EVALUATION DE L'ASSOCIATION ENTRE LES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DES LIPOPROTÉINES DE FAIBLE DENSITÉ OXYDÉES ET LE RISQUE DE MALADIE D'ALZHEIMER ...
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JIHAD MURR
EVALUATION DE L'ASSOCIATION ENTRE LES
CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DES
LIPOPROTÉINES DE FAIBLE DENSITÉ OXYDÉES
ET LE RISQUE DE MALADIE D'ALZHEIMER
Mémoire présenté
à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval
dans le cadre du programme de maîtrise en pharmacie
pour l'obtention du grade de Maître es Sciences (M.Sc.)
FACULTE DE PHARMACIE
UNIVERSITÉ LAVAL
QUÉBEC
2011
©JihadMurr, 2011
Résumé
Le phénomène du vieillissement des populations des pays industrialisés
accompagné par l'augmentation de la prévalence de la démence constitue un défi majeur
pour les systèmes de santé. Les causes définitives et les voies de développement de ces
maladies ne sont pas encore comprises et elles restent jusqu'à présent sans moyens de
prévention ou de traitement. L'hypothèse du stress oxydatif dans la pathogenèse des
maladies neurodegeneratives est Tune des deux principales rapportées dans la littérature.
Le présent projet de recherche visait à évaluer l'association entre les concentrations
plasmatiques des lipoprotéines de faible densité oxydées, un marqueur d'oxydation, et le
risque de démence et de maladie d'Alzheimer à partir des données de l'Étude sur la santé et
le vieillissement au Canada, une étude longitudinale sur la démence chez les individus de
65 ans et plus. Les résultats étaient principalement non concluants mais d'autres études
seraient néanmoins souhaitables pour approfondir la question.
Abstract
The phenomenon of aging populations in industrialized countries accompanied by
the increase of the prevalence of dementia is one of the major challenges for the health
systems of these countries. The definitive causes and pathological pathways of these
diseases are not fully understood yet and they remain until now without means of
prevention or solutions. The hypothesis of oxidative stress in the pathogenesis of
neurodegenerative disorders is one of the two major hypotheses found in the literature. The
main objective of the current research project was to evaluate the association between the
plasmatic concentrations of oxidized low-density lipoproteins, an oxidation marker, and
the risk of dementia and Alzheimer's disease using data from the Canadian Study of Health
and Aging, a longitudinal study of the epidemiology of dementia in individuals aged 65
and over. The results were mostly non-conclusive but further studies are still desirable.
Ill
Avant-propos
Ce mémoire inclut un manuscrit d'article scientifique qui sera soumis pour
publication ultérieure. L'auteur du mémoire est l'auteur principal de l'article. Le titre de
l'article est : The association between the plasmatic concentrations of oxidized low density
lipoproteins (oxLDL) and the risk of dementia and Alzheimer's disease. Les coauteurs sont
Pierre-Hugues Carmichael1 et Danielle Laurin1'2.
En collaboration avec les coauteurs, le rôle de l'auteur principal a été de définir les
variables à l'étude, de les extraire des banques de données, de participer à la sélection des
analyses appropriées, de réaliser et d'interpréter les analyses statistiques et de rédiger la
version pour publication.
Vieillissement, Centre de recherche du CH affilié de Québec, Québec, Canada.
Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Canada.
IV
Table des matières
Résumé i
Abstract ii
Avant-propos iii
Table des matières iv
Liste des tableaux v
Liste des abréviations vi
Chapitre 1. Introduction générale 1
Chapitre 2. Recension des écrits 2
2.1 Définition des maladies 2
2.1.1 La démence 2
2.1.2 La maladie d'Alzheimer 2
2.1.3 La démence vasculaire 3
2.1.4 Atteintes cognitives 4
2.1.5 Autres démences 4
2.2 Pharmacothérapie de la MA 5
2.3 Facteurs de risque 6
2.3.1 Âge 6
2.3.2 Le niveau de scolarité 6
2.3.3 Composante génétique 7
2.4 Marqueurs biologiques et physiopathologiques 8
2.4.1 Bêta-amyloïde et protéine tau 8
2.4.2 Lipoprotéines de faible densité 9
2.4.2.1 LDL-ox et athérosclérose 10
2.4.2.2 LDL-ox et MA 11
2.5 Études cliniques et épidémiologiques sur les LDL-ox 11
2.5.1 Maladies cardiovasculaires 11
2.5.2 Maladies neurodegeneratives 13
2.6 Synthèse et critique 14
2.7 Objectifs 15
Chapitre 3. Étude sur la santé et le vieillissement au Canada 16
3.1 Introduction 16
3.2 Objectifs et méthodes 16
3.2.1 Étude sur la santé et le vieillissement au Canada - ESVC-1 16
3.2.2 Étude sur la santé et le vieillissement au Canada - ESVC-2 18
3.2.3 Étude sur la santé et le vieillissement au Canada - ES VC-3 18
3.2.4 Échantillons de sang (ESVC-1,2, 3) 18
Chapitre 4. The association between the plasmatic concentrations of oxidized low
density lipoproteins (oxLDL) and the risk of dementia and Alzheimer's
disease 20
Chapitre 5. Discussion et conclusion générale 39
Bibliographie 45
Liste des tableaux
Table 1 : Selected characteristics of subjects from the study sample 32
Table 2 : Hazard ratios (HRs) for the association between plasmatic OxLDL
concentration levels and incident dementia, AD and VaD 33
Table 3 : Hazard ratios (HRs) for the association between plasmatic OxLDL
concentration levels, history of cardiac diseases and incident dementia and AD 34
VI
Liste des abréviations
3MS: Modified Mini-Mental State Examination
AP: Amyloid beta peptide
ABI: Ankle-to-brachial index
AD: Alzheimer's disease
ApoE: Apolipoprotéine E
ApoE4 Isoforme de l'apolipoprotéine E codé par l'allèle
