journée non psychoactive.

Cannabis Indica
 ![ ] CBD moins élevée que le jour [ ] THC plus
  élevée;
 !THC aide relaxation et sommeil – combinaison psychoactive
 ![ ] myrcène élevée (tributaire hypnotique probable);
 !Variété associée aux effets relaxants, sédatifs;
                                             A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les cannabinoïdes principaux

                            THC - tetrahydrocannabinol

            ! Agoniste partiel CB1 et CB2
            ! Structure similaire à anandamide
            ! Analgésique, anti-inflammatoire, antiémétique, stimulant
              de l’appétit, anti-tumoral, bronchodilatateur …
            ! Composé psychoactif :
           ! améliore les fonctions sensorielles
              vision, ouïe, sensibilité aux couleurs
           .. euphorie, anxiété, paranaoïa ....
                 ... psychose
   A. Néron Pharm –CHUM 2016
https://www.alchimiaweb.com/blogfr/cannabinoides-proprietes-medicales/
Les cannabinoïdes principaux
     CBD - cannabidiol
!Faible affinité pour récepteurs CB
!Antagonise récepteurs CB1 en présence de THC
!Action via autres mécanismes (récepteurs canaux, ioniques, enzymes, …)
!Non psychoactif (! anxiété 2nd THC)
!! effet psychotrope (! conversion THC % OH-THC),
!! tachycardie, ! distorsion temporelle
!" activité NA et dopamine (effet ISRS), effet anti-
 inflammatoire (inhibition Cox et lipoxygénases), anti-
 ischémique, inducteur apoptose (gliome),
  effet anti-oxydant (glutamate)
                                                      A. Néron Pharm –CHUM 2016
La marijuana et ses composantes
     Myrcène
!Terpène le plus répandu parmi les variétés de marijuana
 (ad 60% de l’huile essentielle de certaines plantes).
!Son odeur très proche de celle du clou de girofle.
!Puissant analgésique, anti-inflammatoire;
!Effet relaxant, tranquillisant, anti-spasmodique et sédatif.
!Synergie avec le THC;
!"effet psychoactif du THC;
!Les cannabinoïdes n’ont pas d’odeur.
                                              A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes et modes de consommation
 International Association for Cannabinoid Medicines (IACM)!
Une étude transversale internationale (cross-sectional survey) –
mode de consommation et prévalence : 953 participants de 31 pays

 !Voie d’administration préférée :

 !Voie pulmonaire 86,6 % participants (62,9 % inhalée, 23,7 % vaporisé).

 !Voie orale : cannabis consommé 10,3 % participants,

 !Voie oromucosale: 2,3 % participants :
               !oromucosal (Sativex) ou
               !cannabinoïdes synthétiquess (Dronabinol and Nabilone)

 !Raisons: absorption lente, erratique , délai administration orale
  Raisons:
                                                              A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes: pharmacocinétique - THC

   Marijuana fumée
!Biodisponibilité:10-25 % (2-56 %)
!50 % contenu THC délivré par inhalation
!50 % de l’inhalation exhalé
!60 % qté. exhalée métabolisée poumons
!Cp pics en quelques minutes
!t& distribution 0,5 h
!t& élimination 30 h
               Agurell S, 1986; Strougo A, 2005
                                                  A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabis en vaporisation

!T0 centre cigarette qui brûle: 750–800'C.
!T0 vaporisation cannabis ~ 170–190'C.

!Libération forme libres cannabinoïdes
 flavonoïdes et terpenoïdes sous le point de
 combustion (230–235'C).
                                                                               http://www.volcanovaporizer.com/products-page/complete-sets/

!Visée: moins de substances toxiques:
   !CO, benzène, polynucléaires hydrocarbures aromatiques,goudron
   !Mais plus d’amoniaque ???
       Eisenberg E, el al. J Pain Palliat Care Pharmacother 2014; 28:216-25.
                                                                                        A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes: pharmacocinétique - THC

  Voie orale:
!Biodisponibilité: 5-20% (meilleure pour nabilone)
!en pratique considéré ~1/3 de qté inhalée:
   !Dégradation gastrique
   !1er passage hépatique extensif
   !variabilité intra-patient élevée !
!Multiple Cp pics vs inhalé et pics retardés – 1 à 3 h
!t& absorption 0,8 h
!t& distribution 3,8 h
!t& élimination 25 h
                                            A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes: pharmacocinétique - THC

                              A. Néron Pharm –CHUM 2016
Influence pharmacodynamique

 ! Renforcement effet sédatif avec psychotropes:
 ! Alcool
 ! Sédatifs
 ! Hypnotiques (benzodiazépines)
 ! Ne pas prendre le volant 4 h post inhalation
 ! Ne pas prendre le volant 6 h post orale
 ! Attendre au moins 8 heures si «high» subjectif

A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes- contre- indications

! Sensibilité connue à la marijuana, âge < 25 ans
! HTA non contrôlée, MCAS active, arythmies
! Schizophrénie (sauf si THC contrôlé, [ ] élevée CBD)
! Grossesse
! Anxiété, trouble de panique (sauf si THC contrôlé, [ ] élevée CBD)
! Dysfonction hépatique grave
! Emploi concomitant de psychotropes ou Bz
              ! urveillance étroite si comorbidité
              S
              dépressive, autres désordres psychiatriques
    A. Néron Pharm –CHUM 2016
Les cannabinoïdes et toxicité aiguë

! “Les essais pour une prise aiguë montrent qu’il est
  virtuellement impossible de mourir d’une administration
  aiguë de THC seul.”

