Angiogenèse du CHC: de la biologie moléculaire à la thérapie ciblée - Jean-François Dufour
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AFEF, Club du Carcinome Hépatocellulaire
Maison de la Chimie, Paris 2008
Angiogenèse du CHC:
de la biologie moléculaire
à la thérapie ciblée
Jean-François Dufour
Institut de Pharmacologie Clinique
et Recherche viscérale
Université de Berne, Suisse
Plan 1.Principes de l’angiogenèse tumorale dans le CHC 2. Implications diagnostiques et thérapeutiques 3. Inhibiteurs de l’angiogenèse 4. Futures stratégies antiangiogéniques
Les vaisseaux tumoraux
du CHC sont anormaux
• Lumière élargie, dilatations anévrysmales
• Flux sanguin irrégulier, régions de stase
• Perméabilité accrue
• Expression différente de marqueurs (p.ex CD 34)
CD34 Liver Liver
HCC HCC
Pang R et al., Cancer Letters 2006 Semela D et al., J Hepatol 2004
Étapes essentielles dans l’angiogenèse tumorale
Folkman J, Nat Rev Drug Discovery, 2007
Étapes essentielles dans l’angiogenèse tumorale
Stabilisation HIF-1Khan, Am J Pathol 2006
Hypoxie
Folkman J, Nat Rev Drug Discovery, 2007
Étapes essentielles dans l’angiogenèse tumorale
Stabilisation HIF-1Khan, Am J Pathol 2006
Facteurs angiogéniques
Expression VEGF Uematsu, 2005
Hypoxie
Folkman J, Nat Rev Drug Discovery, 2007Étapes essentielles dans l’angiogenèse tumorale
Stabilisation HIF-1Khan, Am J Pathol 2006
Facteurs angiogéniques
Expression VEGF Uematsu, 2005
Hypoxie
Angiogenèse
Sprouting Semela, 2004
Folkman J, Nat Rev Drug Discovery, 2007Étapes essentielles dans l’angiogenèse tumorale
Stabilisation HIF-1Khan, Am J Pathol 2006
Facteurs angiogéniques
Expression VEGF Uematsu, 2005
Hypoxie
Angiogenèse
Sprouting Semela, 2004
Remodeling
vasculaire
Folkman J, Nat Rev Drug Discovery, 2007Étapes essentielles dans l’angiogenèse tumorale
Cellules endothéliales
Stabilisation HIF-1Khan, Am J Pathol 2006
circulantes
Facteurs angiogéniques
Expression VEGF Uematsu, 2005
Hypoxie
Angiogenèse
Sprouting Semela, 2004
Remodeling
vasculaire
Plaquettes
Folkman J, Nat Rev Drug Discovery, 2007Evolution de l’artérialisation au cours de
l’hépatocarcinogenèse
Nodule de Nodule CHC CHC
régénération dysplastique avancé
Apport portal
Apport artériel normal
Apport artériel anormal
CT 1996 CT 1998 CT 1999
Matsui O et al., Hepatol Res 2007Augmentation du taux plasmatique de VEGF
chez des patients avec hépatite chronique,
cirrhose et CHC
Plasma VEGF pg/ml
Contrôles Hépatite Cirrhose CHC
(n = 20) (n = 36) (n = 77) (n = 86)
Jinno et al., J Gastroenterol. 1998Augmentation du taux plasmatique de VEGF
chez des patients avec hépatite chronique,
cirrhose et CHC
Plasma VEGF pg/ml
HCC Stage / VEGF
IVB: 103.1 pg/ml
IVA: 45.4 pg/ml
III: 35.8 pg/ml
II: 26.5 pg/ml
I: 27.6 pg/ml
Contrôles Hépatite Cirrhose CHC
(n = 20) (n = 36) (n = 77) (n = 86)
Jinno et al., J Gastroenterol. 1998Taux sérique préopératoire du VEGF prédit la
survie à long terme après résection curative
n = 108
Pré-operatoire
Sérum VEGF < 245 pg/ml
Sérum VEGF > 245 pg/ml
p = 0.012
Concentrations élevées sont associées avec stades avancés du
CHC et invasion veineuse
Poon R et al., Br J Surg. 2004Implications thérapeutiques
N. Engl. J. Med. 285, 1182-1186 (1971)
1. “Solid tumors are dependent upon new capillary sprouts.”
