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DIU oncogériatrie:
CBNPC de stade avancé avec addiction
oncogénique (EGFR ALK ROS)
Dr Anne-Marie Ruppert, Dr Armelle Lavolé
UF oncologie thoracique, Service de Pneumologie
Hôpital Tenon
anne-marie.ruppert@aphp.fr
THERANOSCAN
GRC-UPMC
La présence d’une mutation oncogénique conditionne la première ligne dans le CBNPC 18 679 patients in 2012 +Nouveaux biomarqueurs: ROS, MET Barlesi Lancet 2016
Chez qui faut-il rechercher les mutations?
2011, Asia Pacific Region survey
Lack Lack Lack
Yatabe Y, J Thorac Oncol 2015, 10:438;
Comment faut-il les rechercher? IHC : ALK, ROS NGS: EGFR,MET,RAS,HER2, BRAF… FISH: MET,ALK,ROS
Les mutations de l’EGFR
> 85%
Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169
Femme 76 ans, non-fumeuse, toux et dyspnée,
adenocarcinome EGFR+: L1 gefitinib
21 jours plus tard
L1 erlotinib, gefitinib ou afatinib
Survie sans progression 9 à 13 mois
Les mutations de l’EGFR AMM Iressa®
IPASS, Phase III
1st line, enriched population
Asian, female, non smoker, ADC
EGFR+
59.7%
EGFR-
40.3%
Mok T N Engl J Med 2009, 361:947
Toxicités
• éruptions cutanées (75 %) dont grade 3/4 : 9%
-> doxycyline, hydratation cutanée
• diarrhées (54 %) dont grade 3/4 : 6%
lopéramide
• PID, atteinte hépatique: rare
Toxicités: gefitinib < erlotinib < afatinib
Mécanismes de résistance acquise sous TKI EGFR
A progression, 60% des patients développement une mutation T790M de l’exon 20
d’EGFR (biopsie liquide ou biopsie du site de progression)
Yu et al. Clin Cancer Res 2013
AURA 3
December 6, 2016
Phase III L2 T790M+
osimertinib 10,1 ms
• CBNPC IV EGFR +
• Progression après
TKI EGFR
• T790M+ platinum - 4,4 ms
pemetrexed
• Efficacité supérieure de l’osimertinib à un doublet à base de platine
• AMM osimertinib dans le CBNPC T790M+ après L1 TKI EGFREGFR+ ADC IV
Quel traitement en L1 en 2019?
Q
1.Cisplatin,
pemetrexed,
bevacizumab
2.Afatinib
3.Gefitinib
4.Osimertinib
5.AutresFLAURA Phase III L1
CBNPC IV* osimertinib
Exon 19 18,9 ms
Cross over si T790M
deletion/L858
R Erlotinib ou
L1 10,2 ms
gefitinib
*Asymptomatic brain
metastasis included
Soria et al January 11, 2018Osimertinib sujets âgés L2 T790M+
Phase II en L2 T790M+ :
• Inclusion de 36 patients, âge 79,9 ans
• Objectif principal:
taux de réponse 58,8%
temps à progression 27,8 semaines
• Objectif secondaire: toxicité
Nakao A, The oncologists 2019Quel stratégie en 2019 pour les CBNPC mutés
EGFR?
Gefitinib
L1 Erlotinib T790M+ L2 Osimertinib Mécanismes de résistance?
Afatinib
9-13 ms 10,1 ms
Chemotherapy?
L1 Osimertinib Mécanismes de résistance?
18,9 ms
Survie globale?Réarrangement de ALK FISH: standard IHC: hyperexpression
ex F, 35 ans, CBNPC ALK+
Crizotinib est le traitement standard des CBNPC ALK+
PROFILE 1014
2 mois après
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014Quel traitement à progression?
ASCEND-5
Ceritinib, 5,4 ms
Chemotherapy, 1,6 ms
Shaw Lancet Oncol 2017
Ceritinib phase II
Alectinib
Shaw Lancet Oncol 2016
Alectinib phase II
Alectinib
JCO 2016
Plusieurs inhibiteurs d’ALK de 2ième generation ont prouvé leur efficacité; Ceritinib et
alectinib, ont une AMM après progression sous crizotinibBrigatinib en L2 après crizotinib Lorlatinib en L2 après crizotinib
EMA en cours EMA en cours
Brigatinib et lorlatinib semblent être d’options thérapeutiques intéressantes en cours
de développement
A T.Shaw and al. Lancet Oncol 2017 Dong-Wan KIM and al. JCO 2017ALK+ CBNPC stade IV
Quel traitement en L1 en 2019?
Q
1.Chimiothérapie
2.Brigatinib
3.Alectinib
4.Ceritinib
5.LorlatinibASCEND-4 ALEX
Ceritinib as a first-line option:? YES
Alectinib as a first-line option:? YES
Alectinib, 25,7 ms not reached
Ceritinib, 16,6 ms
Crizotinib, 10,4 months
Chemotherapy, 8,1 ms
Essai ASCEND-4; SSP ceritinib > chimiothérapie
Essai ALEX : SSP alectinib > crizotinib, et moindre toxicité
Soria Lancet 2017 S. Peters and al. NEJM 2017Quel stratégie en 2019 pour les CBNPC ALK+?
crizotinib Ceritinib Brigatinib
L1 L2 L3? Lorlatinib
Alectinib
Mechanismes de résistance ?