epsilon 4
CI: Confidence interval
CIND: Cognitive Impairment-No Dementia
CSHA: Canadian Study ofHealth and Aging
CSHA-1 Canadian Study of Health and Aging - Phase 1
CSHA-2 Canadian Study of Health and Aging - Phase 2
CSHA-3 Canadian Study of Health and Aging - Phase 3
CRP: C-reactive protein
DSM-III Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders - 3 r Edition
DSM-III-R: Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders - 3 r Edition, Revised
DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental
th
Disorders - 4 Edition
DVa: Démence vasculaire
ESVC: Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
ESVC-1: Phase 1
Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
ESVC-2: Phase 2
Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
ESVC-3: Phase 3
High density lipoproteins
HDL:
Acetylcholinesterase
IAChE: Intervalle de confiance
IC: Index cheville-bras
ICB: International Classification of Diseases
ICD: Interleukine 6
IL-6: Lipoprotéines de faible densité oxydées
LDL-ox : Oxidized low density lipoproteins
OxLDL: Maladie d'Alzheimer
MA: Mild cognitive impairment
MCI:
VII
MDA: Malondialdéhyde
MMP: Matrix metallopeptidase
MMSE: Mini-Mental State Examination
MVP: Maladie vasculaire périphérique
NFT: Neurofibrillary tangles
NINCDS-ADRDA: National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and
Related Disorders Association
NINDS-AIREN: National Institute ofNeurological Disorders and
Stroke - Association Internationale pour la Recherche
et l'Enseignement en Neurosciences
NMDA: N-Méthyl-D-Aspartate
OR: Odds ratio
Poup: Valeur p - p value
PPA: Gène précurseur de la protéine p-amyloïde
r: Coefficient de corrélation
RC: Rapport des cotes d'exposition
RR: Rapport des risques ou risque relatif
SD: Standard deviation
TNF-a: Tumor necrosis factor alpha
U/L: Unité par litre
VaD: Vascular dementia
Chapitre 1 : Introduction générale
La proportion des personnes âgées est en augmentation constante, et si les
estimations de prévalence selon un scénario de croissance moyenne se confirment, 23.7%
des Canadiens auront 65 ans ou plus en 2031 [1]. L'évolution favorable dans tous les
domaines de la santé promet une espérance de vie sans précédent. Ce phénomène du
vieillissement de la population, non seulement au Canada mais aussi dans la plupart des
sociétés développées, sera accompagné d'une augmentation des prévalences de la démence
et des atteintes cognitives. Jusqu'à présent, il n'existe pas de traitement pour prévenir ou
guérir ces troubles de la cognition.
La recherche sur le rôle du stress oxydatif dans le développement de la démence et
des atteintes cognitives constitue une percée de grande valeur dans les possibilités de
prévention futures basées sur la prise d'antioxydants. Le présent mémoire s'inscrit dans ce
cadre et traite d'un projet de recherche visant à déterminer l'association entre les
lipoprotéines de faibles densité oxydées (LDL-ox), un marqueur d'oxydation, la démence
et les atteintes cognitives à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au
Canada (ESVC), une étude longitudinale sur l'épidémiologie de la démence.
Ce mémoire inclura au chapitre 2, les définitions des maladies d'intérêt pour le
projet de recherche, notamment la démence, la maladie d'Alzheimer (MA), la démence
vasculaire (DVa) et les atteintes cognitives sans démence. Ce chapitre comprendra aussi
une recension des écrits pertinents sur le sujet où des données épidémiologiques ainsi que
les phénomènes physiologiques impliqués dans la démence et la MA seront exposés. Une
synthèse du rôle de l'oxydation dans le processus neurodégénératif et plus particulièrement
dans la pathogenèse de la MA sera ensuite présentée. Le chapitre 2 se terminera par une
brève conclusion, la formulation de l'hypothèse et la présentation de l'objectif du projet de
recherche. Au chapitre 3, la méthodologie et les différentes phases de TESVC seront
détaillées et les variables à l'étude définies. Au chapitre 4, les résultats des analyses
statistiques seront exposés sous la forme d'un article scientifique rédigé en anglais qui sera
soumis ultérieurement pour publication. Enfin, le chapitre 5 comprendra l'interprétation et
la pertinence des résultats obtenus et la discussion des forces et des limites du projet de
recherche.
Chapitre 2 : Recension des écrits
2.1 Définition des maladies
2.1.1 La démence
En 1991, 252600 (8%) Canadiens âgés de 65 ans ou plus étaient atteints de
démence [2], et presque 60 000 personnes sont nouvellement diagnostiquées chaque année
[3]. La situation n'est pas différente des autres sociétés industrialisées ou même à l'échelle
mondiale; en 2005, 24 millions de personnes étaient atteintes de démence avec 4.6 millions
de nouveaux cas par année. Ces données de prévalence devraient doubler tous les 20 ans
pour atteindre les 81 millions d'ici 2040 [4].
Selon VAmerican Psychiatrie Association [5], la démence se définit par une
réduction progressive irréversible des capacités cognitives et des fonctions intellectuelles
de base entraînant éventuellement une perte partielle ou totale de l'autonomie. En plus du
déficit mnésique qui constitue le critère diagnostique principal, la démence est caractérisée
par au moins une autre perturbation d'autres fonctions cognitives comme le langage
(aphasie), les praxies, les gnosies et les fonctions executives [6, 7]. Ces troubles de la
fonction cognitive doivent représenter un déclin significatif dans le fonctionnement
professionnel ou social par rapport au niveau de fonctionnement antérieur.
