Corticoïdes Immunomodulateurs Immunosuppresseurs - L Sailler Service de Médecine Interne

Corticoïdes
Immunomodulateurs
Immunosuppresseurs

          L Sailler
Service de Médecine Interne

définitions
• Immunomodulateurs:
  – Modifie la réponse immune de l’organisme sans majorer le
    risque infectieux ou tumoral
     • Antipaludéens de synthèse
     • (Sels d’or, D‐pénicillamine, salazopyrine)
     • Immunoglobulines intraveineuses

• Immunosupresseurs:
  – Altèrent les capacités de l’organisme à développer une
    réponse immunitaire
  – plus ou moins sélectifs
     • Développant de thérapies ciblées

• Immunostimulant: renforcent les capacités de
  l’organisme
  – Ex: IL‐2

…un peu d’histoire…
                                     Méthotrexate        Ac Monoclonaux
                                      Azathioprine            anti TNF
                                                              Anti IL‐1
                 Les corticoïdes         cyclophosphamide     Anti IL‐6
Les « abcès       Kendall, Reichstein            Ciclosporine  Anti …
de fixation »          Hench                       mycophenolate
                                                               antiCD3
                                               Sérum anti‐    Anti CD52
            Antipaludéens (de synthèse)      lymphocytaire    antiCD20
                                                polyclonal    Anti CD19

  Fin 19ième‐        1933‐36:          1950‐2000             2012‐2012
début 20ième          cortisol
                     1949: PR         Plasmaphérèses
                                          IgIV
                                    2013: les peptides inhibiteurs

Modes d’action princeps
                                     • Neutralisation des
• Déplétion cellulaire/inhibition de   cytokines
  la synthèse du DNA                       Plasmaphérèse
    corticoïdes                           monoclonaux/protéines
                                            de fusion
    IS classiques                         IgIV
    Ac déplétant                          Immunisation active anti‐
                                            cytokine: les kinoïdes
• Inhibition des voies de            • Inhibition de la liaison au
  transduction/production des          récepteur (Ac bloquant)
  cytokines/prolifération cellulaire     Voir cours
    Corticoïdes (NF‐KappaB)                monoclonaux/protéines
    inhibiteurs de la calcineurine         de fusion
       Ciclosporine                   • Autres
       FK506 (sirolimus)       IL‐2
    Peptides immunomodulateurs
                                           antipaludéens
       Janus kinase : tofacitinib         IgIV
       Syk: fostamatinib                  Acides omega3…

LES CORTICOIDES
• DEMIE VIE COURTE            • DEMIE VIE LONGUE ET
  – Prednisone (Cortancyl)      PLUS PUISSANTS
  – Prednisolone (Solupred)     – Dexaméthasone
  – Méthyprednisolone              • Dectancyl….
    (Médrol/Solumédrol)         – Bétaméthasone
                                   • Célestène

 Les seuls utilisables
 par voie générale au             Cures courtes
      long cours               Traitements locaux

Pharmacodynamique des corticoïdes
• Concerne environ 1% du génome
• Anti‐inflammatoire/IS: effets génomiques
  – Favorise production de I‐KappaB
  – Diminue translocation/effets nucléaires de
     • NF‐KappaB,
     • AP‐1
     • STAT3
• Effets non‐génomiques: à très fortes doses
  – Récepteur membranaire des GC
  – Insertion dans la bicouche lipidique

Pharmacodynamique des corticoïdes

Les corticoïdes
                                 • Inconvénients
• Avantages:
                                    – Des 100aines de gènes
   – Très maniables                   régulés par le corticoïdes
   – Effet dose important           – Effets indésirables très
      • De 5 mg à 1 gramme!           nombreux!
      • IS au‐delà de 20 mg/j?          • Risque infectieux
   – Anti‐inflammatoires+++             • Syndrome métabolique
   – Parfaitement connus                • Lipodystrophie
                                        • Atrophie osseuse
                                        • Atrophie cutanée…
                                        • Atrophie musculaire
                                        • Risque cardiovasculaire
                                        • Effets neuropsychiques…
                                        • Risque d’atrophie des
                                          glandes surrénaliennes
                                          définitive si traitement
                                          prolongé

Les corticoïdes…ça abîme!

