DIABETE TYPE 2 Nouvelles thérapeutiques - Dr Sophie Reffet
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
DIABETE TYPE 2
Nouvelles thérapeutiques
Dr Sophie Reffet
Endocrinologie - Maladies Métaboliques - Nutrition
Hôpital Édouard Herriot - Centre Hospitalier Lyon Sud
Club des Jeunes Néphrologues - 11 Mars 2011
Le diabète de type 2 Prévalence en France en 2010 : • 4% de la population soit > 2.5 millions de diabétiques • > 13% chez les plus de 60 ans • Incidence annuelle 6% Coût du diabète : • ~ 13 milliards € • ~ 10% des dépenses de l’assurance maladie • 10% des patients rendent compte de 80% des dépenses
Diabète de type 2 et complications
+ 18% évènements CV
HbA1c + 1% + 12-14% décès
+ 13% rétinopathie et IRC
Selvin E. Ann Intern Med 2004;141:421-31.
Gerstein HC. Diabetologia 2005;48:1749-55.
Stratton IM. BMJ 2000;321:405-12.
Intervention précoce vs intervention tardive dans le DT2
Nb patients Avantage
Bras de la réduction intensive Gravité et ancienneté
Étude macrovascu-
de l’HbA1c Durée de l’étude de la maladie
laire
Objectif :
Quelles valeurs cibles d’HbA1c en 2011 ? Chez des patients avec un diabète récent sans complications : 6.5 à 7% dès lors qu’on emploie des traitements sans risque hypoglycémique Après une durée d’évolution ≥ 10ans et/ou si complications CV : Individualisation du traitement avec une valeur cible autour de 7.5% surtout si on emploie des traitements présentant un risque hypoglycémique (sulfamides, insuline…)
Quels sont les moyens thérapeutiques
pour atteindre la valeur cible d’HbA1c?
1. Insuline
2. Metformine Mentionnés dans les
3. Sulfamides guidelines
4. Pioglitazone
5. Glinides Non mentionnés dans
les guidelines
6. Acarbose
NOUVEAUX TRAITEMENTS
7. Analogues du GLP1
Mentionnés avec
8. Inhibiteurs DPP4
réserves dans
quelques guidelines
Limites des traitements “ancienne
génération”
43% des patients n’atteignent pas les cibles de glycémie
(HbA1c
L’axe entéro-insulaire :
nouvelle cible thérapeutique pour le DT2
Hormones incrétines = GLP-1 / GIP
Signaux Endocriniens
Nutriments
ILOT de LANGERHANS
Signaux Neuronaux
L’effet incrétine
• Réponse au glucose administré par voie orale ou
intraveineuse
Charge orale en glucose (50g/400 ml) Perfusion de glucose isoglycémique
Glucose plasmatique (mg/dl)
Glucose plasmatique(mmol/l)
15
*p ≤ 0.05
IR-insuline ( mU/l)
10 n = 8 volontaires sains
Effet
incrétine
• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose
qu’après une administration IV.
➔ contribution spécifique des incrétines à la réponse insulinique.
Nauck M. Diabetologia 1986 (29) : 46-52
Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)
Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366Mode d’action du GLP-1 (glucagon-like peptide 1)
Augmentation glucose-
Ralentissement de la dépendante de la
vidange gastrique sécrétion d’insuline
Diminution glucose-
dépendante de la
sécrétion de glucagon
Diminution de
l’appétit
D’après Drucker Endocrinology 2006" L'effet incrétine " est diminué dans le diabète de type 2
Sujets contrôle Diabétiques de Type 2
20 20
Glycémie (mmol/L)
Glycémie (mmol/L)
15 15
10 10
5
5
0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Effet 80 Effet
80 incrétine Normal
incrétine diminué
Insuline (mU/L)
Insuline (mU/L)
60 60
40 40
20 *
* *
* * * * * * 20
*
0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Temps (min) Temps (min)
Glucose per os
Isoglycémie par glucose IV
*p ≤ 0.05.
Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.L’activité du GLP-1 est glucose-dépendante
chez le diabétique de type 2
mmol/L mg/dL
15.0
250
12.5
200
10.0
Glycémie * 150 Placebo
7.5 *
* 100 GLP-1
5.0 *
* * * 50
Infusion de GLP1 *pGLP-1 et Masse Cellulaire β chez les rats Zucker
β-Cell mass β-Cell proliferation β-Cell apoptosis
16 2.5 30
PLe GLP1 est inactivé in situ par l’enzyme DPP4
dès sa libérationPour augmenter la concentration de GLP1 :
2 approches thérapeutiques
1. Remplacement de l’hormone :
analogues du GLP1 résistants à la DPP4Pour augmenter la concentration de GLP1 :
2 approches thérapeutiques
2. Maintenir la concentration de l’hormone endogène :
inhibiteurs de la DPP4Inhibiteurs de la DPP4 Actuellement disponibles : SITAGLIPTINE Januvia® Xelevia ® : 100 mg/jour PO Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 (Janumet®) : 2 prises/jour PO VILDAGLIPTINE Galvus ® : 2 X 50 mg/jour PO Vildagliptine + metformine (Eucreas® 50/850 ou 50/1000) : 2 X /j PO Bientôt disponibles : SAXAGLIPTINE LINAGLIPTINE
Inhibiteurs de la DPP4 : efficacité clinique Efficacité hypoglycémiante identique des différents inhibiteurs de la DPP4 Réduction moyenne de l’HbA1c de 0.7% Effet hypoglycémiant moindre que la metformine et les sulfamides/glinides Pas d’hypoglycémies Effet neutre sur le poids
Inhibiteurs de la DPP4 et insuffisance rénale Mentions légales (HAS) : utilisation non recommandée si clairance de la créatinine < 50 ml/min Bergman et al, 2007
Inhibiteurs de la DPP4 : effets secondaires et sécurité d’emploi Très bonne tolérance clinique Très rares cas rapportés de réactions allergiques, rash cutanés et angio-oedèmes sous sitagliptine (association aux IEC) Augmentation des ALAT sous vildagliptine (surveillance transaminases avant traitement puis / 3 mois pendant 1 an) Liste Afssaps (suivi renforcé / enquêtes de PV en cours) Sitagliptine : atteintes musculaires / ajout pancréatite aiguë RCP 10/2010 Vildagliptine : atteintes hépatiques / ulcérations cutanées
Exenatide (BYETTA®) : une molécule de courte durée d’action agissant principalement sur la glycémie post prandiale
(Lantus)
Exenatide LAR (longue durée d’action) une fois / semaine est plus efficace que Exenatide (courte durée) 2 fois / jour Pas encore disponible en France
Exenatide (BYETTA®) :
incidence des effets secondaires
Exenatide Placebo
Nausées 44% 18%
Vomissements 13% Généralement 4%
transitoires
Diarrhées 13% 6%
Nervosité 9% 4%
Vertiges 9% 6%
Maux de tête 9% 6%
Dyspepsie 6% 3%
De rares cas de pancréatites aiguës ont été rapportées après commercialisation
Liste Afssaps (suivi renforcé de pharmocovigilance)Exenatide et insuffisance rénale
Elimination principalement rénale
Clairance diminuée de 13% en en cas d’insuffisance rénale avec
clairance > 50 ml/min : pas d’ajustement nécessaire de dose
Clairance diminuée respectivement de 36% et 84 % en cas
d’insuffisance rénale modérée à sévère. Risque augmenté d’intolérance
notamment digestive ++
Des cas d’altération de la fonction rénale ont été rapportés notamment
chez les patients présentant des nausées + vomissements à l’initiation du
traitement.
En pratique
Clairance 30-50 ml/min : utilisation prudente BYETTA à la posologie
5 μg matin et soir
Clairance < 30 ml/min : ne pas prescrire BYETTALiraglutide (VICTOZA®) = une molécule de longue
durée d’action (> 24 heures)Efficacité du Liraglutide
Le Liraglutide est plus puissant sur l’HbA1c que l’exenatide courte durée d’action
Le Liraglutide a un effet comparable à
l’exenatide sur le poidsLe Liraglutide a un effet comparable à
l’exenatide sur le poidsLe Liraglutide est mieux toléré
que l’exenatideEffets secondaires du Liraglutide Nausées, vomissements, diarrhées = les plus fréquents Cas décrits de pancréatite aiguë Etudes de cancérogénicité chez le rat et la souris : augmentation de la prolifération des cellules thyroïdiennes C mais aucun cas de cancer médullaire observé jusqu’alors chez l’homme
Liraglutide et insuffisance rénale Très peu de données publiées Mentions légales : utilisation non recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min Une petite étude (30 patients) suggérant une sécurité d’emploi satisfaisante chez l’insuffisant rénal sans augmentation des effets secondaires
DIABETE de type 2 Algorithmes de traitement Quelle place pour les incrétines ?
Algorithmes de traitement : Quelle place pour les incrétines ?
Diagnostic
Étape 1
Règles hygiéno-diététiques + Metformine
Si Metformine contre-indiquée ou mal tolérée
Sulfamide ou pioglitazone
Les gliptines sont une bonne option
Sitagliptine : AMM / non remboursable en monothérapie
D’après D.Nathan, Diabetes Care : 2009, 32 : 193-203Étape 2 de l’intensification : quel traitement
associer à la metformine ?
La nouvelle option : inhibiteur DPP4
Diagnostic
Règles hygiéno-diététiques + Metformine
Étape 2 HbA1c ≥ 6.5 – 7%
+ inhibiteur DPP4 (gliptine) + pioglitazone + sulfamide
Facilité d’utilisation
Options classiques
Pas d’effets secondaires
Pas d’hypoglycémiesÉtape 2 de l’intensification : quel traitement
associer à la metformine ?
La nouvelle option : inhibiteur DPP4
Diagnostic
Règles hygiéno-diététiques + Metformine
Étape 2 HbA1c ≥ 6.5 – 7%
+ inhibiteur DPP4 (gliptine) + pioglitazone + sulfamide
A considérer si risque
hypoglycémique
importantÉtape 3 de l’intensification
Les options incrétines
Metformine +
Étape 3 Sulfamide
HbA1c > 7%
Metformine + SU Metformine + SU Metformine ± SU Metformine ± SU
+ glitazone + gliptine + analogue GLP1 + insuline
Trithérapie orale InjectionsAgonistes du GLP1 à l’étape 3
Que dit le NICE ?
Étape 3 Bithérapie orale
HbA1c ≥ 7%
Ajouter insuline basale
• le plus efficace
• le « gold standard »
Ajouter analogue GLP1
• IMC > 35
• Autres complications
de l’obésité« Nouveaux concepts » dans la prise en
charge du diabète de type 2
Concept de « l’intensification précoce »
Il ne suffit pas de « traiter à la cible », il faut « traiter tôt »
Mémoire glycémique des tissus
Ne pas sous-estimer le risque hypoglycémique des traitements
Inhibiteurs de DPP4 par voie orale et agonistes du GLP1
par voie injectable
= nouvelles classes thérapeutiques utiles pour concilier ces 2 impératifsVous pouvez aussi lire