L1 Alectinib ou ceritinib
Survie globale?
Gainor, Shaw Cancer discov Oct 201730 ans, Non fumeuse, ROS 1+
Réarrangement ROS 1 1% of NSCLC
Diagnosis: FISH
Traitement standard L1 : crizotinib
Shaw, NEJM 2015Réarrangements ROS 1 : crizotinib
78% Non fumeurs, 56% femmes, âge median 53 ans, 86% >= 1
prior treatment
Best response N = 50
ORR, n (%) 36 (72%)
CR, n (%) 3 (6)
PR, n (%) 33 (66)
SD, n (%) 9 (18)
DCR, n (%) 45 (90%)
DOR, median (95% CI), mo 17.6 (14.5–NR)
PFS, median (95% CI), mo 19.2 (14.4–NR)
OS, median (95% CI), mo 12.7 (7.3–16.9)
Shaw, NEJM 2015autres ITKs active CBNPC ROS 1
Ceritinib
30/32 pts crizotinib naive
ORR 62%, DCR 81%,
median PFS 9,3m, median OS 21m Pas d’AMM
Lorlatinib
5/12 pts crizotinib naive
ORR 50%
Entrectinib, Cabozantinib, alectinib: études en cours
Lim JCO 2017, Shaw Lancet Oncol 2017, Drilon Cancer Disc 201771 ans, 4 PA ADC stade IV diagnostiqué en 2015
Mutations (ras - braf - EGFR - erbB2 - PIK3CA - ; % cellules
tumorales 5%) 1
IHC ros 1 -, cmet 2+, ALK 1+
FISH met -, FISH ALK – 2
L1: cisplatine pemetrexed bevacizumab
Pleuroscopie: pas de mutation - % cellules tumorales 30%
3L2: nivolumab (11/2015-01/2017)
4
Adenopathies axillaires
Cytopunction: % cellules tumorales 30%
Pas de mutation
L3: docetaxel (02-2017 -08/2017)8/2017, gynécomastie, douleurs abdominales
cytoponction mammaire :adenocarcinoma TTF1 +
ras - braf + V600 E EGFR - erbB2 - PIK3CA - ; tumor cells 80%
ros 1 - ALK - met - PD L1 > 50%
5Braf mutations: 3% CBNPC 50% mutations V600 E (non fumeurs) mutuellement exclusive des mutations EGFR ou réarrangements ALK ou ROS 1
Phase II BRAF V600E:
trametinib - dabrafenib
Patients prétraités Patients naifs
CR 3,5% CR 6%
PR 60% PR 58%
DCR 79% DCR 75%
Planchard Lancet Oncol 2016/2017Phase II BRAF V600E:
trametinib and dabrafenib
Patients pré-traités Patients naifs
SSP 9,7 mois SSP 10,9 mois
Planchard Lancet Oncol 2016/2017European medecine agency « dabrafenib in combination with trametinib is indicated for the treatment of adult patients with advanced NSCLC with a Braf V600 mutation » Mais pas de prix
9/2017, traitement dabrafenib - trametinib Début traitement à 6 mois
MET IHC ne permet pas de sélectionner les amplifications ou mutations Amplification de MET (Techniques Fish) Mutations de MET (Sanger, NGS ..) Resistance aux TKI EGFR ou de novo CBNPC plutôt sous type sarcomatoide
Crizotinib dans les CBNPC muté MET :
PROFILE 1001
Response-evaluable population (n=18)
Complete response (CR) 0
Partial response (PR) 8 (44%)
Best overall
Stable disease (SD) 9 (50%)
response
Unconfirmed CR/PR1 5 (28%)
n (%)
Progression of disease (PD) 0
indeterminate2 1 (6%)
44% (95% CI: 22-69),
Overall response rate (ORR)
n=8/18
1of the 5 patients: 2 awaiting confirmation, 3 cannot be confirmed
2this patient discontinued therapy in cycle 1, response imaging could not be performed
but response-evaluable per protocol
Drilon A. et al.- ASCO® 2016 - Abs 108 Drilon ASCO 2016 Abst 108Options thérapeutiques dans les CBNPC mutés
PDL11
Oncogenic driver
TEST
EGFR ALK ROS1 BRAF PDL1 50%
Gefitinib
Crizotinib
Erlotinib Dabrafenib Platinum CT
1L Afatinib
Ceritinib Crizotinib
Trametinib +/- Pembrolizumab
Alectinib
Osimertinib bevacizumab
T790M+
Ceritinib
2L Osimertinib
Alectinib
Lorlatinib
Brigatinib EMA autorisation en coursVous pouvez aussi lire
