Equipe 1 : Analyse et modélisation

Equipe 1 : Analyse et modélisation

L’équipe Analyse et modélisation de l’UMR 6014 CNRS est constituée de trois groupes, le
groupe Spectrométrie de Masse Moléculaire et Supramoléculaire dirigé par le Pr. Carlos
Afonso, le groupe de RMN et Modélisation Moléculaire dirigé par le Pr. Hassan Oulyadi et le
groupe de Chimie Théorique dirigé par le Professeur Laurent Joubert. De par la nature des
techniques utilisées, les activités de recherche de l’équipe se placent naturellement à
l’interface Chimie-Biologie; elles couvrent les sciences chimiques analytiques en matière de
méthodologies spectrométriques, incluant la RMN, la spectroscopie de masse et les
méthodologies de modélisation moléculaire et de Chimie Théorique.
S’appuyant sur des équipements de tout premier plan, l’équipe Analyse et Modélisation a
orienté en partie ses thématiques de recherche sur la complémentarité chimie organique /
spectrochimie, biologie / spectrochimie et chimie des polymères / spectrochimie. Des
méthodologies développées au sein de notre équipe permettent à nos partenaires de connaître
avec plus de pertinence des structures issues de milieux complexes, des intermédiaires
réactionnels non encore supputés, des interactions inter et intramoléculaires délicates à obtenir
et de s’inscrire dans le domaine émergeant de la spectrochimie supramoléculaire.

       Axes de recherche de l’équipe Analyse et
                    Modélisation
	
  
Axe 1 : Spectrométrie                        de      Masse,         Protéomique              et
  Lipidomique
1.1 Screening par Spectrométrie de Masse ESI

Cette nouvelle méthodologie simple et rapide intervient dans le cadre de la métabolomique.
Sa finalité constitue un apport important comme assistance à la synthèse de molécules actives
vis-à-vis de toute sorte d’enzymes et un diagnostique in vitro par spectrométrie de masse.
Notre modèle de base a été d’étudier des molécules de la classe des huprines potentiellement
actives comme futurs médicaments dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons mesuré les
constantes d’inhibition Ki et les IC50 pour cette série de molécules, inhibiteurs réversibles
non-compétitifs des AchE. Les mesures de ces constantes par ESI-MS montrent qu’elles sont
du même ordre de grandeur que celles réalisées par la méthode d’Ellman.

1.2 Analyse de petites molécules : exemple de la métopimazine

La métopimazine (MPZ) est un dérivé des phénothiazines utilisé dans la prévention des
nausées durant les traitements en chimiothérapie. Ce principe actif a été peu étudié tant au
niveau clinique que d’un point de vue structural. Ainsi, une étude complète des
fragmentations de la métopimazine et de son métabolite, l’acide de métopimazine (AMPZ), a
été réalisée par ESI-MSn en ions positifs et par HR-MS (masse exacte). Les structures de 21

ions produits ont été identifiées ; celles d’ions produits caractéristiques de chaque série ont été
vérifiées à l’aide d’expérience d’échange H/D.

1.3 Identification d’isoenzymes par MALDI-ToF-MS

L’identification d’isoformes est un challenge en analyse protéomique parce que le grand
nombre d’acides aminés identiques produit une mauvaise séparation par électrophorèse – 2D.
Plusieurs stratégies d’analyse impliquant le MALDI-ToF-MS ont permis d’identifier les
isoformes des glutathiones s-tranferases de porc. L’utilisation conjointe de clivages par
plusieurs protéases et les modes d’acquisition MALDI-ToF-MS en modes « post-source-
decay » et « in-source decay » en ions positifs et négatifs ont permis l’identification de deux
séquences. En plus, une troisième séquence a été trouvée par PSD sur un digestat trypsique
montrant une modification de la Tyr-146 au lieu de la Phe-146.

