SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES - QUOI DE NEUF EN 2018 ? Dr Sondess Arfa CHU Tahar Sfar Mahdia

SYNDROME DES
ANTIPHOSPHOLIPIDES

 QUOI DE NEUF EN 2018        ?
       Dr Sondess Arfa
     CHU Tahar Sfar Mahdia
           07/09/18

INTRODUCTION
Le syndrome antiphospholipide (SAPL) = syndrome de Soulier et Boffa
= syndrome de Hugues (Hughes’ syndrome) : association de thromboses et/ou
complications obstétricales avec la présence d’anticorps antiphospholipides

 Sujet de controverse

 Critères diagnostiques?

 Nouveautés physiopathologie

 Classifications de risque

            Meilleure prise en charge diagnostique et
   thérapeutique

Quoi de neuf ?

   Physio         Diagnostic
 pathologie         positif

Diagnostic de     Traitement
   gravité

SAPL associé au        SAPL
    lupus         catastrophique

HISTORIQUE
• Depuis> 55 ans: positivité dissociée de la sérologie syphilitique
  /LES

• 1980: (Soulier et Bofa) association FCS répétées + thromboses+
  présence d’un LA

• 1983: (Hughes) association thromboses et aCL au cours du LES

• Fin années 80 et début années 90 individualisation du SAPL et
  découverte des cofacteurs

• 1998: critères révisés de Sapporo

• 2006: congrès de Sydney: actualisation des critères

                                                               Hughes

EPIDÉMIOLOGIE APL                  EPIDÉMIOLOGIE SAPL

                                     5 nouveaux cas/ 100000 habitants/ an
aCL (+) chez 10% des donneurs
  sains, LA (+) chez 1% mais après   Age moyen 30-40 ans
  1 an moins de 1% de ces tests
  persistent positifs.               Sexe ratio F/H: 5-7:1

20 à 30% des patients ayant un LES   Femme hispanique, de race noire

6% des femmes avec des
  complications obstétricales sans
  MAI associée.

10% des patients avec thrombose

JACC 2017;69:2317-30                             N Engl J Med 2018;378:2010-21.

QUOI DE NEUF ?

Physiopathologie

• Action sur les cellules
      endothéliales

   •Activation des PNN

      •Activation des
        monocytes

   •Interaction avec les
        plaquettes

   •Interaction avec les
          cellules
     trophoblastiques

N Engl J Med 2018;378:2010-21.

Ripoll, V.M., Journal of Autoimmunity (2018), J Autoimmun. 2018 Sep;93:114-123.

Intérêt: Développement des thérapies ciblées
de chaque type de SAPL

Rôle du complément suggéré par les constatations:

-Diminution du taux de C3, C4 et CH50

-Taux élévé du complément soluble C5b-9

- Dépot de C de CI et d’Ig au niveau des tissus ( rein , valves, placenta )

Dépôt de C de CI et d’Ig au niveau des tissus ( rein ,
                valves, placenta )

  Intérêt:
  hypocomplémentémie = facteur prédictif de sévérité

  Rôle du l’ eculizumab ( anti C5b) dans le traitement
  des SAPL sévères et résistants

60%des patients
                                  ayant des APL
                                       positifs
                                 asymptomatiques
                                   et sans aucun
                                  FRCV ont une
                                  hypoperfusion
                                   myocardique
                                  détectée par le
                                   PET scanner

Padjas A, et al Adv Clin Exp Med 2016;25:1199–205.

Intérêt d’étude de la fonction
            endothéliale par:
• Test de provocation de spasme coronaire par
  l’acethylcholine
• Test de réactivité de l’artère brachiale
• Etude de la pléthysmographie des pulpes des
  doigts

             détectent la dysfonction endothéliale
  chez les patients ayant des APL positifs

Implication pratique
  Classer le patient ayant une dysfonction
endothéliale comme étant à haut risque
thrombotique et à haut risque cardiovasculaire

    Implication thérapeutique
 Indication de statines chez les patients ayant
des APL positifs même si le bilan lipidique est
normal

Quoi de neuf

Diagnostic positif

59% des patients diagnostiqués ayant un SAPL selon les critères de 1999
remplissent les critères de 2006 => meilleure spécificité
                                                 Ann Rheum Dis 2007;66:927–930.

