Effets indésirables cardiovasculaires de la marijuana: ce que les professionnels de la santé doivent savoir - Coeur Poumon
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Effets indésirables cardiovasculaires
de la marijuana: ce que les
professionnels de la santé doivent
savoir
Paul Poirier MD, PhD, FRCPC, FACC, FAHA
Professeur, Faculté de pharmacie, Université laval
Chef de secteur programme de
prévention/réadaptation cardiaque
Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de
Québec
Vue d’ensemble de la présentation • Histoire du cannabis médical • Comprendre les cannabinoïdes – Quels sont-ils? – Comment fonctionnent-ils? • Effets cardiovasculaires • Loi Québécoise sur le cannabis
Egypte Galen
Victoria
Hua Tuo
Georges Washington William Oshaunnessy
Histoire du Cannabis
Fibre suggèrent l’utilisation du chanvre au moins 8000 av. J.-C
Haschisch utiliser monnaie courante dans le monde arabe 1000 A.D.
Introduit en Occident par les soldats de Napoléon de l’Egypte
• Jacques-Joseph Mareau : Médecin a fondé le « club des mangeurs de haschich » à Paris
• Mangeurs de notables : Victor Hugo, Alexendre Dumas
Histoire du cannabis médical • > 2000 ans d’utilisation thérapeutique • 19ème siècle, préparations de cannabis largement prescrits par les médecins « Western » – bronchite, brûlures, hypnotique, épilepsie, analgésie • Interdiction début 20ème siècle a mené à l’abandon du cannabis comme agent thérapeutique • Intérêt ravivé depuis les années 80 – Défense des intérêts du consommateur – Développements scientifiques
Antagonisme naturel
THC CDB
euphorie euphorie pas (ou moins)
anxiété contre l’anxiété
psychose antipsychotique
troubles cognitifs neuroprotecteurs
tachycardie bradycardie
Perte d’antagonisme peut conduire à une augmentation
des effets secondaires et mauvaise tolérance.
Cannabidiol (CBD) module plusieurs effets
du THC dans le cannabis
THC et CBD =
THC seul =
Taxonomie du cannabis
Cannabis sativa
Cannabis indica
Cannabis ruderalis
Variétés des cannabinoïdes
Cannabinoïdes
Endocannabinoïdes Phytocannabinoïdes
synthétique
Dans le cerveau et le corps Dans les plantes Dans le laboratoire
Anandamide, 2- THC, CBD, CBG, Nabilone, HU-210,
AG, Noladin ether CBDV, THCV, CBC, AB-PINACA, JWH-
etc. CBN, THCVA 018,
etc. etcVariétés des cannabinoïdes
Endocannabi Synthetic
Phytocannabinoïdes
noids cannabinoids
In your brain and body Dans les plantes From the lab
Anandamide, 2-AG, THC, CBD, CBG, CBDV, Nabilone, HU-210, AB-
Noladin ether THCV, CBC, CBN, THCVA PINACA, JWH-018,
etc. etc. etcLa composition du cannabis varie selon les espèces, les sous-espèces, les manipulations de croissance, exposition à la chaleur, lumière, air, etc.. En général, le cannabis contient des centaines de composés pharmacologiques
100 cannabinoïdes dans la plante. La plupart sont non psychoactif Chacun a ses propres actions pharmacologiques et potentiel thérapeutique
Cannabis : Un ragoût chimique
Cannabis
~480 composée
pharmacologiques
Combustion
~2000 composés chimiques
Cannabinoïdes Autres
Non-
(~66-100) cannabinoïde (centaines)
composés
psychoactifs
(~20-40+)
* encore plus quand lorsque l’on envisage les métabolites actifs et les
variation avec la sous-espèce, manipulations de croissance, etc. *Cannabis (sativa, indica, ruderalis)
Cannabinoïdes végétaux
– ∆9 -tetrahydrocannabinol - THC
– ∆9 -tetrahydrocannabivarin - THCV
– Cannabidiol - CBD
– Cannabigerol
– Cannabichromene
– Cannabicyclol
– Cannabielsoin
– Cannbitriol
– Cannabinol
– Autres
Br J Pharmacology 2006;147:S163-171Cannabis
• De Cannabis sativa
• 60 + cannabinoïdes en résine
• Δ9-tétrahydrocannabinol (THC)
• Marijuana (feuilles, tiges, sommets fleuries)
• Annexe I des drogues
• Consommation : couramment en cigarettes et
dans des cigares, également par voie orale
• Puissance varie avec la souche et des
conditions de croissance
• Sinsemilla = sans graines, sans pollinisation
donc très puissante
• Haschich (extraits de résine ou de feuilles
relativement pures)
• Consommation : fumé ou mangé
• Puissance dépend de la préparation
• Huile de haschis = extrait alcoolique, très