1.4 Identification de protéines résistantes à la cisplatine en thérapie

Ce projet consistait à identifier les protéines impliquées dans les processus de résistance à la
cisplatine, agent thérapeutique utilisé en chimiothérapie pour les cancers ovariens. Ainsi, 2
lignées cellulaires (une sensible et une résistante à la cisplatine) ont été comparées.
L’approche protéomique a permis de mettre en évidence que les cytokératines 8 et 18 ainsi
que l’aldéhyde déshydrogénase 1 étaient surexprimées dans la lignée cellulaire résistante alors
que les annexines III et IV étaient sous exprimées.

1.5 Influence de l’expression de l’ATP-synthétase sur la composition
    lipidique de membranes cellulaires

Depuis quelques années, l’importance des domaines lipidiques dans les membranes cellulaires
en liaison avec la formation d’hyper-structures moléculaires telles que les complexes
protéines/lipides a été démontrée. L’objectif premier de ce projet était d’apporter des éléments
d’information sur la dynamique des membranes biologiques, et en particulier d’évaluer
l’impact de l’expression de l’ATP-synthétase, protéine membranaire et enzyme clé du cycle
cellulaire, sur la composition lipidique de ces membranes. L’influence de l’expression de
cette protéine a été évaluée via l’étude de souches sauvages et génétiquement modifiées du
modèle cellulaire, Escherichia coli, et, en mettant en œuvre diverses méthodologies
analytiques LC/ESI-MS/MS en ions négatifs et GC/MS.
Nous avons alors identifié et quantifié 30 phospholipides présents dans les extraits bactériens,
dont 17 phosphatidyléthanolamines et 13 phosphatidylglycérols combinant 11 acides gras
(C12 à C19). L’expression protéique a été suivie par MALDI/TOF/MS. Ainsi, il a été montré
que l’expression de l’ATP-synthétase n’influence pas la composition lipidique des
membranes dans nos conditions de culture.

1.6 Apport de la spectrométrie de masse dans l’étude des cyclodextrines

La caractérisation structurale de β-cyclodextrines perméthylées a été validée par ionisation
electrospray (ESI) sur un spectromètre de masse à type piège ionique quadripolaire. Des
expériences de MS4 ont permis de mettre en évidence des ions produits séparés d’unités
glucopyrannose diméthylée résultant de pertes successives et non de fragmentations directes
de l’ion précurseur.

2 Axe 2 : Etudes structurales par RMN et modélisation
  moléculaire de biomolécules
La spectroscopie RMN est devenue une technique d'importance majeure dans le domaine de
recherche en biologie par sa capacité à obtenir la structure à l'échelle atomique de
macromolécules dans des conditions proches des conditions physiologiques. L’un des
avantages de cette technique, qui étudie les molécules en solution, est de pouvoir caractériser
à la fois la structure et la dynamique de ces molécules éventuellement en présence de
partenaires biologiques. De plus, la RMN permet de caractériser les interactions, même
faibles, entre macromolécules et petits ligands, ouvrant des perspectives intéressantes dans la
compréhension des processus biologiques et le développement de molécules
pharmacologiquement actives.
Notre équipe, qui possède une expertise reconnue dans la détermination de la structure de
peptides ou de fragments de protéines par RMN et Modélisation Moléculaire sous contraintes
RMN, s'intéresse aux trois aspects suivants:

2.1 Caractérisation structurale par RMN et Modélisation Moléculaire de
    domaines de protéines

La fonction des protéines est étroitement liée à leur organisation dans l'espace ainsi qu'à
l'existence de zones rigides ou flexibles au sein de leur structure. La RMN est l’une des
techniques qui permet de déterminer la structure tridimensionnelle de ces macromolécules
avec une résolution atomique apportant ainsi des informations sur leurs relations structure-
activité. Toutefois l’utilisation de cette technique reste limitée à des protéines de faible poids
moléculaire (

-     lorsque la fonction est connue, nous nous attachons à identifier les éléments de
            structure ou les acides aminés essentiels à l'activité, par exemple en comparant les
            structures native et mutée d'une même protéine, ou en caractérisant le site d'interaction
            avec des partenaires (ligand, substrat, co-facteur partenaire protéique, …).