2. “Without neovascularization solid tumors might become
completely dormant.”
3. “This hypothesis predicts the possible future discovery of
angiogenesis inhibitors.”
4. “An antibody to a tumor angiogenic factor could be
therapeutic.”Raisons pour tester des inhibiteurs de
l‘angiogenèse dans le CHC
• Seule une minorité des patients avec CHC sont candidats pour une
thérapie à visée curative
• Absence de traitement efficace pour le CHC avancé (jusqu‘en 2007)
• Les cellules tumorales du CHC sont chimiorésistantes
• Le CHC est hypervasculaire et dépend du l‘apport artériel
• L‘endothélium tumoral prolifère et exprime des marqueurs
spécifiques
• Les voies de signalisation angiogéniques sont activées dans le CHC
(p. ex. VEGF, PDGF)Agents anti-angiogéniques testés pour le
traitement du CHC http://clinicaltrials.gov/
• Inhibiteurs des tyrosine Kinases Phase
Sorafenib VEGFR1-3, PDGFR, c-Kit, FLT-3, Raf/MEK/ERK FDA
Sunitinib VEGFR1-2, PDGFR, c-Kit, FLT-3 II
Brivanib VEGFR2, FGFR1 II
Cediranib VEGFR1-3 II
Pazopanib VEGFR1-3, PDGFR, c-Kit I
TSU-68 VEGFR2, PDGFR, FGFR I/II
Imatinib PDGFR, c-Kit II
• Inhibiteurs VEGF
Bevacizumab Inhibiteur VEGF (anticorps monoclonal) II
• Inhibiteurs mTOR
Everolimus (RAD001) Inhibiteur mTOR II
Rapamycin/Temsirolimus Inhibiteur mTOR I/II
• Agents ciblant les vaisseaux
EndoTag-1 Apoptose des cellules endothéliales, thrombose II
• Autres agents inhibiteurs
Thalidomide Inhibe prolifération cellules endothéliales III
Tetrathiomolybdate Diminue la concentration en cuivre IIRésultats
Thérapie locale améliore Thérapie systémique améliore
La survie des patients La survie des patients à
stade intermédiaire Un stade avancé
120
Chemoembolisation
100
Survival (%)
80 Control
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5
year
Llovet et al. Lancet 2002 Llovet et al. N Engl J Med 2008Échappement au traitement anti-angiogénique
Croissance tumorale durant le traitement avec
un inhibiteur de mTOR recourt à un mode
d‘angiognèse particulier: intussusception
Semela et al. 2006Stratégies anti-angiogéniques pour le traitement du
CHC: étapes futures…
• Chimioembolisation trans-artérielle plus traitement anti-angiogénique
systémique:
- TACE plus sorafenib (Phase II)
- TACE plus sunitinib (Phase II)
- TACE plus bevacizumab (Phase II)
• Résection ou ablation (RFA, PEI) plus traitement antiangiogénique
systémique
• Combinations systémiques:
- Bevacizumab plus sirolimus (Phase I)
- Bevacizumab plus erlotinib (Phase II)
- Sorafenib plus chimiothérapie conventionelle (phase II)Combinaison inhibiteur mTOR-Doxorubicin
Modèle CHC orthotopique, syngénéique ACI rat
Croissance tumorale (MRI)
HCC in rats, Serie 5: Tumor size measured by MRI
4000
No treatment
3500 RAD001
Tumor size [mm 3]
3000 Sorafenib
Sorafenib + RAD001
2500
Sorafenib, then RAD001
2000
1500
1000
500
0
0 10 20 30 40 50
Day
Piguet et al. unpublishedSchémas
Thérapie locale
• Séquentiel Thérapie systémique ciblée
• Interrompu
• Continu
tempsQuand est-ce que la thérapie systémique ciblée est la plus utile ? • Thérapie locale telle que le TACE induit une anoxie de la lésion avec une hypoxie à sa périphérie • Excellent stimulus pour la production de facteurs de croissance • La thérapie systémique ciblée interfère avec la les voies de signalisation de ces facteurs de croissance
Effet du TACE sur la prolifération
Spécimens chirurgicaux obtenus 3-4 semaines après TACE
40 14
Cellules Cellules
35 12
tumorales endothéliales
30 10
Ki67 index (%)
Ki67 index (%)
25
8
20
6
15
4
10
2
5
0 0
0-0.5 0.5-1 1-1.5 1.5-2 2-2.5 0-0.5 0.5-1 1-1.5 1.5-2 2-2.5
Distance de la nécrose Distance de la nécrose
(cm) (cm)
Kim YB et al. Histopathology 2001Effet du TACE sur les taux de VEGF
45 patients avec CHC traités par TACE
120
VEGF Plasmatique (ng/L)
100
80
60
0 2 4 6 8
Jours après TACE
Li et al. World J Gastroenterol 2004Thérapie anti-antiangiogénique
augmente l’efficacité du TAE
• Implantation de cellules de CHC dans le
lobe gauche du foie de rats
syngénéiques.
