Concepts actuels sur la maladie d'Alzheimer - Biogen Pro
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Concepts actuels sur
la maladie d’Alzheimer
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 1
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
1
Contenu
1 Introduction à la maladie d’Alzheimer
2 Facteurs de risque et de protection
3 Principales caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer
4 Hypothèses étiologiques de la maladie d’Alzheimer
5 Continuum de la maladie d’Alzheimer
6 Parcours menant au diagnostic
7 Types de maladie d’Alzheimer
8 Traitements pharmacologiques et non pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer
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Objectifs d’apprentissage
1 Comprendre les mécanismes et les types de la maladie d’Alzheimer
2 Déterminer les facteurs de risque et de protection
Acquérir des connaissances sur le parcours qui mène au diagnostic de la maladie
3 d’Alzheimer et sur les stades de la maladie
Connaître les options de traitement existantes et les lignes directrices actuelles
4 concernant le diagnostic
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Introduction à la maladie d’Alzheimer
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Maladie d’Alzheimer
Trouble neurodégénératif multifactoriel et hétérogène1
La cause la plus courante de démence; responsable de 60 à 80 % des cas2
Principale cause d’invalidité et de morbidité chez les aînés2
Laperte neuronale et synaptique est une caractéristique courante et joue un rôle central
dans la dysfonction cognitive1
Il n’existe aucun médicament modificateur de la maladie, et les traitements ne sont
que symptomatiques
MA : maladie d’Alzheimer
1. Kazim, S.F., Iqbal, K. Mol Neurodegener, 2016;11:50; 2, Alzheimer’s Association. Alzheimers Dement, 2018;14:367-429
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Au Canada, 402 000 personnes âgées sont atteintes de démence, ce qui
représente une incidence de 7,1 % qui se chiffre annuellement à 14,3 nouveaux cas
pour 1 000 personnes âgées4.
La longue durée de la maladie contribue de façon importante à l’impact sur la santé
publique, car une grande partie de ce temps est passé dans un état d’invalidité et
de dépendance3.
1. Kazim, S.F., Iqbal, K. Mol Neurodegener, 2016;11:50; 2. Niu, H., et al. Neurologia,
2017;32:523‐532; 3. Alzheimer’s Association. Alzheimers Dement, 2018;14:367‐429; 4.
Agence de la santé publique du Canada. La démence au Canada, 2017. Accessible à
l’adresse : https://www.canada.ca/fr/sante‐publique/services/publications/maladies‐et‐
affections/demence‐faits‐saillants‐systeme‐canadien‐surveillance‐maladies‐
chroniques.html. Consulté en juin 2019.
5
Le processus pathologique de la maladie d’Alzheimer commence
de 15 à 20 ans avant les manifestations cliniques
-20 ans -15 ans Apparition de la maladie
βA1 Tau2 Symptômes selon les différentes phases
MAUVAIS SENS
DIFFICULTÉS DE L’ORIENTATION
À LIRE
IMPULSIVITÉ
PERTE DE LA MÉMOIRE
À COURT TERME
COURTE CAPACITÉ
D’ATTENTION
MAUVAISE TROUBLES
RECONNAISSANCE ALTÉRATION DE LA VUE
DES OBJETS DU JUGEMENT
βA : bêta-amyloïde; MA : maladie d’Alzheimer
1. Mathur, R., et al. PLoS One, 2015;10:e0118463; 2. Day, R.J., et al. PLoS One, 2015;10:e0132637.
3. Jack, C.R., et al. Alzheimers Dement, 2018;14:535-562; 4. Bateman, R.J., et al. N Engl J Med, 2012;367:795-804.
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• Les changements pathologiques que cause la MA dans le cerveau
commencent de 15 à 20 ans avant l’apparition des symptômes4.
• La MA est un continuum composé d’une phase préclinique qui évolue vers la
démence associée à la MA3.
• Les traitements modificateurs de la maladie, lesquels visent à interférer avec
les mécanismes physiopathologiques sous-jacents du processus morbide qui
entraîne la mort des cellules, pourraient devoir être instaurés tôt dans
l’évolution de la maladie4.
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Facteurs de risque
et de protection
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Facteurs de risque non modifiables : Facteurs génétiques
Les personnes dont un proche est atteint de la MA présentent jusqu’à deux fois plus de risques
d’être atteintes1
MA monogénique : Associée à des mutations des gènes PPA, PSEN1 et PSEN2, qui perturbent
les voies directement impliquées dans le traitement de la substance amyloïde2,3
MA sporadique : l’allèle ε4 de l’APOE est associée à un risque3
ApoE : gène de l’apolipoprotéine; MA : maladie d’Alzheimer; PPA : précurseur de la protéine bêta-amyloïde; PSEN : préséniline
1. Loy, C.T., et al. Lancet, 2014;383:828-840; 2. Karch, C.M., Goate, A.M. Biol Psychiatry, 2015;77:43-51;
3. Pilotto, A., et al. Biomed Res Int, 2013;2013:689591
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Facteurs de risque modifiables
Éducation
Facteurs de risque vasculaires
Maladies cardiovasculaires associées
Inflammation générale
Maladies neuropsychiatriques
Roberts, R., et al. Clin Geriatr Med, 2013;29:10.
