FACTEUR VII ACTIVE RECOMBINANT (NOVOSEVEN) : INDICATIONS ET LIMITES RECOMBINANT ACTIVATED FACTOR VII (NOVOSEVEN): INDICATIONS AND LIMITS - SRLF
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Réanimation 15 (2006) 576–583
http://france.elsevier.com/direct/REAURG/
Mise au point
Facteur VII active recombinant (NovoSeven®) : indications et limites
Recombinant activated factor VII (NovoSeven®): indications and limits
C. Boyer-Neumanna,b,c, F.-J. Mercierc,d, A. Veyradiera,*,b,c
a
Service d’hématologie biologique, hôpital Antoine-Béclère (APHP), 157, rue de la Porte-de-Trivaux, APHP, 92140 Clamart cedex, France
b
Inserm U770, 80, rue du Général-Leclerc, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France
c
Faculté de médecine, université Paris-XI, 63, rue Gabriel-Peri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France
d
Service d’anesthésie–réanimation, hôpital Antoine-Béclère (APHP), 157, rue de la Porte-de-Trivaux, APHP, 92140 Clamart cedex, France
Disponible sur internet le 10 novembre 2006
Résumé
Le facteur VII activé recombinant (rFVIIa) est un agent prohémostatique initialement développé pour le traitement des hémophiles allo-
immunisés. Depuis une vingtaine d’années, la littérature rapportant l’utilisation du rFVIIa regroupe environ 500 publications internationales
incluant près de 2000 patients atteints de diverses pathologies. L’efficacité du rFVIIa est clairement établie dans certaines pathologies constitu-
tionnelles de l’hémostase associées à une allo-immunisation post-transfusionnelle (hémophile A et B avec inhibiteurs, thrombasthénie de Glanz-
mann avec allo-Ac antiplaquettes). L’intérêt de cette molécule dans les pathologies acquises de l’hémostase est bien démontré dans l’hémophilie
acquise mais il reste à démontrer dans les coagulopathies liées aux hépatopathies. Des résultats prometteurs ont été publiés dans les hémorragies
engageant le pronostic vital et survenant dans un contexte chirurgical, traumatologique, neurologique ou obstétrical. Ces travaux ouvrent la voie à
des essais cliniques contrôlés randomisés qui devraient permettre de valider l’efficacité et l’innocuité du rFVIIa dans ces indications. Globale-
ment, les effets secondaires thrombotiques restent très rares avec une fréquence estimée entre 1 et 2 %.
© 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Recombinant activated factor VII (rFVIIa) is a pro-hemostatic agent initially developed for the treatment of hemophiliacs with allo-antibodies.
For the last twenty years, the literature reporting the use of rFVIIa has involved about 500 international publications including about 2000
patients with miscellaneous diseases. The efficacy of rFVIIa is clearly established in some constitutional hemostasis disorders with post-
transfusional allo-antibodies (Abs) (hemophilia A and B with inhibitors, Glanzmann thrombasthenia with allo-Abs to platelets). The usefulness
of rFVIIa in acquired hemostasis disorders is well demonstrated in acquired hemophilia but it remains to be clarified in liver-related coagulation
disorders. Promising results have been published in life-threatening hemorrhages occurring in either surgical, traumatological, neurologic or
obstetrical settings. These publications open the way to controlled randomized clinical trials which should lead to further validation of both
efficacy and safety of rFVIIa in these specific indications. Overall, thrombotic complications are very rare with a frequency ranging between 1
and 2%.
© 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : NovoSeven® ; Facteur VII activé recombinant (rFVIIa) ; Hémophilie ; Thrombopathie ; Hépatopathies ; Hémorragie aiguë ; Chirurgie ; Traumatologie ;
Obstétrique
Keywords: NovoSeven®; Recombinant activated factor VII (rFVIIa); Hemophilia; Thrombopathy; Hepatopathy; Acute hemorrhage; Surgery; Traumatology;
Obstetrics
* Auteurcorrespondant.
Adresse e-mail : agnes.veyradier@abc.aphp.fr (A. Veyradier).