puissantEffets sur le cerveau • Traversent la circulation sanguine • Se fixe à des endroits spéciaux sur les cellules nerveuses du cerveau (récepteurs) • THC perturbe les cellules nerveuses dans la partie du cerveau où sont trouvent les souvenirs, rendant plus difficile pour les utilisateurs à se souvenir des événements récents et difficile à apprendre
Récepteurs cannabinoides • Gênes CB1 et CB2 identifiés • Lorsqu’elle est active, la libération de nombreux NT est inhibée • CB1 (métabotropique) • Sur les terminaisons axonales • Inhibe la formation d’AMPc et canaux Ca2 + voltage-dépendants, active les canaux potassiques+ • Dans les noyaux gris centraux, cervelet, hippocampe et cortex cérébral • CB2 • Seulement dans le système immunitaire • THC-antagoniste : SR 141617 (rimonabant) • Puissant et sélectif, actif par voie orale
Sites d’action
affecte presque chaque système d’organe majeur
CB1 :
CB2 :
Cerveau
Cellules immunitaires
Reins
(lymphocytes T, lymphocytes
Foie
B, monocytes)
Coeur
Rate
Tractus gastro-
Amygdales
intestinal
Cerveau
Pancréas
Coeur
Tissu adipeux
Foie
Muscle
Poumons
Organes
Autres ?
reproducteurs
Autres ? Récepteurs non encore identifiés ?
Activité sur les récepteurs des cannabinoïdes?Pharmacologie
• THC identifié en 1964 • Converti en métabolites
– 11-hydroxy-THC
• Fumer : – 11-nor-carboxy-THC
• 1 cigarette contient 0,5 à 1 • Accumulation dans les
g de cannabis graisses
• 20 % absorbé par les •T1/2 = 20-30 heures
poumons
• Elimination du corps :
• Augmentation rapide de
– 1/3 excrété l’urine
la concentration dans le
sang – 2/3 éliminés dans les selles
• Consommation par voie
orale
• Prolongé, mais mauvaise
absorptionEffets subjectifs et
comportementaux
• Premières études cliniques sur les effets
de la marijuana, interprété par Moreau
• 4 étapes d’effets
– « Buzz »,
• Étourdissements, vertiges
– « High »
• Euphorie, désinhibition, rire accrue
– « Stoned »
• Calme, détendu, dans un État one rêverie
– « Come-down »Tolérance
• Résultats humains-variable
• Animaux- montre tolérance des effets
physiques et comportementales
• En 3 semaines
– réduction progressive régional de la
densité des récepteurs CB1 (certains
presque complètement désensibilisés) et
l’activation du récepteur cannabinoïde
agonisteEffets sur la santé
• Personne n’est jamais mort d’une over-dose
• Effets délétères possible
– Fumer : produire des irritants et cancérigènes,
monoxyde de carbone
– Augmentation du risque de bronchite-toux et le
flegme de production
– Reproduction : supprimé la libération de LH, pas
chez les utilisatrices régulières
– Réduire la numération des spermatozoïdes : utiliser
lourde seulement, dissiper en 3-4 semainesPharmacocinétiques
Profil pharmacocinétique du
THC
• Tabagisme
• Biodisponibilité : 10 à 25 %
– 50 % de la teneur en THC est dans la fumée
– 50 % de la fumée est expiré; 60 % de la fumée inhalée
peut être métabolisé dans le poumon
• Les concentrations maximales sont élevés et
sont atteintes en quelques minutes
– t½ distribution 0,5 heure
– t½ pour élimination 30hr
Agurell S, 1986; Strougo A, 2005Profil pharmacocinétique du
THC
• Oral
• Biodisponibilité : 5-20 %
– Souvent considéré comme 1/3 de fumé en raison de
la dégradation gastrique et des effets de premier
passage étendus
• Forte variabilité intra-patient
• Pics de concentration sont faibles et sont
atteint en 1-3 h
– t½ absorption 0,8 h
– t½ pour élimination 25 h
Agurell S, 1984; Ohlsson A, 1980Le THC est la composante la
plus psychoactive du cannabis
• Dosage « efficace » typique du THC
• • Faible dose < 7 mg
• • Dose moyenne = 7-18 mg
• • Dose élevée > 18 mg
• Il y a une tolérance connue de THC par down
régulation négative des récepteurs CB1
• Forte probabilité de tolérance avec la
consommation chronique et basse avec
utilisation intermittente
Zuurman L, Brit J Clin Pharm 2009Pharmacologie du Cannabis • Joint typique contient environ 0,5 à 1g de cannabis • SI en THC = 4 %, un joint 1g de cannabis contient 40 mg de THC • Brûler la marijuana résulte en vaporisation et absorption de THC→ dans les poumons • Seulement environ 20 % de THC original est absorbé : • La respiration n’est pas optimale • peut être augmentée en tenue de souffle • Hausse accrue avec le souffle retenu de 15s vs 7s