 Ces études nécessitent l’utilisation de molécules enrichies en isotope 15N et/ou 13C. Elles ont
 donc généralement été menées en collaboration avec des équipes de biologistes, qui possèdent
 le matériel nécessaire pour cloner, produire et enrichir la molécule d’intérêt.
 Afin de pouvoir disposer de notre propre système d'expression, un projet, en collaboration
 avec le laboratoire Glyco-Mev de l'Université de Rouen (EA 4358) et visant à évaluer la
 capacité des plantes transgéniques à produire des protéines recombinantes enrichies dédiées à
 l'analyse structurale par RMN vient ainsi de débuter.

 2.2       Etude structurale de neuropeptides, ligands de récepteurs couplés à une
           protéine G

  Les neuropeptides sont des peptides originaires du système nerveux central ou des cellules
  sécrétoires. Ils peuvent agir en tant que neurotransmetteurs, neuromodulateurs et hormones,
  contrôlant ou influençant ainsi de nombreux types de comportements biologiques. Pour la
  majorité d’entre eux, la fonction biologique est le résultat d’une interaction avec des
  récepteurs couplés à une protéine G (RCPG). Les systèmes neuropeptide/RCPG représentent
  de ce fait des cibles privilégiées pour le développement de médicaments.
  Pour différents systèmes neuropeptide/RCPG, nous nous sommes ainsi attachés à déterminer
  la conformation bioactive du ligand :
- pour le système 26RFa/GPR103, impliqué dans la prise alimentaire, nous avons déterminé les
  structures 3D du 26RFa humain et de sa forme allongée 43RFa. Cette étude, réalisée dans le
  cadre d’une collaboration avec l’unité Inserm U982, se poursuit actuellement par des études
  d’analogues du 26RFa (heptapeptide C-terminal, pseudo-peptides ; collaborations avec
  l’équipe du Pr. X. Pannecoucke et l’UMR 6226, Rennes).
- nous avons déterminé les structures des trois peptides NPFF, RFRP-1 et RFRP-3, qui sont
  associés aux récepteurs NPFF1 et NPFF2 et impliqués dans la modulation de la douleur. Nous
  avons montré qu’ils possèdent des analogies structurales dans la région C-terminale qui
  pourraient expliquer leur capacité à lier les mêmes récepteurs.
- pour le système kisspeptines/GPR54, impliqué dans le contrôle neuroendocrinologique de
  l’axe reproductif, nous avons déterminé les structures 3D de la kisspeptine-10 de rat (Kp-10)
  et de deux analogues dans le cadre d’une collaboration avec l’unité Inserm U982 et le groupe
  d’endocrinologie cellulaire et moléculaire de l’Université de Cordoue. Nous avons ainsi
  montré que les positions 6 et 10 sont essentielles pour l’activité agoniste du ligand, une
  altération (légère distorsion ou raccourcissement) de la structure hélicoïdale présente dans Kp-
  10 expliquerait l’activité agoniste partielle de l’un des analogues et une absence d’activité
  pour l’autre analogue.
- pour le peptide PACAP, associé au récepteur PAC1 et impliqué dans la survie neuronale,
  nous nous sommes intéressés aux déterminants structuraux responsables de l’activation du
  récepteur dans le cadre d’une collaboration avec l’unité Inserm U982 et l’institut Armand
  Frappier de Montréal. En comparant les structures du PACAP27 et de différents analogues,
  nous avons montré que l’intégrité de l’hélice, en particulier entre les positions 5 et 7, est