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Éducation : peu d’années de scolarité
Facteurs de risque vasculaires : diabète de type 2, hypertension, obésité,
tabagisme, hypercholestérolémie
Maladies cardiovasculaires associées : coronaropathie, fibrillation auriculaire,
insuffisance cardiaque congestive, maladie cérébrovasculaire
Inflammation générale : protéine C réactive
Problèmes neuropsychiatriques : dépression, anxiété, apathie
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Processus pathologique
de la maladie d’Alzheimer
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10Principales caractéristiques neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer1
βA2 Tau3
• Plaques β-amyloïdes
• DNF (agrégats de protéine tau
phosphorylée)
• Réponses gliales
• Perte synaptique et neuronale
Les critères de diagnostic dépendent de la distribution des plaques Aβ et des DNF
βA : bêta-amyloïde; DNF :dégénérescence neurofibrillaire; MA : maladie d’Alzheimer
1. Serrano-Pozo, A., et al. Cold Spring Harb Perspect Med, 2011;1:a006189; 2. Mathur, R., et al. PLoS One, 2015;10:e0118463;
3. Day, R.J., et al. PLoS One, 2015;10:e0132637.
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Les plaques de βA s’accumulent principalement avant l’apparition des déficiences
cognitives1,2, tandis que les DNF ainsi que la perte neuronale, et plus
particulièrement, synaptique, coïncident avec le déclin cognitif progressif1.
• Les critères de diagnostic dépendent de la distribution des plaques Aβ et des
DNF1
• Toutefois, la perte synaptique et neuronale, les changements sur le plan de la
plasticité et la présence d’assemblées oligomériques solubles de βA
contribuent probablement à un déclin cognitif qui se produit sur plusieurs
décennies1
• La gliose peut également jouer un rôle important dans le processus
neurodégénératif (c.-à-d., à la suite d’une lésion du SNC)3.
1. Serrano‐Pozo, A., et al. Cold Spring Harb Perspect Med, 2011;1:a006189; 2. Bateman,
R.J., et al. N Engl J Med, 2012;367:795‐804;
3. Mathur, R., et al. PLoS One, 2015;10:e0118463
11Rôle du précurseur de la protéine amyloïde
Étape 1 : Les molécules PPA arrivent à maturité
par la voie de sécrétion constitutive;
Étape 2 : Le PPA est rapidement internalisé;
Étape 3 : Le PPA est réacheminé à la surface
de la cellule par les endosomes de recyclage
ou dégradé dans le lysosome
βA : bêta-amyloïde; LCR : liquide céphalorachidien; MA : precursor maladie d’Alzheimer; PPA : précurseur de la protéine amyloïde
Image tirée de : Thinakaran, G., Koo, E.H. J Biol Chem, 2008;283:29615-29619
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• Les molécules PPA à l’état naissant (barres noires) arrivent à maturité par la voie de sécrétion constitutive
(étape 1).
• Une fois que le PPA atteint la surface de la cellule, il est rapidement internalisé (étape 2), puis réacheminé à la
surface de la cellule par les endosomes de recyclage (étape 3) ou dégradé dans le lysosome.
• Le processus non amyloïdogénique se produit principalement à la surface de la cellule, où se trouvent les α‐
sécrétases.
• Le processus amyloïdogénique suppose un transit par les organites des endosomes, où le PPA rencontre les β et les
γ‐sécrétases3.
• La βA est un peptide généré par la protéolyse de la glycoprotéine transmembranaire de type I du PPA1.
• Le rôle exact que joue le PPA dans la physiologie normale est inconnu.
• Plusieurs fonctions lui ont été attribuées, notamment2 :
– l’adhésion cellulaire et synaptique;
– le fonctionnement des neurones et des synapses;
– l’élagage et la dégénérescence des axones;
– la signalisation intracellulaire.
• On ne sait pas si le PPA agit comme une molécule de signalisation agglutinante, réceptrice ou
indépendante pour remplir ces fonctions2.
• 1. Serrano‐Pozo, A., et al. Cold Spring Harb Perspect Med, 2011;1:a006189; 2. Müller, U.C., Zheng, H.
Cold Spring Harb Perspect Med, 2012;2:a006288; 3. Thinakaran, G., Koo, E.H. J Biol Chem, 2008;283:29615‐29619.
12βA dans le processus pathologique de la maladie d’Alzheimer
Dans les cas de MA, l’élimination des βA est réduite, ce qui fait en sorte qu’elles s’agglutinent
sous forme d’oligomères, qui forment à leur tour des fibrilles et des plaques1.
ß-amyloïde
ou
Extracellulaire
PPA Oligomère
ß-PPAs β-amyloïde
Plaque β-amyloïde
β-sécrétase
Sites de clivage
y-sécrétase
βA : bêta-amyloïde; MA : maladie d’Alzheimer; PPA : précurseur de la protéine bêta-amyloïde;
PPAs : précurseur de la protéine bêta-amyloïde soluble
1. Sadigh-Eteghad, S., et al. Med Princ Pract, 2015;24:1-10
Image tirée de : Makin, S. Nature, 2018;559:S4-S7.
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• La protéolyse du PPA, une glycoprotéine transmembranaire de type I, génère
des oligomères βA1.
• Lors du processus physiologique normal, les oligomères βA sont rapidement
métabolisés et éliminés du cerveau2.
• La conformation, l’auto‐assemblage et l’agglomération de βA sont déterminés par sa
séquence d’acides aminés1.
• Les agrégats de βA peuvent être divisés en trois catégories distinctes, dont les
oligomères très courts, les ligands diffusibles dérivés de βA et les protofibrilles2.
• Parce qu’ils sont moins solubles et forment plus facilement des fibrilles, les
βA42 sont plus abondants dans les plaques que les βA403.
Référence
1. Thal, D.R., et al. Acta Neuropathol, 2015;129:167‐182.
2. Piaceri, I., et al. Front Biosci (Elite éd.) 2013;5:167‐177.
3. Serrano‐Pozo, A., et al. Cold Spring Harb Perspect Med, 2011;1:a006189.
13Changements pathologiques associés aux dépôts de βA
Les βA forment des oligomères solubles et des fibrilles fiamyloïdes insolubles, qui sont les principaux constituants
des plaques amyloïdes (βA42 surtout) et de l’angiopathie amyloïde cérébrale (βA40 surtout)1.