RA : Risque infectieux des DMARDS et corticoïdes

La corticothérapie seule multiplie par 2 le risque infectieux dans la PR

Au‐delà de 65 ans, la corticothérapie multiplie le risque
  infectieux par 4 à 7 en fonction des doses utilisées

Les immunosuppresseurs non spécifiques
             Antimétabolites
•   Méthotrexate (Novatrex, Imeth)                                Alkylant
     – Antifolique
     – Cible: dihydrofolate réductase                 • Cyclophosphamide++
     – Anti‐inflammatoire/immunomodulateur à faible
       dose                                              – Le plus puissant
•   Leflunomide (ARAVA)                                  – Risque néoplasique
     – Inhibiteur de synthèse pyrimidique                  (mutagène)
     – Cible: dihydroorotate dehydrogenase               – Risque infectieux
•   Azathioprine (Imurel):                                   • Prévention du risque de
     – analogue des bases puriques                             pneumocystose
     – Cible: Amidophosphoribosyltransferase
                                                         – ménopause précoce
     – Métabolite actif: 6‐mercaptopurine
•   Mycophénolate mofétil (Cellcept)                     – Utilisé en traitement de faible
     – Inhibiteur de synthèse des bases puriques           durée (3 à 6 mois) pour mise
       (guanine)                                           en rémission
     – cible:inosine monophosphate dehydrogenase         – IV ou per os

    Pas de risque néoplasique spécifique
         (lymphomes EBV induits)

Immunomodulateurs:
             les antipaludéens de synthèse
   de vieux médicaments
• Quinine: médicament traditionnel                …remis à l’honneur…
   indien
    – écorce de quinquina, l’arbre à fièvre   • Années 1990:
• 19ième siècle: amélioration d’un         – Preuves de l’efficacité dans le
  patient porteur d’un rash lupique par      lupus!
  la quinine
                                        • Années 2000:
• 2ième guerre mondiale: exposition de
  3 millions de soldats à la quinacrine    – Mise en évidence de l’inhibition
  (APS)                                      de la synthèse d’Interféron alpha
    – Observation d’amélioration de lupus          par les cellules dendritiques
      arthrocutané et d’arthritiques               plasmacytoïdes
• Après guerre:
                                              • Année 2011:
    Chloroquine/ NIVAQUINE
                                                 – Mise en évidence du mécanisme
    Hydroxychloroquine /PLAQUENIL                  moléculaire d’inhibition de
                                                   l’activation de TLR9 par les acides
                                                   nucléiques

Mécanisme d’action des APS au niveau
             de TLR 9

Les Immunoglobulines polyvalentes
              intraveineuses
• Obtenues à partir de milliers • Principales indications:
  de donneurs                      – Thrombopénie auto‐immune
   – « Soupe » d’anticorps, de         – Polyradiculonévrite aigue et
     fragments Fab, Fc, et autres        polyneuropathies inflammatoires
     produits…                           démyélinisantes chroniques
• indication en substitution:          – Myosites inflammatoires (hors
   – Environ 0,5 g/kg/mois               AMM…)
                                       – Et autres pathologies rares…
• Indication en
  immunomodulation:                 • Effets indésirables:
   – 1 à 2 g/kg/mois                   – Fièvre
   – 1 gramme = 37 euros…              – Insuffisance rénale aigue
       • 140 gr = 5180 euros…          – thromboses

Les IgIV: modes d’action
– Auto‐anticorps
   • réseau idiotypique: anti‐idiotype
   • Anticorps naturels
– Récepteurs de surface (Fc)
   • Saturation
   • Diminution du phénomène d’ADCC
   • Diminution de l’opsonisation
– Cytokines
   • Diminution de la production de cytokines inflammatoires dans certaines
     maladies
– Complément
   • Neutralisation des fractions actives du complément
– Lc B
   • Inhibition de la prolifération
   • Diminution de la production d’(auto)anticorps?
– Lc T
   • Inhibition de la prolifération in vitro
– Cellules dendritiques
   • Diminution de la prolifération et maturation
   • Diminution de l’expression d’une sous unité du récepteur à l’interféron gamma

Immunisation active anti‐interféron‐α par kinoïdes :
   une nouvelle voie de traitement du lupus?

Omega3 et lupus
 • Pas d’amélioration de la fonction endothéliale
 • Pas de réduction des marqueurs inflammatoires
 • Pas de réduction du score d’activité de la
   maladie
 • Augmentation du LDL‐cholestérol et du
   cholestérol total
Un bel exemple de
discordance entre             Omega3   Placebo
l’hypothèse
physiopathologique et
l’effet clinique…

• Développement dans la polyarthrite rhumatoïde (PR)
• Échec d’inhibiteurs de p38 MAP kinases
• Mise sur le marché proche d’inhibiteurs de Janus Kinase
   – tofacitinib
• Avenir des inhibiteurs de Syk?
   – Associé au récepteur B
   – Associé au Fcgamma‐récepteur cellules macrophages et
     neutrophiles

Conclusion
• Passage de l’aire de la sirendipité au développement
  systématique de thérapies ciblées

• Malgré leur caractéristiques séduisantes, les thérapies
  ciblées ont des effets cliniques pas toujours prévisibles
   – Un immunosuppresseur sélectif reste un
     immunosuppresseur

• Pourra‐t‐on un jour se passer des corticoïdes?
   – Rapport coût/efficacité encore inégalé dans beaucoup de
     maladies graves
   – Traitement d’attaque au diagnostic ou de la poussée
   – Vers la disparition en traitement de fond?