cruciale pour la liaison au récepteur et que la présence d’une conformation de type coude dans
la partie N-terminale est nécessaire pour l’activation du récepteur.
- pour l’endomorphine 2 et la morphiceptine, impliquées dans la modulation de la douleur via
le récepteur opioïde µ, nous avons déterminé les structures d’antagonistes de l’endomorphine
2 et d’agonistes de la morphiceptine pour essayer de comprendre les résultats des tests
pharmacologiques. Ce travail a été réalisé dans le cadre de collaborations avec le laboratoire
de Chimie Biomoléculaire de l’Université de Lodz (Pologne) et le laboratoire de
Neuropsychopharmacologie Expérimentales de l’Université de Rouen.
Comme extension de ces recherches fondamentales, nous espérons contribuer à l’élaboration
de nouvelles molécules analogues de peptides naturels qui pourraient éventuellement servir
d’agents thérapeutiques.
Une étude destinée à obtenir des informations structurales sur le récepteur pour le système
26RFa/GPR103 et à concevoir des ligands pseudo-peptidiques et non peptidiques du
récepteur va débuter en octobre 2010 (financement d’un doctorat par des fonds FEDER –
programme INTERREG Iva France-(Manche)-Angleterre). Cette étude sera réalisée en
collaboration avec l’unité Inserm U982 et l’Université de Southampton. Le Pr. L. Joubert sera
également associé à cette étude afin d’aider à la paramétrisation des champs de force pour les
acides aminés modifiés.
Nous sommes également associés dans une étude destinée à valider des hypothèses sur la
structure et le mécanisme d’activation de RCPG impliqués dans le chimiotactisme
(collaboration avec l’UMR CNRS 6214 – Inserm U771).

2.3 Etude structurale de fragments de récepteurs couplés à une protéine G

Les récepteurs couplés à une protéine G (RCPG) représentent, tout comme leurs ligands, des
cibles privilégiées pour le développement de médicaments. Compte tenu de la faible solubilité
et du manque de stabilité des RCPG, il est difficile de déterminer la structure du récepteur
complet. Une approche alternative peut alors être envisagée : la reconstruction d’un modèle
3D du récepteur à partir de la structure de fragments déterminée par RMN et modélisation
moléculaire.
Pour le système urotensine II (U-II)/UT, pour lequel nous avions déjà des informations sur la
conformation bioactive du ligand, nous avons entrepris des études structurales de domaines
du récepteur. Nous avons ainsi déterminé les structures de deux fragments, 182-212 et 281-
300, impliqués dans la fixation du ligand. L’étude se poursuit par la détermination de la
structure de nouveaux fragments en vue de reconstruire un modèle affiné du récepteur UT.

3 Axe 3 : Caractérisation des interactions non covalentes par
  RMN et spectrométrie de masse
3.1 Les PAMAM en thérapie génique

Depuis une décennie, les progrès ont conduit au développement de nouvelles méthodes de
transport de médicaments et de gènes basées sur des vecteurs non-viraux qui représentent une
perspective industrielle notable. Les recommandations de l’EMEA (European MEdecines
Agency) indiquent que des méthodes physicochimiques sont fondamentales pour l’étude des
complexes avec l’ADN afin de comprendre comment les propriétés des complexes peuvent
influencer l’efficacité de transfection et de biodistribution. Parmi ces vecteurs se situent les
polyamidoamines [PAMAM]. Notre contribution s’est située en différents points :

1/ La synthèse de PAMAM de différentes générations induit des défauts de synthèse, qui
peuvent être mis en évidence par l’ESI-MS. Ainsi la structure des demi- et première
générations (G0,5, G1) ont été réalisées avec succès sur un SM à trappe ionique par MS3.
2/ L’aptitude des PAMAM comme transporteurs (petits nucléotides, acides aminés anti-
inflammatoires et simples brins d’oligonucléotides [2-12 bases]) a été montrée par l’étude de
complexes non-covalents avec G1 au moyen de l’ESI-MS : la stœchiométrie 1/1 de leur
interaction, les influences de l’état de charge des complexes, de la taille des oligonucléotides
et de la nature de la nucléobase ont montré que l’interaction avait lieu sur la surface du
PAMAM-G1 et qu’elle était de nature électrostatique.
3/ Les tous premiers résultats obtenus sur le spectromètre de masse à mobilité ionique
[IMMS] ont permis de dénombrer avec précision les multiples défauts de synthèse des
PAMAM G0 à G4, de déterminer les structures et d’affiner la nature des interactions non-
covalentes entre les générations complexes (G1-G4) de PAMAM et des oligonucléotides.
Nous modifions les PAMAM en vue de créer des interactions de type « P-stacking » pour
observer leurs effets sur des oligonucléotides à double brin. Pour ce faire, nous allons greffer
des acides aminés riches en électrons (Trp, Tyr) à la surface des dendrimères [PAMAM-AA].
Les études physicochimiques pour l’observation des complexes non-covalents entre
PAMAM-AA et double brin d’oligonucléotides seront réalisées par IMMS.