Les βA pourraient déclencher d’autres processus subséquents, en particulier l’agrégation de tau, qui cause
la neurodégénérescence2.
Le dépôt progressif de βA entraîne un processus pathologique qui touche les plaques séniles et les cellules gliales
environnantes des régions du cerveau qui servent à la cognition, y compris la mémoire3.
De plus, les dépôts de βA sont responsables de l’activation des microglies, contribuent à l’amélioration de la réponse
inflammatoire en stimulant la voie NF-κB et régulent les voies ERK et MAPK4.
βA : bêta-amyloïde; ERK (extracellular signal-regulated kinase) : kinases régulées par les signaux extracellulaires;
MA : maladie d’Alzheimer; MAPK (mitogen-activated protein kinase) : protéine kinase activée par des agents mitogènes;
NF-κB (nuclear factor kappa B) : facteur de transcription NF-kappa B
1. Serrano-Pozo, A., et al. Cold Spring Harb Perspect Med, 2011;1:a006189; 2. Musiek, E.S., Holtzman, D.M. Nat Neurosci,
2015;18:800-806;
3. Selkoe, D.J., Hardy, J. EMBO Mol Med, 2016;8:595-608; 4. Ridolfi, E., et al. Clin Dev Immunol, 2013;2013:939786.
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14Rôle de la tau dans le processus pathologique de la MA
La tau est une protéine cérébrale spécifique enrichie dans l’axone, associée aux microtubules (t-tau)1
et sécrétée par les neurones2
On pense que la perturbation de cet équilibre entraîne une accumulation anormale de p-tau,
qui s’agglutine pour former des DNF3.
Les concentrations de t-tau et de p-tau peuvent changer plusieurs années avant l’apparition
de la démence4.
Des changements dans la t-tau peuvent indiquer une dégénérescence neuronale,
alors que la concentration de p-tau est en corrélation avec la quantité de DNF4.
DNF : dégénérescence neurofibrillaire; MA : maladie d’Alzheimer; P-tau : protéine tau phosphorylée; T-tau : protéine tau totale
1. Bloom, G.S. JAMA Neurol, 2014;71:505-508; 2. Buѐe, L., et al. Brain Res Brain Res, Rev 2000;33:95-130;
3. Martin, L., et al. Ageing Res Rev, 2013;12:39-49; 4. Blennow, K. Neurol Ther, 2017;6:S15-S24
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15Formation des DNF
Neurone Microtubule Hyperphosphorylation Filaments Dégénérescences
de la tau hélicoïdaux neurofibrillaires
appariés (PHF) de la tau (DNF)
Détachement
des microtubules
βA : bêta-amyloïde; DFT : démence disease; frontotemporale; DNF : dégénérescence neurofibrillaire; MA : maladie d’Alzheimer
1. Wegmann, S., et al. EMBO J, 2018;37:e98049; 2. Lim, S., et al. Comput Struct Biotechnol J, 2014;12:7–13;
3. Gendron, T.F., Petrucelli, L. Mol Neurodegener, 2009;4:13.
Image tirée de : https://www.abcam.com/neuroscience/untangle-tau (Consulté le 20 novembre 2018)
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Biogen | Confidentiel et exclusif 16
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• La tau est la principale composante des DNF associées à la MA1.
• Chez les patients atteints de MA, il existe trois formes d’agrégats de la tau2 :
− des DNF dans les corps cellulaires neuronaux;
− des fibres tortueuses du neuropile dans les dendrites neuronales;
− des plaques séniles.
• Des DNF se forment également (mais ne s’accompagnent généralement pas de βA)
dans le cas d’autres troubles neurodégénératifs appelés tauopathies, notamment la
DFT parkinsonienne, la maladie de Pick et la paralysie supranucléaire progressive3.
16Maladie cérébrovasculaire et maladie d’Alzheimer (1/2)
MCV :
• Induisent les dépôts de βA et influent sur l’âge d’apparition de la MA sporadique1.
• Les MCV exacerbent les troubles cognitifs et augmentent la probabilité de manifestations cliniques
de la démence2.
Alors que les lésions vasculaires sont directement impliquées dans la pathogenèse de la MA2,
il a été démontré que les dépôts de βA entraînent la dégénérescence cérébrovasculaire1,2
Les MCV peuvent également perturber l’élimination des βA et l’homéostasie entre la production
et l’élimination des βA, contribuant ainsi à l’accumulation de βA2.
βA : bêta-amyloïde; BHE : barrière hémato-encéphalique; MA : maladie d’Alzheimer; MCV : maladie cérébrovasculaire
1. Lee, C.W., et al. Curr Alzheimer Res, 2014;11:4-10; 2. Saito, S., Ihara, M. Curr Opin Psychiatry, 2016;29:168–173
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 17
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17Maladie cérébrovasculaire et maladie d’Alzheimer (2/2)
L’un des mécanismes communs aux MCV et à la MA est la diminution du débit sanguin cérébral1.
• L’hypoperfusion cérébrale cause une dysfonction de la BHE, laquelle provoque le stress oxydatif,
la dysfonction mitochondriale, la neuroinflammation et la diminution de la perfusion cérébrale,
ce qui accélère la neurodégénérescence2.
Des données limitées indiquent que les MCV influencent également le processus pathologique
de la tau 3,4.