2.1.2 La maladie d'Alzheimer
La MA a été rapportée pour la première fois en 1907 par le neuropathologiste
allemand Alois Alzheimer. Cette maladie est la forme la plus fréquente de démence, et
représente plus de 60% des cas [8]. Actuellement, la MA touche un demi-million de
Canadiens [9]. La MA est irréversible, touche plus particulièrement les aînés et présente
une longue période de latence. Des signes précurseurs de la maladie peuvent être
détectables jusqu'à deux décennies avant l'apparition des symptômes [10]. Les premiers
symptômes de la maladie sont souvent confondus avec les signes normaux du
vieillissement avant qu'elle ne se manifeste plus concrètement par une détérioration
insidieuse des facultés cognitives, principalement par une perte progressive de la mémoire,
des troubles de compréhension et du langage. Une diminution des fonctions motrices, ainsi
que l'apparition d'autres symptômes psychologiques comme des troublescomportementaux, des hallucinations et une dépression sont aussi caractéristiques de la
MA [11]. À des stades plus avancés, la maladie entraîne une perte complète de l'autonomie
fonctionnelle [5, 12]. Du côté physiopathologique, la MA est caractérisée par
l'accumulation extracellulaire de substance de type P-amyloïde au niveau du cortex et de
l'hippocampe. Ces plaques abaissent l'efficacité de la transmission synaptique
cholinergique et ont un effet neurotoxique sur les neurones environnants [13, 14]. D'autre
part, l'accumulation d'un dérivé, la protéine tau hyperphosphorylée, semble induire une
neurodégénérescence fibrillaire [15, 16]. Une atrophie corticale massive est aussi observée
chez les sujets atteints de MA et 90% des cas combinés de MA probable et possible
seraient confirmés au niveau histopathologique [17].
On distingue deux formes de MA, la forme familiale ou précoce et la forme
sporadique ou tardive. La forme familiale (communiquer et l'incapacité à réaliser des tâches simples [24, 25]. Pendant l'évolution de
la maladie, les symptômes restent stables pendant un certain temps avant de s'aggraver de
façon brusque. Les différents mécanismes qui peuvent causer la maladie sont d'origine
vasculaire comme l'ischémie, l'hypoxie, les lésions hémorragiques ou les infarctus
affectant le thalamus ou les lobes pariétaux [26]. Les tests diagnostiques (DSM-IV ou
autres) sont souvent accompagnés d'une imagerie cérébrale pour confirmer la présence
d'une DVa. Les facteurs de risque de la DVa incluent : l'hypertension artérielle, le
tabagisme, les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux [27, 28].
2.1.4 Atteintes cognitives
Certaines personnes âgées présentent des fonctions cognitives amoindries mais leur
déficit n'est pas suffisamment grave pour confirmer un diagnostic de démence. Il existe
deux concepts pour définir ce continuum entre le vieillissement normal et la démence : le
Cognitive Impairment-No Dementia (CIND) [29] et le Mild Cognitive Impairment (MCI)
[30]. Le concept du CIND, tel que défini par les chercheurs de l'ESVC, visait à identifier
les sous-groupes à risque de développer une démence ou la MA. La prévalence du CIND
au Canada était de 16.8% chez les personnes âgées de 65 ans et plus en 1991 [2].
Comparativement aux personnes cognitivement normales, les personnes ayant le CIND
sont plus à risque de présenter une issue négative comme un diagnostic de démence, un
hébergement ou le décès. Par ailleurs, d'autres personnes peuvent recouvrer un état cognitif
normal [31].
Le CIND est bien caractérisé cliniquement et neuropsychologiquement, mais les
différences anatomopathologiques entre les individus normaux et ceux atteints ne sont pas
facilement détectables par les techniques d'imagerie cérébrale. De même, le MCI
amnésique de Petersen [32, 33] représente une variété de symptômes, et est considéré
comme un facteur prédictif de MA [34].
2.1.5 Autres démences
Plusieurs pathologies autres que la MA et la DVa sont regroupées sous le terme de
démence. Les pathologies impliquées peuvent avoir des etiologies génétiques,
endocriniennes, infectieuses, nutritionnelles ou même des causes reliées aux habitudes de
vie ou à l'abus de certaines substances. Elles incluent entre autres : la démence à corps deLewy, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la maladie de Pick et la maladie
de Creutzfeldt-Jakob.
2.2 Pharmacothérapie de la MA
Il n'existe pas de traitement pharmacologique qui permet de prévenir ou de guérir
la démence ou la MA. Les traitements présentement offerts permettent essentiellement de
soulager les symptômes ou de ralentir la progression de la maladie mais sans l'empêcher. Il
s'agit des inhibiteurs de T acetylcholinesterase (IAChE) et des antagonistes de glutamate.
Le déficit profond en choline-acétyl-transférase identifié dans le cerveau de patients
décédés de MA [35] a conduit l'industrie pharmaceutique à développer des thérapies
basées sur l'inhibition de T acetylcholinesterase [36], une enzyme qui catalyse l'hydrolyse
de l'acétylcholine en choline et acide acétique. Ces traitements comprennent :
-la tacrine (Cognex®) : Le premier médicament utilisé pour le traitement de la MA; il a été
retiré du marché à cause de sa toxicité hépatique [37].
-le donépézil (Aricept®) : Il est utilisé dans les formes légères à modérément sévères de
MA. Le donépézil inhibe réversiblement T acetylcholinesterase. Plusieurs effets
secondaires ont été rapportés et incluent des convulsions, des étourdissements, de la
bradycardie, des douleurs abdominales, des céphalées, de l'anxiété et des hémorragies [38].
-la galantamine (Réminyl®) et la rivastigmine (Exelon®) : Ces molécules ont un mode
d'action similaire aux autres traitements disponibles. Leur effet bénéfique potentiel
pourrait diminuer avec la progression de la maladie et la réduction de nombre de cellules
disponibles pour produire l'acétylcholine.
Les antagonistes du glutamate sont d'autres traitements symptomatiques
commercialisés de la MA, notamment la mémantine (Ebixa®) [39]. Il s'agit d'un
médicament antagoniste non compétitif des récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA)
qui inhibe la suractivité glutamatergique dans la MA par une action modulatrice des
récepteurs NMDA. L'efficacité du médicament a été démontrée dans plusieurs essais
cliniques de plus ou moins longue durée chez des sujets de stades léger à modéré de MA
[40]. Ces différentes études ont conduit à son homologation pour cette indication parl'Agence Européenne du Médicament. Le traitement par la mémantine réduirait le coût
global de la maladie en retardant l'hébergement des personnes atteintes.