1624-0693/$ - see front matter © 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.reaurg.2006.10.003C. Boyer-Neumann et al. / Réanimation 15 (2006) 576–583 577
1. Introduction
Les fondements de la découverte et du développement du
facteur VII activé (rFVIIa) remontent à la fin des années
1970 : à cette époque, le problème majeur posé par le traite-
ment de l’hémophilie était celui de la prise en charge des acci-
dents hémorragiques chez les patients ayant développé un allo-
anticorps (Ac) contre le facteur VIII (hémophilie A) ou le fac-
teur IX (hémophilie B) après perfusion de concentrés plasma-
tiques de ces facteurs de la coagulation. Les seules procédures
disponibles dans ces indications étaient soit l’apport de quanti-
tés massives de concentrés de FVIII/FIX pour saturer l’Ac, soit
l’utilisation de plasmaphérèses pour épurer l’Ac. Ces traite-
ments lourds et coûteux étaient, en outre, difficilement utilisa-
bles dans des situations d’urgence. Un traitement hémostatique
capable de court-circuiter le facteur VIII et le facteur IX est Fig. 1. Répartition des thématiques d’étude au sein des essais cliniques réalisés
donc apparu comme une alternative très intéressante à ces pro- sur le facteur VII activé recombinant.
cédures. Au sein de la trentaine d’essais cliniques réalisés sur le rFVIIa, environ 30 %
C’est au Dr Ulla Hedner du département des maladies de la des patients étaient atteints d’hémophilie, 10 % d’autres maladies constitu-
tionnelles de l’hémostase, 50 % d’anomalies acquises de la coagulation liées à
coagulation de l’hôpital de Malmö (université de Lund, Suède) une pathologie hépatique, 4 % d’une hémorragie aiguë post-chirurgicale ou
que revient le mérite d’avoir initié la recherche fondamentale et post-traumatique et 6 % d’une hémorragie secondaire à un traitement
clinique sur le FVIIa dans les années 1980 : après avoir purifié anticoagulant.
le facteur VII humain puis obtenu la première préparation de
2. Caractéristiques du produit
FVIIa à partir de plasma humain, le premier patient hémophile
a été traité de manière encourageante en 1983 [1]. Comme la
préparation de FVIIa à partir du plasma humain restait très 2.1. Structure du FVIIa et production par génie génétique
laborieuse, le projet de produire du FVIIa recombinant (rFVIIa)
par génie génétique a été approuvé au sein de la société Novo Le FVII est une sérine protéase monocaténaire d’un poids
Nordisk A/S (Bagsvaerd, Danemark) en 1985. En 1988, le pre- moléculaire d’environ 50 kDa appartenant à la famille des pro-
mier patient hémophile A avec allo-Ac anti-FVIII a été traité téases de la coagulation dont la synthèse est dépendante de la
efficacement par du rFVIIa utilisé comme unique thérapeutique vitamine K, famille qui comprend également le FII, le FIX et le
hémostatique pour une intervention de chirurgie orthopédique FX. La forme active (FVIIa), composée de deux chaînes, est
lourde [2]. De 1988 à 1996, un programme clinique ciblé sur formée par clivage du FVII au niveau d’un pont peptidique
l’utilisation du rFVIIa comme thérapeutique d’ultime intention spécifique [4]. Chez l’homme, le FVII est synthétisé principa-
(échec prouvé de toutes les autres alternatives thérapeutiques) a lement dans le foie et son gène de huit exons est situé sur le
été réalisé en Amérique du Nord, en Europe et en Australie chromosome 13.
(programme compassionnel). Parallèlement, à partir de 1989, La production de rFVIIa par génie génétique fait appel à
des essais cliniques visant à déterminer l’intérêt du rFVIIa une lignée de cellules rénales de hamsters nouveaux-nés
comme traitement de première intention ont débuté. La littéra- (BHK) à partir desquelles le rFVII est purifié grâce à une
ture rapportant l’utilisation du rFVIIa en pathologie humaine série d’étapes chromatographiques à l’issue desquelles le
regroupe environ 500 publications internationales incluant rFVII s’autoactive en rFVIIa qui constitue le produit final. Le
près de 2000 patients atteints de diverses pathologies [3]. Une nom générique de NovoSeven® (Novo Nordisk, Puteaux, La
trentaine d’essais cliniques ont été publiés, les autres articles Défense cedex, France) est Facteur VIIa de la coagulation
étant limités à des case-reports ou case-séries et à des études recombinant (eptacog alpha-activé). Après une filtration stérili-
plus fondamentales [3]. Au sein des essais cliniques, environ sante, le produit est lyophilisé en flacons (trois présentations
30 % des patients étaient atteints d’hémophilie, 10 % d’autres disponibles : flacons à 1,2 mg (60 KUI)/flacon, flacons à
maladies constitutionnelles de l’hémostase, 50 % d’anomalies 2,4 mg (120 KUI)/flacon, flacons à 4,8 mg (240 KUI)/flacon).