Réponse au cannabis médical • Hormones • Hommes : diminution des taux de LH, FSH, prolactine et GH • Femmes : plus sensibles aux effets du THC (douleur, comportement, récompense) avec des niveaux plus élevés d’oestrogène • Tabac : des augmentations plus importantes en FC et monoxyde de carbone, malgré les faibles concentrations de THC • MDMA : déficience synergique dans la mémoire de travail • CV patients: ↑HR and ↓HRV avec cannabis use
Méfaits respiratoires
• Cannabis est principalement fumé
– la fumée de cannabis est semblable à la
fumée en ce qui concerne les méfaits
respiratoires
• Danger semblent être additif pour ceux
qui utilisent du tabac et cannabisMéfaits respiratoires • Fumée de cannabis contient 3 fois plus de goudron et 5 fois plus de monoxyde de carbone qu’une cigarette standard – (1 bong/joint égale à 3-5 cigarettes concernant poumons) • Les fumeurs de cannabis ont tendance à inhaler plus profondément et maintenez la fumée jusqu'à 4 fois plus longtemps dans les poumons • Température de combustion plus élevée de cannabis et brûle plus chaud sur la gorge et la bouche
Puissance de cannabis
• Beaucoup pensent que le cannabis est devenue beaucoup plus
fort – principalement en raison du cannabis hydroponique qui
devient de plus en plus disponible
• On pense maintenant à 2 fois plus fort qu’autrefois, en raison des
facteurs suivants :
– génétiques (variétés de semences et de la culture de plantes
femelles sélectionnées)
– variation des cannabinoïdes et de la concentration de THC,
CBN, etc.
– environnement (techniques culturales, prévention de la
production de fertilisation et semences)
– fraîcheur (le risque de dégradation de l’entreposage du THC
est aujourd'hui moins probable)
• Les utilisateurs fument maintenant la plus forte partie de la plante
(têtes/bourgeons), plus souventRevue systématique (cannabinoïdes)
Condition # studies Conclusion
Nausée et vomissement 3 RCTs THC or THC/CBD >
placebo
Gain poids HIV/AIDS 1 RCT THC > placebo
Spasticité SEP/ 14 RCTs THC/CBD > placebo
paraplégie
Dépression 3 RCTs Placebo > THC/CBD
Anxiété 1 RCT CBD>placebo
Sommeil 12 RCTs THC/CBD, THC >
Placebo
Psychose 1 RCT CBD = amisulpiride
Syndrome Tourette 1 RCT THC > placebo
Glaucome 1 RCT THC=CBD=placebo
Epilepsie Not completed CBD
Whiting et al, JAMA 2015Médicaments cannabinoïdes sous
licence à l’échelle internationale
Cannabinoïdes Route Indication
Nabiximols THC:CBD (1:1) Buccal / SL Spasticité SEP
(Sativex®) extrait plante spray
Dronabinol THC synthétique Oral Anorexie dans SIDA, cancer;
(Marinol®) Nausée/vomissement
chimiothérapie
Nabilone THC synthétique Oral Nausée/vomissement
(Cessamet®) chimiothérapie
CBD (Epidolex®) CBD extrait plante Oral Nil yet
Cannabis plant % varié de THC, CBD Vaporisé Conditions diverses en
matter disponible Holland, Israel, CanadaEffets du cannabis varient largement selon – produit – durée/chronicité d’utilisation – forme posologique – voie d’administration – propriétés pharmacocinétiques – pharmacogénétique – les interactions médicamenteuses
Implications cliniques de
pharmacocinétique
Propriété pharmacocinétique Implication clinique
• Très lipophilique • Distribution dans les tissus
• THC: Vd = ~10L/kg • Longue durée d’action
• Problèmes de sécurité dans la
grossesse et l’allaitement
• Métabolism hépatique (CYP3A4, • High first pass effect
2C9, 2C19, 2D6) • Variabilité génétique
• Plusieurs interactions
médicamenteuses
• Longue demi-vie et plusieurs • Longue durée d’action
métabolites actifs (THC: ~25-36h; • Élimination naturel si interrompu
tissue 5-7 jours) • Exposition prolongée à des toxines
• Élimination sur des jours à semaines, • Influe sur le calendrier de suivi
centaines de métabolites, via urine et
sellesInteractions médicament-Cannabis
Interaction Cannabis- Interaction des agents
médicament
Augmente dépression SNC Tout dépresseurs SNC
Augmente cardiotoxicité Sympathomimétiques: stimulants (caféïne,
amphétamine, methylphénidate, cocaïne,
etc), agonistes bêta adrénergiques,
décongestionnant etc.