βA : bêta-amyloïde; BHE : barrière hémato-encéphalique; MA : maladie d’Alzheimer; MCV : maladie cérébrovasculaire
1. Saito, S., Ihara, M. Curr Opin Psychiatry, 2016;29:168-173; 2. Di Marco, L.Y., et al. Neurobiol Dis, 2015;82:593-606;
3. Iliff, J.J., et al. J Neurosci, 2014;34:16180-16193; 4. Nation, D.A., et al. JAMA Neurol, 2015;72:546-553.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 18
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18Hypothèses étiologiques
de la maladie d’Alzheimer
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Biogen | Confidentiel et exclusif 19
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19L’hypothèse de la cascade amyloïde
Accumulation et oligomérisation des βA42 Formes non dominantes
Principalement héréditaire
dans les cortex limbiques et d’association de la MA – y compris
(mutations faux-sens
des gènes PPA, PSEN1 la MA sporadique
Effets subtils des oligomères βA (mauvaise élimination
ou PSEN2)
sur l’efficacité synaptique des βA)
Trisomie 21 • Augmentation graduelle
Dépôt graduel des oligomères βA42 des taux de βA42
• ↑ de la production relative de sous forme de plaques diffuses dans le cerveau
βA42 tout au long de la vie
Activation microgliale et astrocytaire
et réponses inflammatoires connexes
Altération de l’homéostasie ionique dans
les neurones et lésions oxydatives
Altération de l’activité des protéines kinase
et des phosphatases entraînant
des enchevêtrements
Dysfonction neuronale et synaptique Symptômes cognitifs
Remarque : Il s’agit de l’hypothèse de travail actuellement généralisée et perte neuronale sélective
et, éventuellement,
utilisée pour la découverte de médicaments, mais on n’en accompagnée d’une déficience
comprend pas encore parfaitement les mécanismes des neurotransmetteurs connexes démence
βA : bêta-amyloïde; MA : maladie d’Alzheimer; PPA : précurseur de la protéine amyloïde; PSEN : préséniline
Image tirée de : Selkoe, D.J., Hardy, J. EMBO Mol Med, 2016;8:595-608.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 20
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20Rôle de la voie cholinergique
La diminution de l’activité cholinergique est couramment observée dans le cerveau
des patients atteints de la MA1.
La déplétion des neurones cholinergiques a une incidence sur la cognition2.
Plutôt que de causer directement la MA ou d’affecter l’apprentissage de l’hippocampe,
elle pourrait réduire la capacité du cerveau à compenser l’accumulation des facteurs de risque2.
Ach : acétylcholine; IAChE : inhibiteurs de l’acétylcholinestérase; βA : bêta-amyloïde; MA : maladie d’Alzheimer
1. Perry, E.K., et al. Lancet, 1981;2:149; 2. Craig, L., et al. Neurosci Biobehav Rev, 2011;35:1397-1409
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 21
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• a une incidence directe sur les processus cognitifs comme l’attention et la souplesse;
• a une incidence indirecte sur les processus cognitifs en réduisant la plasticité de
l’hippocampe et en augmentant sa vulnérabilité aux facteurs de risque de troubles
cognitifs.
• Craig et ses collaborateurs (2011) ont émis l’hypothèse que la déplétion des neurones
cholinergiques à elle seule ne causerait pas la MA et n’affecterait pas l’apprentissage ni
la mémoire qui relèvent de l’hippocampe (comme le confirment des études sur les
rongeurs ainsi que sur les primates non humains et humains)2.
• La déplétion des neurones cholinergiques pourrait réduire la capacité du cerveau à
compenser l’accumulation des facteurs de risque (p. ex., accident vasculaire cérébral,
trouble du rythme circadien) qui se produit lors du vieillissement, lesquels constituent
des mécanismes importants dans un processus pathologique complexe2.
21Continuum de la maladie d’Alzheimer
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 22
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22Continuum de la maladie d’Alzheimer
MA
Définition du continuum Démence Démence Démence
TCL
légère modérée grave
de la MA proposée Phase préclinique attribuable
attribuable attribuable attribuable
par la NIA-AA1 à la MA
à la MA à la MA à la MA
Signes de la MA (dépôts de protéine tau et de βA/indices de lésions neuronales)2
Déclin cognitif2
Caractéristiques comportementales et psychologiques2
Déclin fonctionnel2
βA : bêta-amyloïde; MA : maladie d’Alzheimer; IWG-2 (International Working Group) : groupe de travail international 2;
TCL : trouble cognitif léger; NIA-AA (National Institute on Aging—Alzheimer’s Association) guidelines : directives de l’Institut national
du vieillissement américain et de l’Alzheimer’s Association
1. McKhann, et al. Alzheimers Dement, 2011; 7:263-9; 2. Albert, M.S., et al. Alzheimers Dement, 2011;7:270-279
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 23
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23Différencier les étiologies les plus courantes de la démence
(diapositive 1 de 4)
Processus pathologique Symptômes Considérations
diagnostiques
Maladie • 50 % impliquent uniquement • Au début de la maladie : Difficulté Maladie
d’Alzheimer le processus pathologique à se souvenir de conversations, évolutive qui
de la maladie d’Alzheimer de noms ou d’événements récents commence
• Les patients qui sont atteints (mémoire épisodique) bien avant
de processus pathologiques • Plus tard : Communication déficiente, l’apparition
mixtes sont considérés désorientation, confusion, altération des symptômes
comme présentant du jugement, difficulté à parler, etc. cliniques
une démence mixte avec
processus pathologique
de MA
MA : maladie d’Alzheimer
2018 Alzheimer’s disease facts and figures. Accessible au : https://www.alz.org/media/Documents/facts-and-figures-2018-r.pdf
(consulté le 10 novembre 2018)
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 24
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24Différencier les étiologies les plus courantes de la démence
(diapositive 2 de 4)
Processus pathologique Symptômes Considérations
diagnostiques
Démence • Moins fréquente que la MA • Altération du jugement Coexiste avec
vasculaire comme cause unique de ou de la capacité à prendre le processus
/mixte la démence des décisions, à planifier pathologique
• Causée par des vaisseaux ou à organiser de la MA
sanguins endommagés qui
provoquent des infarctus dans
le cerveau
• Processus pathologique mixte
très courant chez les patients
plus âgés atteints de
la MA/de démence mixte
2018 Alzheimer’s disease facts and figures. Accessible au : https://www.alz.org/media/Documents/facts-and-figures-2018-r.pdf
(consulté le 10 novembre 2018)
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 25
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25Différencier les étiologies les plus courantes de la démence
(diapositive 3 de 4)
Processus pathologique Symptômes Considérations
diagnostiques
Démence • Les corps de Lewy • Il est plus probable que les premiers Coexiste avec
à corps (agrégats anormaux de symptômes ou que les signes le processus
de Lewy protéines alpha-synucléine précoces des patients se manifestent pathologique
dans les neurones) se par des troubles du sommeil, des de la MA
développent dans le cortex et hallucinations et une lenteur, une
en affectent le fonctionnement. d’équilibre en marchant ou d’autres
parkinsonismes (peuvent se produire
sans trouble important de la mémoire).