acquises de la coagulation liées à une pathologie hépatique, La forme pharmaceutique consiste en une poudre et un solvant
4 % d’une hémorragie aiguë post-chirurgicale ou post- pour solution injectable par voie intraveineuse (IV) en bolus
traumatique et 6 % d’une hémorragie secondaire à un traite- uniquement (NovoSeven® ne doit pas être mélangé à des liqui-
ment anticoagulant (Fig. 1). des de perfusion ou administré en goutte-à-goutte).
Après une brève mise au point concernant les caractéristi-
ques du produit, cette revue sera principalement consacrée à 2.2. Mécanisme d’action
l’intérêt du rFVIIa dans les différentes indications précitées
ainsi qu’à ses limites en termes de complications et d’effets De manière schématique, le rFVIIa induit l’hémostase à
indésirables. l’endroit du traumatisme indépendamment de la présence de578 C. Boyer-Neumann et al. / Réanimation 15 (2006) 576–583
Tableau 1
Pathologies de l’hémostase où l’administration de facteur FVII recombinant
activé est indiqué dans le traitement des épisodes hémorragiques et dans la
prévention des hémorragies survenant lors d’interventions chirurgicales ou de
procédures invasives
Pathologies Posologie initiale recommandée
Déficit congénital en facteur 15–30 μg/kg de poids corporel toutes les
VIIa quatre à six heures
Thrombasthénie de Glanzmann 90 μg/kg (80–120 μg/kg) de poids corporel
toutes les 1,5 à 2,5 heures
Hémophilie constitutionnelle 90 μg/kg de poids corporel toutes les deux à
avec allo-anticorps trois heures
Hémophilie acquise 90 μg/kg de poids corporel toutes les deux à
trois heures
a
Dans le déficit congénital en facteur VII, les concentrés plasmatiques de
FVII–LFB devraient rester le traitement de première intention.
Fig. 2. Mécanisme d’action schématique du facteur VII activé recombinant au de la sévérité de l’hémorragie ou de l’intervention chirurgicale.
sein d’une lésion vasculaire. L’intervalle entre les doses sera initialement de deux à trois
Le rFVIIa initie l’hémostase au niveau de la brèche vasculaire en formant des heures pour obtenir l’hémostase. Si la poursuite du traitement
complexes avec le facteur tissulaire (FT) présent à la surface des cellules est nécessaire, l’intervalle entre les doses peut être progressive-
endothéliales. Le complexe rFVIIa/FT génère une petite quantité de thrombine
ment augmenté (de 4 à 12 heures) aussi longtemps que néces-
qui permet l’activation des plaquettes. En outre, le rFVIIa active directement le
FX en FXa à la surface des plaquettes activées. Le FXa permet alors l’activation saire. Les doses de première intention ont été codifiées pour les
de la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa) qui va alors transformer le pathologies hémorragipares constitutionnelles et l’hémophilie
fibrinogène en fibrine, permettant ainsi la formation d’un caillot de fibrine acquise (Tableau 1).
stable au niveau du site de la lésion vasculaire.
FVIII et de FIX en formant des complexes avec le facteur tis- 2.4. Surveillance du traitement
sulaire (FT) dont l’expression est stimulée par le traumatisme
tissulaire (initiation de la voie extrinsèque de la coagulation ou Le traitement par rFVIIa ne nécessite pas de surveillance
voie du FT) (Fig. 2). Le complexe rFVIIa-FT agit en activant biologique spécifique. C’est la sévérité de l’hémorragie et la
directement le FX présent à la surface des plaquettes activées. réponse clinique à l’administration du produit qui doivent gui-
Le FXa permet alors l’activation de la prothrombine (FII) en der l’adaptation posologique. Après l’administration de rFVIIa,
thrombine (FIIa). La thrombine va alors : le temps de Quick (TQ) et le temps de céphaline activé (TCA)
diminuent mais aucune corrélation n’a été démontrée entre le
● transformer le fibrinogène en fibrine ; TQ et/ou le TCA et l’efficacité du rFVIIa. Par ailleurs, il existe
● activer le FXIII en FXIIIa qui stabilise le caillot ; une corrélation linéaire entre l’activité du FVII circulante
● activer le TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor) (FVII : C) et la concentration de FVIIa circulant. Cette dernière
qui inhibe la fibrinolyse. peut être mesurée au laboratoire mais la fourchette thérapeu-
tique de la concentration de FVIIa n’a pas encore été détermi-
née.