! “Les taux de récepteurs CB1 dans le système du
   tronc cérébral et du centre cardiopulmonaire,
   expliquent probablement la grande marge de sécurité
   des cannabinoïdes.”
!   Surdose : aucun cas de décès rapporté
!   Aucun dommage d’organe cible rapporté
!   Une des substances les plus restreintes auA.monde.
                                                Néron Pharm –CHUM 2016
Les cannabinoïdes et interactions
Influence pharmacocinétique
                             Nabilone
                                               Marijuana
                             (Cesamet®)
Métabolites                     Actifs           Actifs
 CYP- 450
                              ? 2C9; 3A4       2C9; 2C19; 2D6 > 3A4 THC; autres cannabinoïdes ??
(substrats)
                                  pas
                                               2C19, 3A4 (CBD puissant); 1A2, 2C9, 2D6 (CBD faible); 3A4/5 (CBD
Potentiel inhibiteur         significatif en   métabolite); THC ?1A1
                             clinique

Potentiel inducteur              ??            2B6 (CBD)

 A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes et interactions
!Endocannabinoïdes (substrat CYP) :
  !bioActivation: CYP voie mineure: oxydation
  !Biodégradation: CYP voie mineure – hydrolyse via FAAH

!Phytocannabinoïdes (substrats CYP – de façon extensive):
  !THC : > 80 métabolites - 2C9; 2C19; 2D6 > 3A4 THC –
   hydroxylation (11 OH-THC métabolite actif); autres cannabinoïdes?

  !Cannabidiol : substrat CYP 2C9 et 19, 2D6, 3A4, 1A1 et 2;
      !inhibiteur de plusieurs CYP – surtout 2B6 (modèle expérimental)
      !Inhibition transformation de THC en 11 OH-THC
      !En clinique: attention si dose quotidienne ! 8mg/jour
                                                    A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes - Différence entre les sexes
!Différence dans le métabolisme : études animales
    !des phyto et endocannabinoïdes

!Différence dans les patrons d’abus : études humaines
   !hommes consomment plus rapidement que femmes
   !effets subjectifs et psychologiques hommes = femmes
   !hommes > appréhension et intoxication conduite automobile

!Différence dans la nociception : études animales
    !femelles favorisées

!Modulation des endocannabinoïdes et hémostase énergie
   !mâles vulnérables :" qté et fréquence repas;
   !sensibles à hypothermie (femelles> mâles)    A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes: des voies thérapeutiques ??

                            Agonistes CB2 - antagoniste CB (cirrhose hépatique
                            néoplasie colorectale) - inhibiteurs enzymatiques ?:

Effets périphériques                         !voie orale
                                             !voie transmuqueuse
   !analgésiques
                                             !voie topique
   !antiinflammatoires
                                             !voie transdermique
   !immunomodulateurs
                                             !instillations
   !antiprurigineux
                                             !vaginale, rectale
A. Néron Pharm –CHUM 2016
Cannabinoïdes: activités- avantages thérapeutiques
    Mon médecin a dit que je devais avoir une préparation de Cannabis indica
    contenant peu de THC, peu de myrcène, et plus de CBD ....

                         Tiré de Le Soleil - Saguenay – samedi le 25 juin 2016
Recommendations/défis pratique clinique et recherche !

!Rester au fait du cadre législatif licite vs illicite.
!Être clair quant aux buts Tx visés, voies d’administration,
 risques- bienfaits Tx.
!Évaluer les comorbidités, l’entourage.
!Évaluer les autres médicaments d’association.
!Attention à l’isolement des principes actifs de la plante :
 exposition à l’effet pharmacologique d’un seul composé et
 perte des attributs de l’amalgame – piège de la science.
!Accéder à produits respectant normes de bonne fabrication.
!Séparer la science de la politique et le médicus du récréatif.
                                                  A. Néron Pharm –CHUM 2016
Calculs et conversion – les onces et les mg de cannabis !
   Conversion onces par mois :
100 mg/jour marijuana comestible & 1 once/mois de fleurs de cannabis

Conversion estimée sur puissance approximative de CB dans fleurs
cannabis 10% (w/w),

Puissance CB 10% (w/w), 1 g de fleurs de cannabis contient
0.1 g (ou 100 mg) de CB.

1 once & 28 g, 1 mois = 28-30 jours, 1 once/mois & 28 g/28-30 jours,
ou & 1 g/jour.

No. onces/mois & (no. milligrammes/jour)/100

 5 g marihuana fraîche équivaut & 1 g marihuana séchée
                                                    A. Néron Pharm –CHUM 2016
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