2018 Alzheimer’s disease facts and figures. Accessible au : https://www.alz.org/media/Documents/facts-and-figures-2018-r.pdf
(consulté le 10 novembre 2018)
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 26
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26Différencier les étiologies les plus courantes de la démence
(diapositive 4 de 4)
Processus pathologique Symptômes Considérations
diagnostiques
Démence • Atrophie du lobe frontal • Changements marqués dans La plupart
frontotemporale et temporal plus tard la personnalité et le comportement des personnes
dans la maladie ou difficulté à parler présentent des
• La mémoire est généralement symptômes à
épargnée aux premiers stades un plus jeune âge,
de la maladie. comparativement
aux cas de MA.
2018 Alzheimer’s disease facts and figures. Accessible au : https://www.alz.org/media/Documents/facts-and-figures-2018-r.pdf
(consulté le 10 novembre 2018)
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27Parcours menant au diagnostic
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28Cheminement du patient
Prise en charge
Tableau clinique
Accès aux
Diagnostic
biomarqueurs*
Imagerie : : LCR ou TEP
IRM structurelle
Évaluations ou fonctionnelle;
cognitives TDM
Tests
neurologiques
Antécédents
médicaux
et familiaux.
Utilisation d’outils
de dépistage
* Dans certaines régions, offert dans des cliniques de soins tertiaires au besoin ou dans le cadre d’études de recherche
IRM : imagerie par résonance magnétique; LCR : liquide céphalorachidien;
TDM : tomodensitométrie TEP : tomographie par émission de positrons
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 29
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29Évaluation clinique : Aperçu
• Antécédents1,2
• Examens neurologiques3
• Évaluation des fonctions cognitives (en cabinet, objective, autodéclaration
ou rapport d’un informateur)1,2
• Évaluation de l’autonomie fonctionnelle2
• Évaluation neuropsychiatrique1,2
• Analyses de laboratoire (pour exclure les causes réversibles d’une atteinte cognitive)2
• Neuro-imagerie (pour exclure les autres causes et aider à confirmer que la MA
en est la cause)1
MA : maladie d’Alzheimer
1. McKhann, G.M. et coll. Alzheimers Dement, 2011;7:263-269; 2. Galvin, J.E. et Sadowsky, C.H. J Am Board Fam Med, 2012;25:367-382.
3. Cooper, S. et Greene, J.D. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005;76:v15-v24
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 30
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30Utilisation d’évaluations cognitives complètes
Effectuer une évaluation objective de l’état cognitif d’une personne
Déceler la présence ou l’absence d’atteintes cognitives
Connaître la nature et l’étendue de l’atteinte
Étayer un diagnostic
Surveiller les changements au fil du temps
Galvin JE, Sadowsky CH. J Am Board Fam Med 2012;25:367–382
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 31
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31Tests cognitifs : tests portant sur diverses sphères cognitives
Sphère cognitive MMSE MoCA
Orientation oui oui
Mémoire – Apprentissage/rappel ultérieur oui oui
Attention oui oui
Langage oui oui
Compétences visuospatiales oui oui
Fonctions exécutives oui oui
Tang-Wai, D.F. Septième conférence canadienne sur la démence, octobre 2013
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 32
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32Tests neuropsychologiques : Évaluation approfondie de sphères
cognitives précises
Sphère cognitive Exemples de tests neuropsychologiques ciblés
Orientation
Mémoire – Apprentissage/rappel ultérieur Mémoire logique (histoire), test d’apprentissage verbal
de Californie (CVLT, California Verbal Learning Test)
pour adultes, rappel libre et rappel sur signal
Attention Décompte à rebours, annulation de lettres
Langage Test diagnostique de l’aphasie de Boston, test des jetons
(compréhension)
Compétences visuospatiales Test des figures complexes de Rey, block design
Fonctions exécutives test de triage de cartes du Wisconsin, Stroop, test des tracés
Tang-Wai, D.F. Septième conférence canadienne sur la démence, octobre 2013
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 33
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33Imagerie : Technologies de diagnostic disponibles
βA Tau Modalités d’imagerie non spécifiques
• βA42 et βA42/βA40 • P-tau et t-tau dans le
dans le LCR LCR Structure Métabolisme
• TEP des plaques • TEP de la tau1,2 • IRM*1,3 • TEP-FDG1,4
amyloïdes1,2
Les critères du NIA-AA stipulent que pour poser un diagnostic de maladie d’Alzheimer, les marqueurs de la substance amyloïde
et de la tau doivent être présents1.