Inconvénients des critères de 2006
- Exclusion de plusieurs symptômes cliniques
- Exclusion des APL « mineurs » malgré leur intérêt et leur
   spécificité
       IgA aCL and anti-b2GPI,
        Antiphosphatidylserine
        Antiphosphatidylethanolamine
        Antivimentin/cardiolipin
        Antiphosphatidylinositol
       Antiphosphatidylglycero
       Anti prothrombin
       Anti complexe phosphatidylserine/prothrombin

                      Clin Exp Med DOI 10.1007/s10238-016-0430-5 (2016)

Manifestations cliniques fréquentes proposées d’être
incluses dans les critères diagnostic même comme
étant des facteurs mineurs:

           Atteinte hématologique: thrombopénie/
           anémie hémolytique
           MAT
           Atteinte valvulaire
           Livédo
           Vascularite livédoide
           Manifesations neurologiques
                                    N Engl J Med 2018;378:2010-21.

Classification des patients selon le type et le nombre
 d’anticorps antiphospholipides présents, confirmés
au moins deux fois, à 12 semaines ou plus d’intervalle

Type I : présence d’au moins deux critères biologiques
Type II : présence d’un seul critère biologique
      Type IIa : présence d’un LA isolé
      Type IIb : présence d’un aCL isolé
      Type IIc : présence d’un d’anti- B2GPI isolé

             V. Joste et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 34–41

Interférences analytiques et pièges pour l’interprétation des tests diagnostiques du SAPL

             Tests immunologiques         Lupus anticoagulant

Faux         Complications obstétricale   Phase aiguë de la thrombose
positifs     Hypergammaglobulinémie       SIB( CRP se lie aux phospholipides anioniques et de
             Facteur rhumatoïde           gêner les réactions de coagulation in vitro )
Faux         dernier trimestre de         Phase aiguë de la thrombose/ SIB/ Grossesse
négatifs     grossesse (dilution des      (augmentation du facteur VIII masquer un allongement
             anticorps)                   des temps de coagulation
AVK          Aucune interférence          faux négatif par dilution de l’anticorps
HNF          Aucune interférence          l n’est pas recommandé de rechercher un LA tant que le
                                          temps de thrombine est allongé. HNF est responsable
                                          d’allongement des temps de coagulation (faux positif )
HBPM         Aucune interférence          La recherche de LA :12 à 24 h après la dernière injection.
                                          L’HBPM : allongement des temps de coagulation (faux
                                          positif )
AOD          Aucune interférence          allongent les tests de coagulation in vitro. attendre au
                                          moins 72 h après la dernière prise d’AOD pour la
                                          recherche de LA (faux positifs)

                            V. Joste et al. Rev med intern 39 (2018) 34–41

Quoi de neuf

Diagnostic de gravité

Corrélation clinique/type APL
     LA forte association aux thromboses veineuses, AVC du sujet
       jeune, pertes fœtales tardives.

      aCL: valeur prédictive plus faible que celle du LA,
       association aux complications obstétricales > manifestations
       thrombotiques

     Taux modéré ou élevé et l’isotype Ig G des aCL ou des
       BEGP1 sont corrélés aux manifestations cliniques

     Triple positivité des APL significativement associée aux
       complications obstétricales et thrombotiques

Clin Haemost Thromb             N Engl J Med        Clin Exp Med DOI 10.1007/s10238-016-
doi:10.1111/jth.14261 ( 2018)   2018;378:2010-21.   0430-5 (2016)

Classification des risques
                LA        B2GP1                 aCL
                       (IgM ou IgG)         (IgM ou IgG)
Haut risque     (+)         +/-                  +/-
                           Taux            Taux modéré ou
                      modéré ou élevé           élevé

Risque modéré   (-)   Taux modéré ou       Taux modéré ou
                           élevé                élevé

Faible risque   (-)     Taux faible           Taux faible

                                 N Engl J Med 2018;378:2010-21.

- Présence des anticorps anti TFPI = (complexe facteur
   tissulaire-VIIa)
- Et/ou
- Présence des anti protéine C
=

   Association significative à des accidents
   thrombo-emboliques sévères

• Étude prospective faite sur 55 patientes chez qui
  les anticorps anti cardiolipine, anti B2GP1, LA,
  anti PS et anti PT ont été recherchés.

• Suivi de déroulement de la grossesse et de
  l’accouchement

          The Journal of Rheumatology 2018; 45:doi:10.3899/jrheum.170751

aPS et aPT peuvent être
considérés          comme
biomarqueurs de
 « risque de complication »

          Leur détection peut indiquer    un
          traitement    supplémentaire    au
          traitement    conventionnel    par
          aspirine    et     l’HBPM      par
          l’hydroxychloroquine

Etude rétrospective faite sur 323 patients ayant une MAI avec
                       des APL positifs

  Clin Rheumatol. doi.org/10.1007/s10067 -018-4251-7 (Aout 2018)

• aCL, anti-β2GPI and aPS/PT d’isotypes IgG ou IgA sont
significativement associés aux thromboses.