Les coûts de tous ces traitements ne sont pas négligeables [41], mais la bonne
tolérance de l'association des antagonistes de glutamate aux anticholinestérasiques pourrait
offrir une possibilité de bithérapie dans la MA [42].
2.3 Facteurs de risque
Malgré les nombreux efforts de recherche sur la MA, les causes définitives de la
maladie ne sont pas encore connues. Les études épidémiologiques montrent des résultats
concordants pour certains facteurs et contradictoires pour d'autres. Parmi les facteurs de
risque probables on retrouve : le sexe féminin, le diabète, l'histoire des maladies
cardiovasculaires, les antécédents familiaux de démence, les antécédents de traumatisme
crâniens et le tabagisme [43-47]. En contrepartie, l'avancement en âge, un faible niveau de
scolarité et la présence de l'allèle E4 du gène de Tapolipoprotéine E (ApoE4) sont associés
de façon définitive à une augmentation du risque de MA [48].
2.3.1 Âge
L'avancement en âge, et non le vieillissement, est le facteur le plus souvent associé
au développement de la MA et des autres types de démence [49]. La prévalence de la MA
augmente de façon exponentielle avec l'âge : de 2.4% chez les sujets âgés entre 65-74 ans,
à 34%> chez ceux âgés de 85 ans et plus [2]. Plusieurs études épidémiologiques rapportent
que la prévalence et l'incidence de la démence et de la MA doublent toutes les cinq années
après l'âge de 65 ans [50].
2.3.2 Le niveau de scolarité
Le risque de la MA est inversement relié au niveau de scolarité [51, 52], les
résultats de plusieurs études récentes suggèrent que l'éducation est spécifiquement associée
au niveau des fonctions cognitives et non pas au taux du déclin cognitif. Il s'agit de la
tiiéorie de la "réserve cognitive". En d'autres termes, c'est le cumul des dommages au
cerveau qui peut être soutenu avant d'atteindre un seuil au-delà duquel les manifestations
cliniques apparaissent [53, 54]. Selon cette théorie, les personnes seraient capables de
résister aux dommages cérébraux reliés au vieillissement et aux maladiesneurodegeneratives grâce à une réserve cognitive plus grande associée à une anatomie du
cerveau différente (e.g. taille de cerveau plus grande, nombre de neurones et de synapses
plus élevé) ou à des réseaux neuronaux plus efficients. Un niveau de scolarité élevé
favoriserait la formation de cette réserve cognitive [54-56].
L'ESVC a rapporté que le risque de la MA était 1.9 fois plus élevé (intervalle de
confiance (IC) à 95% 1.25-2.90) chez les sujets ayant un faible niveau de scolarité (0-8
années) comparativement aux sujets avec un niveau élevé (>13 ans) [57]. D'autres études
épidémiologiques ont trouvé des résultats qui vont dans le même sens pour le risque des
atteintes cognitives avec ou sans MA [58, 59].
2.3.3 Composante génétique
La forme précoce ou familiale de la MA qui touche les personnes de moins de 65
ans représente 5 à 10% de l'ensemble des cas de MA. Cette forme héréditaire est causée
par des mutations génétiques sur les chromosomes 1, 14 et 21. Les mutations sur le
chromosome 1 et 14 entraînent la production anormale de préséniline-2 et préséniline-1
respectivement, tandis que celles sur le chromosome 21 entraînent la formation anormale
du précurseur de la protéine bêta-amyloïde (PPA) [60]. Même si un seul de ces gènes
mutés est hérité d'un parent (hétérozygote), la personne sera presque toujours à risque de
développer la MA familiale; il s'agit d'un mode de transmission autosomal dominant. Le
rôle de ces facteurs génétiques a aidé à expliquer les variations en âge de la maladie.
L'apolipoprotéine E sur le chromosome 19, plus spécifiquement l'allèle s4, est bien
connu pour son rôle de transporteur des lipides dans la circulation sanguine. L'une des
caractéristiques majeures de cette apolipoprotéine est son polymorphisme, l'isoforme E4
codé par l'allèle e4, qui est associé à une augmentation des concentrations du cholestérol
contenu dans les lipoprotéines de faible densité (LDL pour low-density lipoprotein) et à un
risque accru de maladies cardiovasculaires. L'association entre le polymorphisme de
TApoE4 et la MA est reconnue depuis une quinzaine d'années. L'allèle e4 s'est révélé être
l'un des facteurs de risque les plus évidents de la maladie [61], les résultats des études
épidémiologiques sur ce facteur dans différentes populations sont assez homogènes [57,
62, 63]. Cet allele semble de plus être systématiquement lié aux différentes hypothèses
pathogéniques concernant la MA comme l'inflammation et l'oxydation [64-66].8
Quatre-vingt-dix (90) pourcent des individus homozygotes pour TApoE4 seraient à
risque de développer la maladie avant l'âge de 80 ans. Les individus porteurs d'un seul
allele e4 ont trois fois plus de risque que ceux qui ont deux alleles e3, de même les
individus porteurs de deux alleles E4 sont plus à risque que les individus porteurs d'un seul
allele [63]. Malgré la cohérence des résultats sur l'association entre TApoE4 et la MA, la
présence de l'allèle e4 n'est ni nécessaire ni suffisante pour déclencher la maladie [67].
2.4 Marqueurs biologiques et physiopathologiques
Les marqueurs biologiques sont des indicateurs d'un état pathologique particulier.
Ils peuvent servir comme marqueurs prédictifs de la pathologie préclinique où les
personnes susceptibles de développer une pathologie cliniquement détectable seraient
identifiées. Les marqueurs biologiques ont une importance majeure dans les essais
cliniques sur la MA et représentent par la suite l'un des champs de recherche principaux
pour les projets actuels et futurs [68].
2.4.1 Bêta-amyloïde et protéine tau
Les marqueurs actuels de la MA sont le bêta-amyloïde et la protéine tau dans le
liquide cérébro-spinal. Ces deux marqueurs sont directement impliqués dans le processus
inflammatoire qui caractérise la MA [69-71].