* L’IRM ne peut servir au diagnostic de la maladie d’Alzheimer, mais seulement à exclure des diagnostics différentiels.
βA : bêta-amyloïde; IRM : imagerie par résonance magnétique; LCR : liquide céphalorachidien; MA : maladie d’Alzheimer;
NIA-AA (National Institute on Aging—Alzheimer’s Association guidelines) : directives de l’Institut national du vieillissement
et de l’Alzheimer’s Association; P-tau : protéine tau phosphorylée; TEP : tomographie par émission de positrons;
TEP-FDG : tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose; T-tau : protéine tau totale
1. Jack, C.R., et al. Alzheimers Dement, 2018;14:535-562; 2. Images tirées de : Understanding Alzheimer’s Disease.
Accessible au : https://www.youtube.com/watch?v=jBvWadjjwXs (consulté le 6 novembre 2018);
ID Veeva : Biogen-70493 3. Image fournie par Scheltens, P., présentée à l’ADI 2017; 4. Image fournie par Scheltens, P., présentée à l’AAIC 2017.
Biogen | Confidentiel et exclusif 34
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34Neuro-imagerie structurelle en cas de maladie d’Alzheimer
• Utilisée en association avec l’évaluation clinique pour établir un diagnostic1,2.
• Plutôt que de mettre l’accent sur l’exclusion d’autres pathologies, on tient compte
désormais des caractéristiques qui contribuent à appuyer le diagnostic, comme
le volume de l’hippocampe1.
• Selon les lignes directrices sur le diagnostic de la MA, l’IRM est la modalité
d’imagerie par excellence ,3–6,bien qu’une TDM haute résolution puisse également
être utilisée.
Marqueurs neurodégénératifs de la MA selon le NIA-AA : atrophie observée sur
une IRM structurelle, augmentation de la tau dans le LCR, hypométabolisme visible
sur la TEP-[18F]-fluorodésoxyglucose ou TEP de la tau positive7.
IRM : imagerie par résonance magnétique; LCR : liquide céphalorachidien; MA : maladie d’Alzheimer;
NIA-AA (National Institute on Aging—Alzheimer’s Association guidelines) : directives de l’Institut national du vieillissement
et de l’Alzheimer’s Association; TCL : trouble cognitif léger; TDM : tomodensitométrie; TEP, tomographie par émission de positrons
1. Harper, L., et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014;85:692-698; 2. Sheikh-Bahei, N., et al. J Alzheimers Dis Rep, 2017;1:71-88;
3. Sperling, R.A., et al. Alzheimers Dement, 2011;7:280-292; 4. Hort, J., et al. Eur J Neurol, 2010;17:1236-248;
5. NCC for Mental Health. Dementia: The NICE-SCIE Guideline on Supporting People with Dementia and Their Carers in
Health and Social Care (National Clinical Practice Guideline). British Psychological Society and RCPsych Publications; 2007;
6. CCCDTD5 Canadian Consensus, In Press 2020; 7. Jack Jr, C.R., et al. Alzheimers Dement, 2018;14:535-562.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 35
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• La neuro-imagerie structurelle (c.-à-d. l’IRM structurelle ou la TDM sans
injection de contraste) combinée à l’évaluation clinique est essentielle pour
poser un diagnostic clinique1,2.
• La façon dont la neuro-imagerie structurelle est effectuée a changé : plutôt que
de mettre l’accent uniquement sur l’exclusion d’autres pathologies (p. ex.,
tumeurs cérébrales), on tient compte désormais des caractéristiques qui
contribuent à appuyer le diagnostic de la cause sous-jacente du TCL, comme le
volume de l’hippocampe1.
• Selon les lignes directrices/recommandations tant canadiennes qu’états-
uniennes et européennes sur le diagnostic de la MA, l’IRM est la modalité
d’imagerie par excellence pour détecter des caractéristiques diagnostiques,3–6
bien qu’une TDM haute résolution puisse également être utilisée.
• Il est à noter que l’IRM ne peut servir au diagnostic de la MA, mais uniquement
à exclure des diagnostics différentiels.
35Utilisation de biomarqueurs : Les changements précèdent les changements cognitifs1,2
Maximum
βA42 dans le LCR
TEP des plaques amyloïdes
Anomalie des biomarqueurs
Tau dans le LCR
IRM + TEP-FDG
Démence
Atteinte cognitive
TCL
Seuil de détection
Normal
Minimum
Temps
βA : bêta-amyloïde; FDG : fluorodésoxyglucose; IRM : imagerie par résonance magnétique; LCR : liquide céphalorachidien;
MA : maladie d’Alzheimer; TCL : trouble cognitif léger; TEP : tomographie par émission de positrons
1. Selkoe, D., Hardy, J. EMBO Mol Med, 2016;8:595-608; 2. Jack, C.R., et al. Lancet Neurol, 12:207-16.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 36
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
Le seuil de détection initial des biomarqueurs liés aux changements physiopathologiques
est représenté par la ligne horizontale noire. La zone grise indique la zone dans laquelle les
changements physiopathologiques anormaux se situent sous ce seuil de détection des
biomarqueurs. Dans ce modèle, la manifestation du processus pathologique de la tau peut
précéder les dépôts de βA dans le temps, mais seulement au tout début de la maladie et à
un niveau qui se situe sous le seuil de détection des biomarqueurs. Les dépôts de βA se
produisent indépendamment et dépassent le seuil de détection des biomarqueurs (flèches
violettes et rouges). Cela provoque une accélération de la tauopathie, et la concentration
de tau dans le LCR s’élève ensuite au‐dessus du seuil de détection (flèche bleu pâle). Plus
tard encore, les changements visibles au moyen de la TEP‐FDG et de l’IRM (flèche bleue
foncée) dépassent le seuil de détection. Enfin, le trouble cognitif devient évident (flèche
verte) et s’accompagne d’un vaste éventail de réponses cognitives qui dépendent du profil
de risque de la personne (zone vert pâle). Il convient de noter que, bien que l’altération de
la βA42 dans le LCR soit représentée comme un biomarqueur (violet), elle représente une
diminution des concentrations de la βA42 dans le LCR et se substitue à une augmentation
de la βA parenchymale et à des changements dans la concentration d’autres peptides βA
dans le tissu cérébral. βA : protéine bêta‐amyloïde; FDG : fluorodésoxyglucose; TCL :
trouble cognitif léger. (Adapté de la figure 6 de Jack et al., 2013.