Anticholinergiques: (antidépresseurs
tricycliqe, anticonvulsivants,
cyclobenzaprine, antihistamines, produits
pour l’hyperactivité vésicale, etc)
Diminue aggregation Tout les anticoagulants
plaquettaire, augmente Remarque : interfère également avec la
saignement warfarine en raison de la diminution aux
proteines de liaison
Effets antiestrogénique Contraceptifs à base d’oestrogène ou substitutInteractions métabolique Interaction des agents
Cannabis-RX
Diminue effet de substrat acétaminophène, anesthésiants, théophylline,
CYP2E1 etc
cannabis peut augmenter lovastatin, clarithromycin, cyclosporine,
CYP3A4 effet de substrat diltiazem, estrogens, indinavir, triazolam, etc
Inducteur CYP3A4 diminue carbamazepine, phenobarbital, phenytoin,
effet cannabis rifampin, etc.
Inhibiteurs CYP3A4 Puissant: boceprevir, clarithromycin, darunavir,
augmente effet cannabis indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir,
nefazodone, ritonavir, etc
Modéré: aprepitant, diltiazem, erythromycin,
fluconazole, grapefruit juice, imatinib, verapamil
cannabis augmente effet capecitabine, fluorouracil, gemfibrozil,
inhibiteur CYP2C9 sulfisoxazole, etc
cannabis (smoked) diminue duloxetine, estrogens, mirtazapine, melatonin,
CYP1A2 effet de substrat olanzapine, ropinirole, theophylline, etc
cannabis inhibe substrat p- chemotherapeutic agents, antifungals, protease
glycoprotein inhibitors, H2 antagonists, digoxin,légal ≠ sécuritaire
légal ≠ efficace
index thérapeutique large ≠ bénin• Rapports de cas d’effets indésirables graves, y compris arythmies supraventriculaire et ventriculaires, thrombose coronaire, mort subite, asystolie, angine de poitrine, spasme coronaire et microvasculaires • Phénomènes fréquemment chez les patients très jeunes ou les patients sans autres facteurs de risque cardiovasculaire Marchetti D et al. Drug Test Anal 2016 World Health Organization Hall W, Renstrom M, et al., ed. Cannabis: the health and social effects of non-medical cannabis use. Geneva, Switzerland: World Health Organization, United Nations, 2016
• Le Global Burden of Disease project a
identifié que l’abus de cannabis avait
une prévalence globale de 13 625 000 et
a été associée à des années 396 000 de
vie vécuent avec incapacité, un chiffre
qui a augmenté de 22 % par rapport à
1990-2013
Murray CJ et al., Lancet 2015• 3 à 5X décès toutes causes ou décès
cardiaque dans l’heure qui suit la
consommation de cannabis lors
d’études transversale et longitudinale.
Une étude longitudinale de 1913
individus a montré une relation dose-
réponse entre l’exposition au cannabis
et la mortalité cardiovasculaire
Mittleman MA et al. Circulation 2001, Mukamal KJ et al. Am Heart J 2008What is the Current Knowledge About the
Cardiovascular Risk for Users of Cannabis-
Based Products? A Systematic Review
• Une revue systématique des articles publiés entre le 1er janvier 2011 et le
31 mai 2016
• 826 articles ont été trouvés dans la recherche documentaire, 115 ont été
retenus. Il s’agissait de rapports de cas (81), 29 études observationnelles,
3 essais cliniques et 2 études expérimentales. Un total de 116 personnes a
fait l’objet de rapports de cas. L’âge moyen était de 31 ans (IC à 95 % = 29
– 34), et les patients étaient plus fréquemment des hommes (81,9 %) que
des femmes (18,1 %).
• Ils souffraient principalement de accidents vasculaires cérébraux
ischémiques ou infarctus du myocarde. Les données fournies par les
études observationnelles incluses (29) mis en évidence une association
entre l’exposition aux produits à base de cannabis et les maladies
cardiovasculaires.
• Actuellement, cette preuve est plus forte pour les accidents vasculaires
cérébraux ischémiques que pour toute autre maladie cardiovasculaire.