Le bêta-amyloïde est une protéine essentiellement présente au niveau du cerveau
mais également dans la circulation sanguine, et qui provient de la protéine PAA. La PAA
est une glycoprotéine transmembranaire dont la fonction n'est pas encore parfaitement
comprise. L'une des caractéristiques majeures de la MA est l'accumulation des plaques
amyloïdes ou plaques seniles entre les neurones par un mécanisme nommé amyloidogenèse
[13]. Dans un cerveau sain, ces fragments sont décomposés et éliminés, tandis que dans le
cerveau atteint, ils s'accumulent en formant des agrégats durs et insolubles.
De même la protéine tau est une protéine essentiellement présente dans le système
nerveux central. Elle est responsable de la stabilisation et de la flexibilité des microtubules
en se liant à la tubuline, l'un des principales composantes des microtubules. Dans des
conditions pathologiques, cette protéine peut s'agréger par hyperphosphorylation sous
forme de filaments pathologiques dans les cellules nerveuses. Ces fuseaux oudégénérescences neurofibrillaires sont des accumulations de protéine tau qui se forment
dans le cytoplasme des neurones atteints et qui affectent directement le transport
intracellulaire [72, 73].
2.4.2 Lipoprotéine de faible densité
Les LDL sont l'un des groupes majeurs de lipoprotéines. Les LDL transportent le
cholestérol dans le sang aux tissus périphériques selon différents mécanismes. Les LDL
sont produites par le foie à partir des lipoprotéines de très faible densité. Elles sont
composées de 78% de lipides et 22 % de protéines. Le cholestérol transporté par les LDL
est qualifié de "mauvais cholestérol" principalement à cause de son association avec les
maladies cardiovasculaires.
L'élévation des concentrations intracellulaires du Ca2+ favorise la formation des
radicaux libres et des espèces d'oxygène réactives qui, à leur tour, induisent l'oxydation
des lipides cellulaires [74-76]; l'oxydation se fait majoritairement dans les tissus. Une fois
formés, les lipides oxydés sont capables de réagir négativement avec les autres
composantes cellulaires. Cette oxydation est soit enzymatique soit radicalaire, et ne
concerne que les acides gras insaturés. Au cours du vieillissement, le système de protection
contre ces espèces devient moins efficace menant à un excès de radicaux libres dans les
cellules et en particulier dans les cellules de la paroi artérielle. Les radicaux libres vont agir
avec les acides gras insaturés des LDL et de la membrane plasmique selon le processus de
peroxydation [75]. Cette peroxydation aboutit, d'une part, à l'établissement de liaisons
parasites protéines-lipides et, d'autre part, à des désordres membranaires entraînant des
modifications de perméabilité et de fluidité [77]. La peroxydation des acides gras aboutit à
la formation de nombreuses substances: cétones, alcools, esters, alcanes, et en particulier
des aldéhydes comme le malondialdéhyde (MDA). Ce MDA serait impliqué dans la
malonylation des groupements aminés (lysine) des Apo B100 des LDL. L'Apo B100
transformée n'est plus reconnue par le récepteur membranaire spécifique de cette protéine,
mais par un autre récepteur situé sur les membranes des cellules spumeuses [78, 79].
Les lipides des LDL peuvent aussi subir une oxydation enzymatique et être oxydés
par une lipo-oxygénase [80]. La cholestérol-oxydase est une flavoprotéine transformant le
cholestérol en cholesténone. L'action de la cholestérol-oxydase sur le cholestérol génère à10
la fois la cholesténone et le peroxyde d'hydrogène. Le cholestérol libre des LDL,
contrairement au cholestérol libre des membranes, peut être facilement oxydé par la
cholestérol-oxydase. Les LDL traitées par la cholestérol-oxydase se lient de manière
importante aux macrophages. Après internalisation des LDL-ox, la cholesténone
intracellulaire exerce une action inhibitrice sur la synthèse du cholestérol, induisant une
augmentation de la production de récepteurs membranaires aux LDL-ox et donc une
augmentation d'incorporation de ces lipoprotéines oxydées.
L'oxydation des LDL est un processus complexe qui commence par la formation
des hydroperoxydes dans les chaînes des acides gras polyinsaturés des LDL. Les
hydroperoxydes peuvent se décomposer pour former d'autres espèces oxydantes qui
déclenchent une réaction en chaîne des radicaux libres à l'intérieur ou entre les molécules
de LDL. On parle alors d'un processus de peroxydation incontrôlable ayant un effet nocif
sur les cellules endothéliales coronariennes et cérébrales.
2.4.2.1 LDL-ox et athérosclérose
L'oxydation des LDL est un facteur essentiel dans l'initiation et la progression de
l'athérosclérose et des anomalies coronariennes et contribue à la dysfonction endothéliale
et la déstabilisation des plaques athéromateuses selon plusieurs mécanismes [81-85]. Les
LDL sont responsables du transport du cholestérol dans les parois des artères et peuvent
être retenues par les protéoglycanes des membranes artérielles et s'oxydent sous certaines
conditions. Les LDL-ox induisent l'apoptose (mort) des cellules endothéliales, un
phénomène important dans la pathophysiologie de l'athérosclérose [86, 87]. Ces particules
sont reconnues par les récepteurs des macrophages et absorbées par endocytose à
l'intérieur de ces cellules, menant ainsi à la formation des cellules spumeuses. Les cellules
spumeuses sont les constituants principaux des plaques d'athéromes [88-90]. La rupture
des plaques active le phénomène de coagulation du sang et crée une thrombose artérielle,
qui peut à des degrés sévères mener à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire
cérébral.
La présence des LDL-ox dans les plaques d'athérosclérose a été confirmée et les
lymphocytes T isolés des patients avec une maladie coronarienne athéroscléreuse
reconnaissent spécifiquement les LDL-ox [91, 92]. De plus, des epitopes Apo B100 et des11
niveaux élevés de produits de peroxydation lipidique sont détectables dans les extraits des
LDL provenant des lésions athéroscléreuses humaines.