36Utilisation des principaux biomarqueurs physiopathologiques associés
à la maladie d’Alzheimer
Modalité Analyte Anomalie Processus pathologique
IRM1 Anatomie régionale ↓ du volume de l’hippocampe, Neurodégénérescence
atrophie des lobes temporaux
et pariétaux, atrophie
généralisée du cerveau2
LCR1 βA42 ↓ de la concentration Amyloïdose cérébrale
LCR1 Tau totale et tau phosphorylée ↑ de la concentration Neurodégénérescence
et agrégats de tau3
TEP1 Ligands 11C-Pittsburgh ↑ de l’absorption corticale Amyloïdose cérébrale
compound B marqués au 18F*
TEP1 18F-flfluorodésoxyglucose ↓ du métabolisme impliquant Neurodégénérescence
(FDG) le cortex cingulaire postérieur,
le précunéus et le cortex
temporopariétal
* Aucun marqueur de la tau n’est actuellement approuvé pour la TEP.
βA : bêta-amyloïde; IRM : imagerie par résonance flmagnétique; LCR : liquide céphalorachidien; TEP : tomographie par émission de positrons
1. Frisoni, G.B., et al. Neurobiol Aging, 2017;52:119-131; 2. Frisoni, G.B., et al. Nat Rev Neurol, 2010;6:67-77; 3. Jack Jr, C.R., et al.
Alzheimers Dement, 2018;14:535-562.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 37
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
37Principaux biomarqueurs du LCR associés à la maladie d’Alzheimer
Augmentation de 250 à 300 % par rapport
aux concentrations témoins2,3
La T-tau sert à mesurer l’intensité
de la neurodégénérescence (il ne s’agit
pas d’un marqueur propre à la maladie)1
Augmentation de ~200 % par rapport
aux concentrations témoins2,3
La βA42 reflète l’agrégation
La P-tau sert à mesurer la quantité et le dépôt de protéines
de protéine tau phosphorylée, dans le cerveau1.
une variante qu’on trouve
dans les enchevêtrements1.
Réduction de ~50 % par rapport
aux concentrations témoins2,3
βA : bêta-amyloïde; LCR : liquide céphalorachidien; MA : maladie d’Alzheimer; P-tau : protéine tau phosphorylée; T-tau : protéine tau totale
1. Blennow, K., Zetterberg, H. J Intern Med, 2018;284:643-663; 2. Blennow, K., et al. Alzheimers Dement, 2015;11:58-69;
3. Olsson, B., et al. Lancet Neurol, 2016;15:673-684.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 38
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
• La T‐tau dans le LCR sert à mesurer l’intensité de la neurodégénérescence liée à la MA,
mais il ne s’agit pas d’un marqueur propre à cette maladie.
• Il y a une plus grande quantité de T‐tau dans le LCR des patients atteints de démence
associée à la MA et de certains autres troubles neurologiques.
38Considérations éthiques relatives au diagnostic fondé sur les biomarqueurs
Poser un diagnostic de MA avant avant que des traitements offerts comportent des enjeux éthiques1,2
• Les avantages potentiels d’un diagnostic précoce, comme la planification financière,
doivent être évalués par rapport aux facteurs suivants :
– La certitude des résultats1
– Les éventuelles conséquences psychologiques pour les patients et leur famille3
– Les répercussions juridiques, par exemple en matière d’invalidité, d’assurance et de droit criminel2,4
• Il est important d’utiliser un test diagnostique validé5 :
– Une sensibilité insuffisante pourrait rassurer faussement les patients et les empêcher d’accéder
à des traitements ou à des études cliniques appropriés.
– Une précision insuffisante pourrait conduire au surdiagnostic, entraînant une anxiété inutile,
un traitement excessif et une inclusion inappropriée dans des études cliniques.
MA : maladie d’Alzheimer
1. Sperling, R., et al. Alzheimers Dement, 2011;7:280-292; 2. Arias, J.J., Karlawish, J. Neurology, 2014;82:725-729; 3. Grill, J., et al.
Neurodegener Dis Manag, 2013;3:43-51; 4. Preston, J., et al. AMA J Ethics, 2016;18:1207-1217; 5. Frisoni, G.B., et al. Lancet Neurol,
2017;16:661-676.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 39
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
39Types de maladie d’Alzheimer
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 40
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
40Comparaison entre la maladie d’Alzheimer familiale et sporadique
Familiale Sporadique
Habituellement > 60 ans*
Âge d’apparition1 Habituellement < 60 ans * Des cas sporadiques atypiques peuvent
apparaître précocement.