En outre, le rFVIIa est également capable d’activer le FX
directement à la surface des plaquettes activées situées sur le L’ensemble des données fournies par les études cliniques
site de la lésion, indépendamment du FT (Fig. 2). Ainsi, en montre que le rFVIIa n’active pas la coagulation de manière
permettant une génération de thrombine optimale pour activer significative. Néanmoins, on peut recommander de surveiller
les plaquettes et fournir à leur surface les complexes activa- le taux de fibrinogène et celui des D-dimères chez les malades
teurs, le rFVIIa permet une hémostase ciblée au site hémorra- particulièrement exposés à une activation systémique comme
gique [5]. les patients septiques où le risque de thrombose est majoré
par le syndrome inflammatoire. Cette remarque s’applique
également aux patients polytraumatisés, à ceux ayant subi une
2.3. Schéma posologique
chirurgie orthopédique ainsi qu’à ceux atteints d’une hépato-
pathie.
Le rFVIIa est destiné à être administré par injection IV
directe en bolus de deux à cinq minutes (cependant, en pra-
3. Indications
tique, le débit maximal autorisé impose souvent une durée
un peu plus longue et l’utilisation d’un pousse-seringue
électrique). En cas d’accident hémorragique ou d’intervention 3.1. Hémophilie constitutionnelle et acquise
chirurgicale, une dose initiale de 90 μg/kg de poids corporel est
recommandée. Après la dose initiale, une dose de 60 à Depuis 1988, de nombreuses études cliniques internationa-
120 μg/kg de poids corporel par injection peut être administrée les se sont focalisées sur l’efficacité thérapeutique et la tolé-
régulièrement en traitement d’entretien en fonction du type et rance du rFVIIa dans l’hémophilie avec inhibiteurs, qu’ilC. Boyer-Neumann et al. / Réanimation 15 (2006) 576–583 579
s’agisse d’un traitement sur une base compassionnelle [6–8], 3.3. Autres anomalies constitutionnelles de la coagulation
d’un traitement en situation d’urgence [9,10], d’étude de
recherche de dose [11] ou d’étude en chirurgie [12]. De En 1999, une étude impliquant 17 patients atteints de déficit
manière globale, toutes les études ont montré que le rFVIIa congénital en FVII (sévère dans la moitié des cas) dans le cadre
est efficace dans 80 à 90 % des cas à la posologie de d’épisodes hémorragiques spontanés (n = 27), d’interventions
90 μg/kg de poids corporel en une injection IV en bolus, répé- chirurgicales majeures (n = 7) ou mineures (n = 13) a montré
tée à la dose de 60 à 120 μg/kg deux à trois heures plus tard si une efficacité du rFVIIa dans près de 70 % des cas [16]. En
nécessaire. outre, cette étude a permis de valider dans cette indication,
Le programme de traitement compassionnel a été conduit en une posologie comprise entre 15 et 30 μg/kg de poids corporel
Amérique du Nord, en Europe et en Australie entre 1988 et toutes les quatre à six heures jusqu’à obtention de l’hémostase.
1996 [6–8,13,14]. Le but de ce programme était de traiter les Cependant, dans cette pathologie, l’indication du rFVIIa est
hémorragies engageant le pronostic vital qui avait résisté à tous très discutable : actuellement, en effet, le traitement de pre-
les autres traitements. Au total, 260 patients ont été pris en mière intention des accidents hémorragiques liés à un déficit
charge (incluant trois quarts d’hémophilie A ou B constitution- congénital en FVII ainsi que leur prévention reposent claire-
nelle avec allo-Ac et un quart d’hémophilie acquise), chez les- ment sur la perfusion de concentrés plasmatiques de FVII (fac-
quels 1161 épisodes hémorragiques ont été traités. Le taux teur VII–LFB, Laboratoire français du fractionnement et des
d’efficacité global a été de l’ordre de 90 %. biotechnologies, les Ulis, France).