2.4.2.2 LDL-ox et MA
Le stress oxydatif joue aussi un rôle dans la pathogenèse des maladies
neurodegeneratives. Le système nerveux central est particulièrement susceptible aux
dommages des radicaux libres résultant de l'oxydation, à cause de la consommation élevée
d'oxygène au cerveau, l'abondance des lipides oxydables et les faibles concentrations
d'antioxydants par rapport aux autres tissus. Le taux de peroxydation des lipides augmente
dans les cerveaux des sujets atteints de MA et plus spécifiquement dans la région du lobe
temporal médian où les changements histopathologiques sont détectables [77, 93, 94]. Les
LDL-ox ont des caractéristiques neurotoxiques [95]. Une relation dose-réponse a été
démontrée entre les concentrations plasmatiques des LDL-ox et l'apoptose des cellules
neurales [96, 97]; cette association n'existerait pas avec les LDL non-oxydées. Les
récepteurs capables de reconnaître les LDL-ox sont présents sur les neurones et dans les
régions du cerveau sensibles au stress oxydatif [98].
Les LDL-ox contribuent également au processus inflammatoire. L'oxydation
modérée des LDL active la phospholipase-A2-secrétée, une enzyme pro-inflammatoire qui
induit l'apoptose des neurones [99]. De même, les LDL-ox ont été associées à des
marqueurs d'inflammation tels que la protéine réactive C (C reactive protein ou CRP) et le
facteur de nécrose tumorale alpha (tumour necrosis factor alpha ou TNF-a) qui pourraient
contribuer à une inflammation intra-cérébrale en franchissant la barrière hématologique
[84, 100].
2.5 Études cliniques et épidémiologiques sur les LDL-ox
2.5.1 Maladies cardiovasculaires
L'association entre le stress oxydatif, les LDL-ox et le risque de maladie
coronarienne est bien établie dans la littérature. Dans l'étude Health, Aging and Body
Composition [101] sur 3 103 sujets âgés de 70 à 79 ans, les sujets à haut risque de maladie
coronarienne (n=l 183) avaient des concentrations de LDL-ox significativement plus
élevées comparativement aux sujets ayant une maladie coronarienne établie. Après12
ajustement pour l'âge, le sexe et la race, le rapport de cotes (RC) du dernier quintile des
LDL-ox par rapport au quintile inférieur était de 4.37 (IC 95%, 3.42-5.57).
L'hypercholestérolérnie et les concentrations élevées de CRP étaient des prédicteurs de
niveaux élevés des LDL-ox en circulation.
L'étude Asklepios en Belgique [82] a examiné l'association entre les LDL-ox et
certaines dysfonctions cardiaques en ajustant pour l'âge, le sexe, la tension artérielle, le
poids, les habitudes de vie, le tabagisme et les marqueurs d'inflammation. L'échantillon à
l'étude comprenait 2 524 hommes et femmes âgés de 35 à 55 ans et apparemment en bonne
santé. Les résultats des analyses univariées de cette étude ont montré une association entre
l'augmentation des concentrations plasmatiques des LDL-ox et plusieurs paramètres
mesurant des anomalies cardiaques comme l'épaisseur de la paroi du ventricule gauche
(r=0.18, pO.001), un changement dans ses dimensions (r=0.12, pO.001) et une forme
plus sphérique des ventricules (r=0.09, p13
prédicteurs significatifs de l'occurrence des plaques dans les artères fémorales. Le RC pour
le quintile supérieur par rapport au premier quintile était de 2.25 (p=0.05). Les LDL-ox ont
été directement reliées à une augmentation des marqueurs d'inflammation TNF-a (r=0.25,
pO.001) et CRP (r=0.13, p=0.01). Les LDL-ox augmenteraient les concentrations de
l'interleukine 6 (IL-6), une cytokine clé dans le processus inflammatoire aigu.
2.5.2 Maladies neurodegeneratives
Plusieurs études récentes suggèrent que les facteurs de risque des maladies
coronariennes et de certaines maladies vasculaires constituent simultanément des facteurs
de risque de la MA et d'autres maladies neurodegeneratives. L'étude ESPRIT [34] au
Singapour évaluant la capacité des atteintes cognitives comme le MCI et le CIND à prédire
l'incidence de démence chez 362 patients après un accident cardiovasculaire ou
ischémique, a conclu que le déclin cognitif avant l'accident vasculaire était associé à une
démence après l'accident. Dans les analyses multivariées ajustées pour l'allocation du
traitement, le RC pour les patients ayant un CIND modéré était de 6.43 (IC 95% 1.30-
31.7), celui des patients ayant un MCI (amnésique, domaines multiples) était de 5.77 (IC
95% 1.19-28.0). Les résultats de la Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) [106] vont dans le
même sens, montrant une association entre les indices d'athérosclérose et l'augmentation
du risque de démence. Cette étude portait sur l'association entre la maladie vasculaire
périphérique (MVP) évaluée par l'index cheville-bras (ICB), un indice d'athérosclérose, et
les sous-types de la démence chez 2 588 hommes âgés entre 71 et 93 ans. Un ICB faible
correspondant à la présence d'athérosclérose était associé à une augmentation du risque de
DVa (risque relatif (RR)=2.25, IC 95% 1.07-4.73) et de la MA (RR=1.57, IC 95% 0.98-
2.53).
Bien que peu nombreux, ces résultats appuient l'hypothèse de l'association entre
les facteurs de risque vasculaires et les maladies neurodegeneratives [107]. Un lien
similaire entre l'athérosclérose et la démence de même que l'effet modifiant de l'ApoE sur
cette relation a été mis en évidence dans l'étude Rotterdam [108]. Les analyses portaient
sur un échantillon de 1 698 sujets normaux et 284 atteints de démence dont 207 de type
Alzheimer. Tous les indicateurs d'athérosclérose incluant les plaques carotidiennes,
l'épaisseur de l'intima carotidienne commune et la maladie artérielle périphérique14
(mesurée par TICB) étaient significativement associés à la démence (RC variant entre 1.3
et 1.9), la MA (RC entre 1.3 et 1.8) et la DVa (RC entre 1.9 et 3.2). Le RC pour la MA
chez les sujets présentant une athérosclérose sévère par rapport aux sujets normaux était de
3.0 (IC 95% 1.5-6.0). Le RC pour ceux qui avaient TApoE4 et une athérosclérose par
rapport aux sujets normaux étaient de 4.5 (IC 95% 2.0-10.1) pour la démence tout type et
de 19.8 (IC 95% 4.1-95.0) pour la DVa.