Jouanjus E et al. Curr Atheroscler Rep 2017Augmentation légère CARDIOVASCULAIRE
TA systolique
Augmentation fréquence de
l’angine
Infarctus du myocarde
Mortalité cardiovasculaire
Augmentation Cardiomyopathie
fréquence cardiaque No reflow Arythmies
CÉRÉBROVASCULAIRE
Ischémie cérébrale transitoire
Accident vasculaire cérébral
Augmentation
catécholamine Vasculite
PÉRIPHÉRIQUE
Phénomène de Raynaud
Ulcère ischémique
Nécrose digitale
Thrombo-angéite
oblitéranteEffets indésirables
cardiovasculaires déclarés liés
au cannabis, au cannabis
synthétiques et
cannabimimétiques
Singh A et al, Cardiol Ther (2018) 7:45–59Maladie coronarienne
• Syndrome coronarien aigu
• Thrombose coronaire sans l’athérosclérose
• Thrombose coronaire récurrente
• Infarctus aigu du myocarde (non fatal, fatal)
• Aggravation de l’angor stable
• Vasospasme coronarien, Vasospasme coronaire récurrent
• Atteinte coronaire sans reperfusion
Maladies vasculaires cérébrales
• Accident vasculaire cérébral ischémique
• Récidive d’AVC avec reprise cannabis
• Accident vasculaire cérébral avec prédilection atteinte postérieure
• Vasospasme cérébral
• Syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible
• Cannabinoïde synthétique et événement cérébro-vasculaires aiguë
Singh A et al, Cardiol Ther 2018Insuffisance cardiaque congestive
• Déficit transitoire ventriculaire régionale (ballooning)
• Insuffisance cardiaque congestive aiguë
• Cannabinoïdes synthétiques et insuffisance cardiaque
congestive aiguë
• Dysfonction diastolique
Troubles du rythme
• Asystolie et bloc auriculo-ventriculaire
• Augmentation des contractions ventriculaires
prématurées
• Rythme auriculaire ectopique
• Fibrillation auriculaire
• Tachycardie ventriculaire
• Fibrillation ventriculaire
• Mort subite
Singh A et al, Cardiol Ther 2018Vasculopathie
• Artérite de cannabis
• Thrombophlébite migratrice
• Dissection de l’artère rénale
• Occlusion de la veine rétinienne centrale
Complications cardiovasculaires foetales
• Utilisation maternelle
– physiologie de ventricule unique
– transposition des grandes vaisseaux
• Utilisation paternelle et atteinte interventriculaire
membraneuse
• Retard de croissance intra-utérine
Divers
• Rhabdomyolyse
Singh A et al, Cardiol Ther 2018Combien de temps le cannabis reste- t-il détectable dans les urines ? • Le temps durant lequel les traces de cannabis peuvent être dépistées dans les urines varie selon le métabolisme et le niveau de consommation de chacun. • En moyenne : • 2 à 3 jours, pour les consommateurs occasionnels – 1 ou 2 joints lors d'une soirée • 5 à 10 jours, pour les fumeurs plus réguliers – 3 ou 4 joints par semaine • 14 à 30 jours, pour les gros consommateurs – 1 joint par jours et plus • Jusqu'à 40-60 jours chez certains consommateurs chroniques – plusieurs joints par jours régulièrement • 1 à 5 jours, lorsque la drogue a été ingérée – en infusion, en gâteau etc...
National Inpatient Sample
2009-2010 database
• Prévalence du risque cardiovasculaire
relié à l’utilisation du cannabis
– Hospitalisation 39 434 856
– Patients de 18-55 ans
• Utilisateur de cannabis, n=316 397 (1.5%)
• Non utilisateur de cannabis, n=20 499 215
Kalla A et al, J Cardiovasc Med 2018Résultats
Cannabis + Cannabis - Valeur P
Insuffisance 4430 (1.4) 245 991 (1.2) 0.01
cardiaque
Accident vasculaire 3259 (1.03) 127 095 (0.62) 0.0001
cérébral
Maladie coronarienne 15820 (5.0) 942 964 (4.6) 0.0001
Mort subite cardiaque 664 (0.21) 34 849 (0.17) 0.02
Fibrillation auriculaire 348 (1.1) 204 992 (1.0) 0.08
Kalla A et al, J Cardiovasc Med 2018Conclusion • Cannabis n’est pas banal • Questionnaire systématique • Signal cardiovasculaire délétère • Toutes sortes de problématiques cardiovasculaires • 1 joint = 5-7 cigarettes
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