Les deux principales études concernant les situations
d’urgence ont été menées aux États-Unis de 1996 à 1999 [9, 3.4. Pathologie hépatique chronique
10] chez 127 patients (253 épisodes hémorragiques) souffrant
d’une hémorragie engageant le pronostic vital ou la fonction
d’un membre et ayant un antécédent d’échec des autres traite- La prédictivité des tests d’hémostase dans la survenue
ments. Le rFVIIa a été administré à la posologie de 90 μg/kg d’hémorragies digestives chez les patients ayant une insuffi-
de poids corporel toutes les deux heures jusqu’à l’obtention sance hépatique sévère a longtemps été un dogme inébranlable
d’une amélioration clinique ; en l’absence d’amélioration [17]. On sait aujourd’hui que la sévérité des hémorragies
nette, la dose a été augmentée jusqu’à un maximum de gastro-intestinales dépend essentiellement des conséquences
120 μg/kg de poids. Le traitement a montré son efficacité dans anatomiques et hémodynamiques de l’hypertension portale.
93 % des hémophilies constitutionnelles avec allo-Ac et dans Par ailleurs, l’allongement du TQ et du TCA ne reflète pas la
71 % des hémophilies acquises. complexité de l’hémostase chez ces patients, chez qui des défi-
En outre, une étude randomisée en double insu a été réalisée cits en facteurs procoagulants coexistent avec :
chez des hémophiles avec inhibiteurs afin d’évaluer l’efficacité
et la tolérance du rFVIIa lors d’interventions chirurgicales pro- ● des déficits en inhibiteurs ;
grammées [12]. Cette étude a permis de valider la posologie de ● une hypofibrinolyse ;
90 μg/kg de poids corporel (vs 35 μg/kg jugés insuffisants) ● une augmentation de la principale protéine adhésive, le fac-
administrés en pré- (deux heures avant l’intervention), per- et teur Willebrand, qui compense les risques hémorragiques
postopératoire en fonction des besoins. liés une thrombopénie et/ou thrombopathie [18,19].
3.2. Thrombopathies constitutionnelles L’expérience clinique montre d’ailleurs la survenue
d’hémorragies, mais aussi de thromboses, lors d’actes chirurgi-
Dans ce cadre, c’est dans la thrombasthénie de Glanzmann, caux lourds tels que des hépatectomies et des dérivations por-
une thrombopathie constitutionnelle de transmission autoso- tales. Ces données ont un impact considérable sur les choix
mique récessive due à un déficit en récepteur GPIIb/IIIa pla- thérapeutiques, en particulier sur l’utilisation de substances
quettaire, que le rFVIIa a été principalement testé. La throm- hémostatiques utilisées en complément des traitements de
basthénie de Glanzmann est une thrombopathie extrêmement l’hypertension portale.
hémorragipare et qui, comme l’hémophilie, pose le problème Plusieurs études montrent de façon plus ou moins convain-
d’une quasi-impasse thérapeutique en cas d’allo-immunisation cante le rôle préventif du rFVIIa dans la survenue de compli-
plaquettaire (allo-Ac anti-GPIIb/IIIa) post-transfusionnelle. cations hémorragiques. Chez 245 patients présentant une cir-
Le principal travail sur le sujet a été publié en 2004 [15] et rhose hépatique, une hypertension portale et des saignements
consiste en une étude internationale menée chez 59 patients gastro-intestinaux, traités par 100 μg/kg de rFVIIa, associés
atteints de thrombasthénie de Glanzmann (incluant 29 patients aux traitements conventionnels, les auteurs ne notent pas de
allo-immunisés et 23 patients réfractaires aux transfusions pla- bénéfice par rapport au groupe placebo [20]. Un groupe de
quettaires). Cette étude a montré une efficacité du rFVIIa dans 71 patients devant bénéficier d’une ponction biopsie hépatique
64 % des cas (sur un total de 108 épisodes hémorragiques par laparoscopie, traités par du rFVIIa à des doses allant de 5 à
aigus graves) avec cependant une efficacité plus faible pour 120 μg/kg, juste avant le geste, n’a pas montré de réponse dose
les hémorragies gastro-intestinales par rapport aux autres dépendante malgré une correction des tests d’hémostase (TCA,
hémorragies. TQ) dans 74 % des cas. Aucune transfusion ou reprise chirur-580 C. Boyer-Neumann et al. / Réanimation 15 (2006) 576–583
gicale n’a été nécessaire, mais 20 % des patients ont reçu une syndromes de détresse respiratoire aiguë après l’injection de
deuxième injection de 80 μg/kg après la biopsie [21].Dans les fortes doses de rFVIIa (400 μg/kg en trois doses). Cependant,
transplantations hépatiques, l’injection de rFVIIa à une posolo- il n’est pas observé de diminution significative de la mortalité
gie de 80 μg/kg avant la greffe entraîne une réduction des sai- (25 contre 30 % dans le groupe placebo [29]).