Finalement, une augmentation du niveau du stress oxydatif a été identifiée dans les
cerveaux atteints de la MA [109, 110]. Des études récentes ont démontré une augmentation
des concentrations des marqueurs de peroxydation des lipides durant la progression de la
maladie. De même, une diminution des concentrations plasmatiques des antioxydants et
des modifications des activités enzymatiques antioxydantes a été signalée chez les patients
MCI, suggérant un déséquilibre entre la production des espèces réactives de l'oxygène et
les systèmes de défense antioxydants [111]. Les concentrations élevées de ces espèces
favorisent l'oxydation des LDL en LDL-ox qui elles-mêmes jouent un rôle dans
l'induction de l'apoptose des neurones dans l'hippocampe et le système nerveux central, un
phénomène qui caractérise la MA [97].
2.6 Synthèse et critique
Malgré les avancées scientifiques et l'approfondissement des connaissances sur le
sujet de la MA et la démence, les causes définitives de ces maladies ne sont pas encore
identifiées, ce qui limite le développement de traitements préventifs et curatifs.
Néanmoins, plusieurs phénomènes physiopathologiques peuvent être constatés.
Premièrement, le stress oxydatif, caractérisé par un déséquilibre entre la production
des espèces réactives de l'oxygène et les capacités antioxydantes de l'organisme, augmente
avec l'âge. Ceci est traduit par l'accumulation des produits oxydants au niveau plasmatique
et cellulaire et par l'oxydation des lipides, des protéines et des acides nucléiques. Les LDL-
ox sont l'un des marqueurs majeurs de ce phénomène. Deuxièmement, les LDL-ox ont
plusieurs propriétés athérogènes et sont constamment impliquées dans l'athérosclérose et
les maladies coronariennes. Les concentrations plasmatiques élevées des LDL, les
transformations biochimiques qu'elles subissent dans l'intima, leur oxydation et leur
interaction avec les composantes cellulaires endothéliales jouent un rôle initiateur dans le15
développement de ces pathologies. Troisièmement, à leur tour, l'athérosclérose, les
maladies vasculaires et cardiovasculaires sont associées au développement de la DVa et de
la MA. Les indices d'athérosclérose sont aussi reliés à une augmentation du risque de
démence et de ses sous-types. Les maladies cardiovasculaires et neurodegeneratives ont
probablement des facteurs de risque et des voies physiopathologiques en commun.
Quatrièmement, plusieurs manifestations du stress oxydatif sont détectables dans les
cerveaux des personnes atteintes de la MA. En plus de leur effet nocif sur les cellules
neuronales, les LDL-ox sont aussi associées à une augmentation des marqueurs
d'inflammation (CRP, IL-6 et TNF-a). Les deux processus, oxydatif et inflammatoire,
pourraient être simultanément impliqués dans les maladies neurodegeneratives et
cardiovasculaires.
Il est possible que plusieurs des hypothèses déjà présentes dans la littérature sur la
neurotoxicité, Texcitotoxicité, les défauts mitochondriales, l'inflammation et le stress
oxydatif interagissent dans les mécanismes pathogéniques de la démence et de la MA.
L'hypothèse de l'implication du stress oxydatif et des LDL-ox dans la démence, la MA et
l'athérosclérose est bien élaborée dans les études fondamentales, bien que peu de données
épidémiologiques existent sur le sujet. À notre connaissance, aucune étude n'a évalué
directement l'association entre les concentrations plasmatiques des LDL-ox et le risque de
démence et de la MA. L'hypothèse que nous examinons dans le présent projet de recherche
paraît avoir une grande importante à ce stade de la recherche sur la MA où des preuves
épidémiologiques sur l'implication des LDL-ox dans la pathogénèse de ces maladies
pourraient appuyer les indices fournis par la littérature scientifique.
2.7 Objectifs
L'objectif principal de ce projet de recherche vise à évaluer l'association entre les
concentrations plasmatiques des LDL-ox et le risque de démence, de la MA et des atteintes
cognitives chez les personnes âgées de 65 ans et plus, à partir des données de TESVC. Les
objectifs secondaires de ce projet sont d'évaluer les interactions entre les concentrations
plasmatiques des LDL-ox et l'histoire des maladies cardiovasculaires et les niveaux des
marqueurs d'inflammation dans le développement de la démence, de la MA et de la DVa.16
Chapitre 3 : Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
3.1 Introduction
Plusieurs tendances démographiques et socio-économiques marquantes ont redéfini
la société canadienne au cours des dernières décennies. Actuellement ces phénomènes
semblent persister et même s'amplifier avec le vieillissement de la population, l'arrivée des
"baby-boomers" et la baisse de la natalité. Les pouvoirs publics se préoccupent des
pensions et des services de santé, et c'est dans ce contexte que TESVC a été réalisée. Cette
étude, qui est Tune des plus grandes études longitudinales sur la démence, était conçue
pour offrir une meilleure compréhension de T epidemiologic de la démence et des atteintes
cognitives au Canada.
3.2 Objectifs et méthodes
L'ESVC est une étude nationale, longitudinale sur la problématique de la démence
au Canada. Elle avait pour but initial de répondre à cinq objectifs principaux: 1) estimer la
prévalence et l'incidence de la démence chez la population canadienne âgée de 65 ans et
plus en utilisant un protocole de recherche commun; 2) déterminer les facteurs de risque de
la MA; 3) décrire les modèles de soins des personnes démentes au Canada; 4) évaluer
l'impact de la maladie sur les aidants et leurs besoins; et 5) établir une banque de données
uniforme qui peut être utilisée dans les projets de recherche subséquents. L'ESVC s'est
déroulée en trois phases sur un peu plus de 10 ans.