Proportion de cas de MA1,2 1-6 % 99 %
Causes1,4 Généralement monogéniques ou atypiques Facteurs génétiques et environnementaux
Peut survenir en présence d’antécédents Peut survenir en présence d’antécédents
Antécédents familiaux3
familiaux qui comptent des cas de MA familiaux qui comptent des cas de MA
• Déclin graduel de la fonction cognitive
• Incapacité à retenir de l’information récemment apprise, déficience dans un certain
Symptômes cliniques3
nombre de sphères cognitives, difficultés au travail ou dans des situations sociales,
humeur changeante, etc.
ApoE : gène de l’apolipoprotéine; MA : maladie d’Alzheimer; PPA : précurseur de la protéine bêta-amyloïde; PSEN : préséniline
1. Kazim, S.F., Iqbal, K. Mol Neurodegener, 2016;11:50; 2. Bird, T.D. Genetics Med, 2008; 10: 231-9.
3. Bekris, L.M., et al. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2010;23:213-227; 4. Dubois, B., et al. Lancet Neurol, 2010;9:1118-1127.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 41
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
Causes monogéniques : mutations des gènes PPA, PSEN1 et PSEN2
Facteurs génétiques et environnementaux
• Présence de l’allèle ε4 de l’ApoE
• Blessure à la tête
• Tabagisme
• Hypertension
41Spectre clinique de la maladie d’Alzheimer
MA typique1 MA mixte1 MA atypique1
• Atteinte précocefi importante • Satisfaitfi aux critères • Phénotypes cliniques moins
et évolutive de la mémoire diagnostiques de la MA typique courants et moins bien définis
épisodiquefi qui demeure du processus pathologique
prédominante aux stades • S’accompagne également de
de la maladie d’Alzheimer.
ultérieurs de la maladie. signes cliniques et biologiques
ainsi que de résultats d’imagerie • Exemples : variante
• Suivie ou accompagnée cérébrale qui attestent de non fluente de l’aphasie
d’autres déficiences cognitives la présence de maladies primaire progressive, l’aphasie
et de changements concomitantes comme logopénique, la variante frontale
neuropsychiatriques. une maladie cérébrovasculaire de la MA et l’atrophie corticale
ou la démence à corps de Lewy. postérieure
LCR : liquide céphalorachidien; MA : maladie d’Alzheimer
Dubois, B., et al. Lancet Neurol, 2010;9:1118-1127.
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 42
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuserCaractéristiques pathologiques des variantes atypiques
de la maladie d’Alzheimer (diapositive 1 de 3)
Caractéristiques Résultats pathologiques
Atrophie • Forme évolutive de la MA • Plaques de βA et NDF
corticale • Caractérisée par d’importants troubles plus fréquentes2
postérieure du traitement visuel complexe affectant • Les plaques βA sont variables
(ACP) les voies dorsales et ventrales, ce qui cause chez les patients atteints d’ACP,
le syndrome de Balint, l’alexie et l’agnosie mais les DNF sont relativement
visuelle1,2. plus nombreuses dans le lobe
occipital, à la jonction
temporopariétale et dans
le cortex cingulaire postérieur3.
βA : bêta-amyloïde; MA : maladie d’Alzheimer; 1. McMonagle, P., et al. Neurology, 2006;66:331-338;
2. Tang-Wai, D.F., et al. Neurology, 2004;63:1168-1674; 3. Warren, J.D., et al. Nat Rev Neurol, 2012;8:451-464;
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 43
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
43Caractéristiques pathologiques des variantes atypiques
de la maladie d’Alzheimer (diapositive 2 de 3)
Caractéristiques Résultats pathologiques
Variante • Forme de la MA affectant principalement • Les dépôts de plaques βA
logopénique le langage ressemblent à ceux observés
de l’aphasie • Les patients se plaignent d’avoir de la difficulté dans les cas de MA typique,
primaire à trouver leurs mots, d’une structure anormale mais les DNF sont relativement
progressive de la parole ou d’une détérioration de plus nombreuses dans le cortex
l’orthographe1,2. périsylvien gauche3.
• Elle se caractérise par des pauses pour • Le profil de l’atrophie est
chercher ses mots (anomie) et une perte variable3
de mémoire auditivo-verbale à court terme.
βA : bêta-amyloïde; DNF :dégénérescence neurofibrillaire; MA : maladie d’Alzheimer
1. Mesulam, M.M. Ann Neurol, 1987;22:533-534; 2. Mesulam, M.M., et al. Ann Neurol, 2003;54(Suppl. 5):S11-S14;
3. Woodward, M., et al. Int J Geriatr Psychiatry, 2010;25:732-738
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 44
Date de préparation : juillet 2020 Pour usage clinique et médical seulement | Ne pas diffuser
44Caractéristiques pathologiques des variantes atypiques
de la maladie d’Alzheimer (diapositive 3 de 3)
Caractéristiques Résultats pathologiques
Variante frontale • Caractérisée par une atteinte du comportement • Les plaques βA sont variables,
de la MA et des fonctions exécutives3. mais les DNF sont plus
• Symptômes psychiatriques fréquents et nombreuses dans le lobe
atteinte plus importante sur le plan des AVQ frontal2.
que chez les patients atteints d’une MA typique
à un stade comparable1.
βA : bêta-amyloïde; DFT : démence frontotemporale; DNF : dégénérescence neurofibrillaire; MA : maladie d’Alzheimer;
1. Warren, J.D., et al. Nat Rev Neurol, 2012;8:451-464; 2. Woodward, M., et al. Int J Geriatr Psychiatry, 2010;25:732-738
ID Veeva : Biogen-70493
Biogen | Confidentiel et exclusif 45
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