3.2 L’apport de la mobilité ionique [IMMS] pour des études
    conformationnelles et la détermination de la multimérie d’enzymes de
    haut poids moléculaire

La mesure de sections efficaces [IMMS] de structures cyclopeptides à multiples ponts
disulfure permet une meilleure approche de la stabilité conformationnelle et de
l’enfouissement de ces ponts.
Ces mesures par IMMS appliquées à des enzymes multimériques, dont les monomères sont
liés de façon non-covalente, peuvent être obtenues avec une bonne précision. C’est une étape
clé préalable pour l’observation d’interactions et la base du concept «Fragment Based-Drug
Design». Cette approche est susceptible d’apporter une aide majeure pour l’ensemble des
laboratoires de synthèse de molécules pour le vivant.

3.3 Comment l’AchE se lie-t-elle avec des inhibiteurs réversibles (huprines
    ou avec la fasciculine)

Le but est d’observer des complexes non-covalents enzyme/inhibiteurs entre l’acétyl-
cholinesterase [AchE] humaine avec des inhibiteurs compétitifs réversibles pour savoir
comment se produit l’interaction. L’utilisation de l’IMMS permettra d’observer d’éventuels
changements conformationnels lors de l’interaction, et de retrouver le classement des activités
pour les meilleurs inhibiteurs de synthèse et la fasciculine.

3.4    Interactions    entre     la     Glutathione-S-transferase                   et      des
      cyclodepsipeptides : processus de détoxification

Cette enzyme de détoxification interagit avec des toxines cyclodepsipeptidiques. Le but est de
connaître la stoechiométrie du complexe enzyme-molécules, et de classer leurs affinités

relatives. L’observation de leurs interactions non-covalentes, leur compétitivité et leur
coopérativité sera entreprise par IMMS. L’ensemble de ces analyses offre aux chimistes une
méthodologie de « pré-screening » vis-à-vis d’une cible supposée.

3.5 Etude des interactions neuropeptides/RCPG

La mise en évidence par RMN des interactions intermoléculaires peut être appréhendée via
plusieurs paramètres spectroscopiques : l’effet Overhauser, la variation des déplacements
chimiques, la valeur des constantes de couplage, le coefficient de diffusion moléculaire ainsi
que les vitesses de relaxation des protons et des carbones. La modélisation moléculaire permet
ensuite de construire des modèles 3D des complexes ligand/récepteur (simulations théoriques
par docking) basés sur une partie ou l’ensemble de ces données RMN.
- système U-II/UT. A l’aide d’expériences RMN 2D de suivi des modifications de
déplacements chimiques lors de titrations ligand/fragment du récepteur, nous avons montré
que le haut du domaine transmembranaire VII est impliqué dans la fixation de l’U-II. Des
études plus approfondies visant à caractériser finement les interactions entre UT et ses
différents ligands vont être menées sur de nouveaux fragments du récepteur. Les résultats
obtenus, combinés aux données structurales expérimentales disponibles sur chaque fragment
devraient nous permettre de localiser le site de fixation des ligands sur des représentations 3D
du récepteur.
- système endomorphine 2 – morphiceptine/récepteur µ. Nous avons déterminé par RMN
l’orientation d’analogues de ces deux peptides dans des micelles de DPC (mimant la
membrane). Parallèlement, nous avons généré des modèles par homologie des formes actives
et inactives du récepteur opioïde µ et nous avons mené des simulations théoriques par docking
de chaque complexe. Les résultats obtenus ont permis de proposer une explication pour la
différence d’affinité ainsi que les profils pharmacologiques des différents analogues. Ils
suggèrent, en particulier, que l’isomère cis de la proline en position 2, pourtant minoritaire,
serait la forme active. Pour valider cette hypothèse, nous avons entrepris une collaboration
avec l’équipe du Pr. L. Bischoff pour synthétiser des peptidomimétiques.