3.2.1 Étude sur la santé et le vieillissement au Canada - ESVC-1
Au début de 1989, 18 centres à travers le Canada ont accepté de participer à
l'élaboration et la réalisation de l'étude. Les centres ont été regroupés en cinq régions
géographiques: 1) la Colombie-Britannique (Victoria et Vancouver); 2) les Prairies
(Calgary, Edmonton, Saskatoon et Winnipeg); 3) l'Ontario (London, Hamilton, Toronto et
Ottawa); 4) le Québec (Montréal, Québec, Sherbrooke et Chicoutimi); et 5) la région de
l'Atlantique (Frédéricton, Halifax, Charlottetown et Saint-Jean). L'étude excluait le
territoire du Yukon et les Territoires du Nord-Ouest, les réserves indiennes et les imités
militaires et a été coordonnée conjointement par l'Université d'Ottawa et par Santé
Canada.17
Trente-six (36) villes et leurs zones rurales ont été sélectionnées pour l'étude;
environ 60% des Canadiens vivaient dans les zones d'échantillonnage. Les sujets devaient
être âgés de 65 ans et plus au 1er octobre 1990, et devaient être capables de s'exprimer en
anglais ou en français. La collecte des données a commencé en février 1991 et s'est
terminée en mai 1992. L'échantillon de la communauté a été obtenu à partir des banques
de données des plans provinciaux d'assurance maladie sauf en Ontario où le Enumeration
Composite Record a été utilisé. Les sujets ont été sélectionnés aléatoirement par un
ordinateur selon les trois groupes d'âge : 65-74 ans, 75-84 ans et 85 ans et plus. Pour
réduire les estimations de variance, une procédure d'allocation optimale a été faite, ce qui a
causé un sur-échantillonnage des groupes d'âges supérieurs. L'échantillon en institution
incluait des sujets des maisons de soins infirmiers, des centres de soins prolongés et des
logements collectifs e.g. communauté religieuse. En institution et en communauté, les
sujets qui ont refusé de participer ou qui étaient non disponibles, ont été remplacés par des
sujets de même âge, sexe et région géographique.
Des 10 263 sujets examinés à la première phase, 9 008 provenaient de la
communauté et 1 255 des institutions. Dans la communauté, tous les sujets sélectionnés ont
participé à une entrevue de dépistage incluant le 3MS, un test de dépistage de la démence
validé fournissant une sensibilité de 87% et une spécificité de 85% [112] selon le seuil de
positivité de 77/78. Les sujets qui ont eu un score de 77 et moins au 3MS (dépistage
positif), les sujets qui n'ont pas pu réaliser le test pour différentes raisons (e.g. problèmes
de vision) et un échantillon représentatif des sujets qui ont eu un score de 78 et plus ont été
invités à subir une évaluation clinique. Dans les institutions, la prévalence de la démence
étant plus élevée, tous les sujets étaient invités à l'évaluation clinique.
L'évaluation clinique visait à évaluer la présence d'atteintes cognitives et permettait
de faire un diagnostic différentiel de démence. Elle consistait en trois étapes : 1) la ré-
administration du 3MS par une infirmière et la collecte de l'information sur l'histoire
médicale et familiale; 2) un examen physique et neurologique par un médecin; et 3)
l'administration par un psychométricien d'une batterie de tests neuropsychologiques pour
les sujets avec un score de 3MS >50.18
Le médecin et le neuropsychologue devaient poser de façon indépendante leur
diagnostic. Le diagnostic final était décidé suite à une rencontre en consensus. Le
diagnostic de démence était basé sur les critères de la troisième version révisée du DSM
(DSM-III-R) [113], et celui de la MA était basé sur les critères du NINCDS-ADRDA [21].
Les diagnostics comprenaient : aucune atteinte cognitive (cognitivement normal), atteintes
cognitives sans démence (CIND), MA probable, MA possible, DVa, autre démence
spécifique et démence non classifiée.
3.2.2 Étude sur la santé et le vieillissement au Canada - ESVC-2
Entre 1996 et 1997, tous les sujets de l'ESVC-1 ont été recontactés pour évaluer le
changement au niveau cognitif. Le processus diagnostique était le même que celui de
l'ESVC-1 soit le dépistage avec le 3MS et l'évaluation clinique. Chaque sujet recevait deux
diagnostics cliniques. Pour la MA, un premier diagnostic était basé sur les critères de
TESVC-1, et un deuxième était basé sur les critères plus récents du DSM-IV [5]. Le
diagnostic de la DVa était posé selon les critères du National Institute of Neurological
Disorders and Stroke-Association Internationale pour la recherche et l'enseignement en
neurosciences (NINDS-AIREN) [24] et de la version préliminaire de TICD-10
(International Classification ofDiseases) [114].
3.2.3 Étude sur la santé et le vieillissement au Canada - ESVC-3
En phase 3 (ESVC-3), réalisée en 2001 et 2002, les mêmes procédures et méthodes
ont été reproduites. Le seuil du 3MS utilisé a cependant été élevé à 89/90 pour le dépistage
des cas de CIND. Les mêmes critères diagnostiques de TESVC-2 ont été utilisés à TESVC-
3.
3.2.4 Échantillons de sang (ESVC-1, 2,3)
Au total, 2 914 sujets ont passé l'examen clinique à l'ESVC-1, 2 305 à l'ESVC-2 et
1 386 à l'ESVC-3. Au terme de chaque évaluation clinique, les sujets étaient invités à
fournir des échantillons de sang qui serviraient à des fins ultérieures de recherche. À
l'ESVC-1, neuf des 18 centres de recherche ont collaboré à cette sous-étude. À l'ESVC-2 et
l'ESVC-3, tous les centres de recherche ont collaboré à cette sous-étude. Les sujets quiVous pouvez aussi lire