gnements et des besoins transfusionnels, mais nécessite le
renouvellement des injections [22,23]. Ces résultats décevants 3.7. Autres hémorragies mettant en jeu le pronostic vital
s’expliquent par la performance actuelle du traitement prophy-
lactique et curatif des varices œsophagiennes, mais aussi par De nombreux articles rapportent l’effet bénéfique de l’utili-
l’existence d’anomalies complexes de l’hémostase chez ces sation de rFVIIa dans ces situations d’extrême urgence, mais
patients [19]. Ainsi, des études complémentaires seront néces- du fait de la grande hétérogénéité des patients traités, des essais
saires pour déterminer le bénéfice réel du rFVIIa dans cette contrôlés et randomisés ne sont pas établis à ce jour. Dans les
pathologie. cas rapportés, l’injection de rFVIIa entraîne une diminution très
rapide voire l’arrêt du saignement, et des besoins transfusion-
3.5. Chirurgie programmée nels. Deux situations particulières de mise en jeu du pronostic
vital sont représentées par les hémorragies obstétricales sévères
L’utilisation de rFVIIa dans la chirurgie à risque hémorra- et les hémorragies intracérébrales aiguës.
gique majeur a rapidement permis d’en évaluer le bénéfice,
donnant lieu à de nombreuses publications. On ne dispose 3.8. Hémorragie du post-partum
cependant que d’une seule étude randomisée avec groupe pla-
cebo [24]. Il s’agissait de 36 patients qui devaient bénéficier L’hémorragie du post-partum (HPP) reste la première cause
d’une prostatectomie par voie abdominale, et qui ont reçu une de mortalité maternelle en France et dans le monde [30,31]. En
injection de 20 ou 40 μg/kg de rFVIIa ou un placebo en début France, les recommandations sont de n’utiliser le rFVIIa qu’en
d’intervention. Une diminution de 50 % des hémorragies a été dernier recours, dans les situations d’extrême urgence et après
observée chez les patients ayant reçu 40 μg/kg de rFVIIa, per- avoir appliqué toute la stratégie thérapeutique conventionnelle
mettant d’éviter toute transfusion. Les patients ayant reçu incluant une embolisation ou des ligatures vasculaires chirurgi-
20 μg/kg de rFVIIa ont présenté une réduction moindre cales [32,33]. De plus en plus d’observations sont publiées :
(35 %), mais cependant significative du saignement, avec elles semblent montrer clairement l’intérêt majeur de ce produit
transfusion dans 38 % des cas, contre 60 % dans le groupe pla- qui permet souvent d’obtenir un arrêt ou une diminution spec-
cebo. Cette petite série a l’intérêt de montrer le rôle préventif taculaire du saignement, une hémostase chirurgicale facilitée et
du rFVIIa dans la survenue d’hémorragie et donc sur les des besoins transfusionnels réduits. La dose utilisée dans ces
apports transfusionnels chez des patients devant être opérés publications varie de 20 à 120 μg/kg, avec dans la majorité
sans anomalies de l’hémostase préexistantes. des cas, une réponse clinique remarquable sans lien évident
avec la dose [34,35]. L’utilisation du rFVIIa à activité procoa-
3.6. Traumatologie gulante puissante, pose cependant un problème potentiel en
obstétrique, compte tenu de l’hypercoagulabilité de la gros-
Les décès par hémorragie sévère post-traumatique représen- sesse qui augmente le risque thrombotique [36]. La survenue
tent 10 % des décès dans le monde, survenant dans 50 % des de thromboses (du sinus cérébral, des veines ovariennes ou
cas chez des sujets jeunes [25]. Une coagulation intravasculaire thromboses sur cathéter), bien qu’apparemment assez rare,
disséminée (CIVD), associée à une fibrinolyse aiguë, aggrave impose de définir une posologie optimale et le meilleur
le plus souvent le tableau, participant à un cercle vicieux moment d’utilisation dans cette situation [37,38]. Un registre
d’amplification de l’hémorragie. Un arrêt spectaculaire et national et européen ainsi qu’une étude multicentrique fran-
immédiat du saignement suivant l’injection de rFVIIa a été çaise sont en cours pour préciser ces deux aspects. En atten-
décrit dans de petites séries dès 1999 [26,27]. Dans une petite dant, les recommandations de bon usage du rFVIIa en France
série, sept patients ont reçu de multiples transfusions et les sont de ne l’administrer que pour éviter une hystérectomie
traitements hémostatiques appropriés de réanimation sans suc- d’hémostase ou en cas d’impasse thérapeutique totale et de
cès. L’injection de rFVIIa, de 40 à 120 μg/kg, a permis d’arrê- l’employer alors à la dose de 40 à 90 μg/kg, renouvelable
ter le saignement en 5 à 15 minutes, de diminuer les apports une seule fois deux heures plus tard.