3.6 Etude des interactions ligands cyclodextrines

Les cyclodextrines ont la particularité de pouvoir former des complexes d’inclusion avec un
grand nombre de substances médicamenteuses, améliorant par la suite les propriétés
physicochimiques de la molécule invitée et notamment sa solubilité et sa stabilité.
La tiagabine est un antiépileptique difficile à formuler car il est peu soluble et instable au plan
physico-chimique. L’objectif de ce travail était de mettre au point une forme de tiagabine
stable par complexation avec des cyclodextrines puis de préparer une forme galénique sur la
base de ce complexe.
Parmi toutes les cyclodextrines testées, la 2-HPβCD a prouvé son efficacité pour améliorer la
solubilité et la stabilité de la tiagabine par formation d’un complexe d’inclusion. Les résultats
obtenus par RMN, spectrométrie de masse et modélisation moléculaire ont permis de préciser
la structure du complexe et de suggérer que l’inclusion d’une partie de la molécule
(impliquant une double liaison) dans la cavité de la 2-HPβCD est vraisemblablement à
l’origine de l’amélioration de la stabilité de la tiagabine.

4 Axe 4 : Etude structurale par                                 RMN         multinoyaux
  d’agrégats mixtes organolithiés
Les recherches menées dans ce domaine visent à explorer la structure de quelques complexes
organométalliques intermédiaires clé dans diverses synthèses énantiosélectives.

4.1 Agrégats mixtes : amidure de lithium / énolate de lithium

Le concept d’agrégat mixte ayant été clairement démontré pour le couple 3
aminopyrolidine/alkyllithien (3APLi : Rli) (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 15267), nous
avons voulu savoir s’il pouvait être généralisable à d’autres entités lithiées. Ainsi, nous nous
sommes intéressés en collaboration avec l’équipe du Dr. J. Maddaluno au couple 3APLi :
énolate de lithium (EnLi) impliqué dans une réaction modèle d’addition conjuguée
énantiosélective de cet énolate sur un ester α,β-insaturé.
L’étude par RMN multinoyaux nous a permis de montrer que les complexes 3APLi : EnLi
sont de stœchiométrie 1 : 1 dans le THF et ont une structure tridimensionnelle comparable à
celle des complexes formés entre les 3APLi et les alkyllithiens.

4.2 Agrégats mixtes : amidure de lithium / halogénures de lithium et
    methyllithium / chlorure de lithium
Les sels de lithium ayant montré une influence sur nombre de processus énantiosélectifs, il
était essentiel de connaître, dans le cadre de nos études, leur mode d’agrégation avec le MeLi
et l’amidure de lithium dérivé de la 3 aminopyrolidine.

Les amidures de lithium dérivés de 3-aminopyrrolidines chirales (3APLi) forment des
agrégats mixtes avec les alkyllithiens (3APLi : Rli) parfaitement caractérisés en solution.
L’étude de ces agrégats, par Résonance Magnétique Nucléaire multinoyaux (1H/6Li/13C/15N),
en présence d’halogénures de lithium a permis d’observer et quantifier l’affinité relative des
3APLi’s pour les halogénures de lithium LiX (X = Br, Cl). Les résultats suggèrent que la
formation des agrégats mixtes 3APLi : LiX est favorisée, aux dépens des complexes 3APLi :
RLi.

Les agrégats mixtes MeLi :LiBr et MeLi :LiI ont été décrits respectivement en 2003 par notre
groupe (Organometallic, 2003, 22, 4090) et en 2004 par le groupe de Günther (Magn. Reson.
Chem. 2004, 42, 788). Ces études ont montré que, dans le THF, ces espèces s’agrègent sous
forme de tétramères mixtes qui se présentent selon la formule générale (MeLi)4-n(LiBr)n.
Cependant aucune étude n’a été réalisée sur l’agrégat MeLi :LiCl.
Une étude par RMN multinoyaux sur l’agrégat MeLi : LiCl nous a permis de montrer que,
contrairement aux agrégats tétramères observés pour MeLi :LiBr et MeLi :LiI, l’agrégat
MeLi :LiCl est un dimère tri-solvaté unique en équilibre avec du MeLi tétramère et du
chlorure du lithium dimère.