• aPS/PT (qq soit isotype), aCL (IgG et IgA) and anti-β2GPI (IgG
et IgA) sont associées aux complications obstétricales.

• aPS/PT: des biomarqueurs de SAPL séronégatif

• Recommander de prendre en considération les APL qui n’entrent
pas dans les critères diagnostiques du SAPL dans l’établissement
des scores de risque

•Recommander de réviser et mettre à jour les critères diagnostiques

Homme 48 ans
Thromose sinus caverneux
Héparinothrapie avec endarectomie
3mois: SCA sous AVK (INR=1.8)
Bilan throbophilie et APL (-) sauf   Il faut penser aux anti PS
anti PS
AVK (INR 3-3.5 + clopidogrel)
                                     devant un tableau de SAPL
                                     séronégatif

Facteurs prédictifs de complications
             obstétricales
• ATCD: LES ou autre MAI/ morbidité ou thrombose au cours
  des grossesses antérieures

• Insuffisance placentaire et persistance d’un notch bilatéral
  aux artères utérines à l’écho doppler après 24 SA

• Triple positivité des APL

• Hypocomplémentémie

• Fausse positivité des IgM du CMV

                De Carolis S et al.Autrev (2018), doi:10.1016/j.autrev.2018.03.018

Étude prospective 97 patientes avec SAPL
(taux APL: 8 sem avant conception et 1et trimestre de grossesse)

    le premier trimestre de la grossesse: le meilleur
      moment pour établir « risque sérologique »

Quoi de neuf ?

  Traitement

Classification du risque des patients avec
des APL positifs sans ATCD thrombotiques

• Facteurs de risque surajoutés de thrombose:
 Age
 Profil immunologique
 Autres FR thrombotiques concomitants
 Association à d’autres MAI

• Autres facteurs proposés:
 FRCV (HTA, obésité, dyslipidémie, diabète, tabac)
 MAI active

                                    N Engl J Med 2018;378:2010-21.

Manifestations vasculaires
Prévention primaire    Aspirin à faible dose si FR thrombotiques
Prévention           HBPM puis AVK (INR 2-3)
secondaire thrombose À vie si APL persistent (+) ou thrombose spontanée
veineuse             Arrêt discuté si APL se (-) ou FF la thrombose (post op..)
Prévention           Asp (AVC sujet agé APL positifs une seule fois à taux
secondaire thrombose faible)
artérielle           AVK (INR2-3) ( APL modérés ou élevés)
                     + Asp si association à des FRCV
Récidive               Association Asp
                       INR 3-4,
                       HBPM/ statine/ HXC
                       rôle nouveaux anticoagulants?
                       Dosage concomitant activité anti Xa et INR ( interaction
                       APL et temps de prothrombine)

                                                     N Engl J Med 2018;378:2010-21.

Manifestations extra vasculaires

• Palquettes

SAPL obstétrical

Hydroxychloroquine:
               N’est pas recommandé
                en première anti-thrombotique
•propriété anti-inflammatoire, intention
•Restauration de l’annexine V placentaire ( effet anticoagulant)
•Empeche la fixation des APL sur le placenta
•Améliore de 70% les grossesses en cas de SAPL réfractaire
•Bonne tolérance

Statines
- Correction de la dyslipidémie
- Modulation du the profil proinflammatoire et
  prothrombotique
- Prévention de l’athérosclérose

      Mais pas de recommandation
          d’usage systématique

Indications des traitements ciblés dans le SAPL

                                           Clin Immunol. 2018
                                           Mar 3. pii: S1521-
                                           6616(18)30119-0.

Quoi de neuf ?

      SAPL
 associé au lupus

Autoimmunity reviews ( Jul 2018)

Pons-Estel BA, et al. Ann Rheum Dis 2018(June);0:1–9

Quoi de neuf ?

       SAPL
  catastrophique

J Autoimmun. 2018 Sep;93:124-130.

R.Cerven et al; Journal of Autoimmunity; Mai 2018

 Dysfonction endothéliale
 Activité complément
 NON CRITERIA manifestations/ APL
 Classification de risque
 Dose HBPM et cible INR diffèrent selon le profil
 Hydroxychloroquine/ statines
 SAPL ou lupus: attention aux critères
 CAPS: Rituximab/Eculizumab