• 3 semaines plus tard
– Injection intraportale de virus vides ou
porteurs du cDNA de l‘angiostatine
– Injection intra-arterielle dans l‘artère
hépatique gauche de lipiodol ou de NaCl.
Jiang et al. Int J Cancer 2007Thérapie anti-antiangiogénique
augmente l’efficacité du TAE
Volume tumoral Densité vasculaire
1200 35
30
1000
25
800
20
600
15
400
10
200
5
0 0
Angiostatine TAE Combinaison
Jiang et al. Int J Cancer 2007Thérapie anti-antiangiogénique
augmente l’efficacité du TAE
NaCl
120
Angiosatine
100
percent survival
TAE
80 Combinaison
60
40
20
0
0 20 40 60 80
days
Jiang et al. Int J Cancer 2007Molécules anti-angiogéniques
Effets secondairesToxicité et effets secondaires des traitements anti-angiogéniques • Fatigue, perte de poids, diarrhées • Syndrome main-pied, rash cutané • Perforation intestinale • Hémorrhagie • Hypertension, ischémie cardiaque et infarctus • Hyperbilirubinémie
Effets sur la microvasculature normale:
Réduction des fenestrae endothéliales
Rein (souris)
Glomrule rénal normal Glomerulus après 14 jours anti-VEGF
Glomérule rénal normal Glomerulus après 14 jours anti-VEGF
Kamba T et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006Effets sur la microvasculature normale:
Réduction des fenestrae endothéliales
Glomerulus après 14 jours anti-VEGF
Protéinurie après 7 jours
Glomerulus après 14 jours anti-VEGF
Vehicle 1 10 100
7 days AG-013736 (mg/kg)
Kamba T et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006Effets sur la microvasculature normale:
Régression des capillaires de la glande thyroïde
Thyroïde (souris)
Vehicle 7j AG-013736 7d
TSH après 21j de AG-013736
AG-013736 7j + Serum TSH (ug/ml)
pas ttt 14j
Kamba T et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006Les molécules anti-angiogéniques diminuent l‘angiogenèse
hépatique et splanchnique, réduisent l‘hypertension portale
et la fibrose expérimentales
• Sunitinib pour 1 semaine dans un modèle de cirhose au CCl4 chez le rat
Contrôle Sunitinib Contrôle Sunitinib
Pression portale (mmHg)
aSM aSM
vWF vWF
A A
Trichrome Trichrome
Foie Foie
Autres exemples:
Sora (Hennenberg M, EASL 2008 A #87)
Intestin Intestin
e e Imatinib (Semela D, Gastroenterology 2008)
Angiographie FITC-dextran
Rapa (Fernandez M, Hepatology, 2007)
Tugues S et al, Hepatology 2007Résumé • Le CHC est une tumeur très angiogénique avec un endothélium activé • Plusieurs molécules anti-angiogéniques sont testées pour le traitement du CHC • Les traitements anti-angiogéniques ont des effets secondaires • Des données expérimentales suggèrent des effets bénéfiques et non délétèrent en cas de maladie chronique du foie • L‘avenir est aux combinaisons
Remerciements
Division de Gastroentérologie et Hépatologie, Bâle
David Semela
Institut de Pharmacologie Clinique et
Recherche Viscérale, Berne
Anne-Christine Piguet, Monika Ledermann, Bettina Saar
Institut d‘Anatomie, Université de Fribourg
Valentin Djonov, Ruslan HlushchuckVous pouvez aussi lire