4.3 Agrégats mixtes impliquant des phosphures de lithium
Ce projet s’inscrit dans le cadre d’une collaboration au sein de la FR3038 CNRS –INC3M
avec l’équipe du Dr. J. Maddaluno de l’UMR 6014 CNRS et l’équipe du Pr. A.-C. Gaumont
de l’UMR 6507 CNRS. Le but du projet est de synthétiser énantiosélectivement des
alkylphosphines P-stéréogéniques. La première étape de ce projet est à présent achevée et a
porté sur la caractérisation en solution de la structure des phosphures de lithium et des
agrégats mixtes chiraux susceptibles de se former avec le BuLi et la LDA.
Les différentes analyses RMN multinoyaux (1H, 6Li, 13C, 11B, 31P) ont permis de proposer une
structure monomère pour la phosphine borane lithiée (Ph2P(BH3)Li), dans laquelle le cation
lithium est coordonné aux hydrogènes du groupement borane et est solvaté par deux
molécules de THF et de montrer que ce phosphure de lithium ne présentait aucune affinité
pour le BuLi ou LDA.

5 Axe 5 : Développement et applications des outils de
  chimie quantique
Le groupe de « Chimie Théorique » a été créé en septembre 2009, par le biais du recrutement
du Professeur L. Joubert à l’Université de Rouen. La création de ce poste, rattaché à l’équipe

Analyse et Modélisation, a été motivée par un besoin réel de calculs théoriques quantiques au
sein de la FR3038 CNRS.

5.1 Développement théorique : descripteurs de réactivité
Le premier axe de recherche du groupe de « chimie théorique » est un axe de développement
fondamental. L’expertise du groupe concerne l’étude de la densité électronique, soit par le
biais de son analyse topologique (théorie quantique « atoms in molécules » ou QTAIM), soit
par celui de ses fonctionnelles énergétiques dérivées (théorie de la fonctionnelle de la densité
ou DFT). Récemment, nous avons montré qu’il était possible d’établir des liens étroits entre
ces deux théories (basées sur la même physique), permettant ainsi d’introduire de nouveaux
outils permettant de décrire les interactions physico-chimiques. Nous avons ainsi pu
clairement distinguer et caractériser « liaisons hydrogène » et « liaisons agostiques » alors que
la seule théorie QTAIM ne le permettait pas. Nous souhaitons poursuivre cet axe de
développement par la mise au point de descripteurs de réactivité chimique, nous appuyant à
nouveau sur l’analyse topologique de la densité électronique. C’est notamment le sujet de
thèse de F. Zielinski, doctorant de l’équipe depuis octobre 2009, qui s’intéresse au calcul de
fonctions de Fukui atomiques par le biais d’une partition moléculaire QTAIM.

5.2 Application des outils de chimie quantique aux thématiques du
    laboratoire

La demande de calculs quantiques au sein de la FR3038 CNRS est importante. Les champs
d’applications de la chimie quantique sont vastes et variés. Les calculs DFT sont en
particulier bien adaptés à la prédiction de propriétés structurales et spectroscopiques (IR,
Raman, RMN et UV/Vis) de molécules organiques en phases gazeuse et condensée. Dans ce
cadre précis, nous avons entamé une collaboration avec le Dr. X. Franck concernant la mise
au point de nouveaux profluorophores (projet ANR PROFLUO). Nos calculs devraient
permettre d’établir les structures précises des molécules mises en jeu mais aussi de prédire et
d’expliquer les différences d’activité fluorescente des composés étudiés. Outre ce projet, nous
avons également entamé une collaboration au sein du groupe de « RMN et Modélisation
Moléculaire » avec le Pr. I. Milazzo et le Dr. L. Guilhaudis. L’idée est ici d’utiliser l’outil
quantique afin de compléter la paramétrisation de champs de forces utilisés au laboratoire en
vue d’étudier des acides aminés non usuels.