transfusionnels, et de corriger le TQ. Ces résultats spectaculai-
res ont permis la publication de nombreux « case-reports », 3.9. Hémorragie intracrânienne aiguë
séries, puis essais contrôlés. Ainsi, le même groupe a publié
une série de 36 patients traités par rFVIIa, où un arrêt du sai- L’hémorragie intracrânienne (HIC) spontanée est la forme la
gnement a été observé dans 75 % des cas, avec un taux de plus mortelle, la plus sévèrement invalidante et la moins
survie de 61 % à 90 jours [28]. Une série randomisée, portant curable des accidents vasculaires cérébraux (AVC) [39]. Elle
sur 301 patients traumatisés avec hémorragie sévère, a montré représente 10 % des AVC, avec une mortalité à deux mois de
une réduction des besoins transfusionnels (traumatismes fer- 30 à 40 %, un décès ou un handicap grave à un an de 69 %
més), une diminution des défaillances multiviscérales et des [40]. Il a été montré l’absence de bénéfice d’une chirurgie pré-C. Boyer-Neumann et al. / Réanimation 15 (2006) 576–583 581
coce. Le volume de l’hématome est corrélé au décès, selon une 4. Effets indésirables, complications, limites
cinétique de croissance de 26 % en moyenne par heure. Il
existe donc une brève fenêtre de trois à quatre heures pendant La fluidité du sang relève d’un équilibre fragile à l’interface
laquelle un traitement visant à arrêter le saignement peut être du vaisseau, des facteurs procoagulants/anticoagulants et des
efficace. Dans ce contexte, l’injection de rFVIIa dans les toutes cellules sanguines plaquettes/monocytes, mettant en jeu les
premières heures de l’HIC, apporte de grands espoirs [41]. Une mécanismes complexes de régulation de l’hémostase. Une
cohorte de 399 patients, ayant une HIC diagnostiquée par scan- situation pathologique (par exemple CIVD, insuffisance hépa-
ner dans les trois premières heures, a reçu un placebo ou du tique), ou un médicament, peuvent entraîner un déséquilibre,
rFVIIa à trois doses différentes (40, 80 ou 160 μg/kg) dans aboutissant à une hémorragie et/ou une thrombose. Le rFVIIa,
l’heure qui a suivi le scanner. L’évolution du volume de puissant agent procoagulant, augmente de ce fait la potentialité
l’HIC à 24 heures et de l’état clinique à 90 jours ont été les de complications thrombotiques [47]. Les situations obstétrica-
critères de mesure. Le traitement a permis une réduction signi- les, où préexiste un état procoagulant net [36], et les hémorra-
ficative et dose dépendante du volume de l’hématome, une gies intracrâniennes aiguës, où la frontière hémorragie/throm-
diminution de la mortalité de 35 %, ainsi qu’une amélioration bose est ténue, sont des exemples où l’injection de rFVIIa peut
fonctionnelle à 90 jours [41]. Cependant, des complications induire des thromboses. De même, les situations compliquées
thrombotiques sévères (infarctus myocardique ou cérébral) de CIVD, médiées par la libération de facteur tissulaire ou de
sont survenues dans 7 % des cas, contre 2 % dans le groupe cellules mononucléaires, présentent un risque théorique accru
non traité. de thromboses après injection de rFVIIa [48].
Chez les patients hémophiles, la fréquence des effets indé-
3.10. Réversibilité d’un traitement anticoagulant sirables graves (thromboses artérielles telles qu’infarctus du
myocarde, troubles cérébrovasculaires, et infarctus
Six essais cliniques randomisés portant sur 106 patients, mésentérique ; thromboses veineuses telles qu’embolie pulmo-
montrent la réversibilité rapide de l’action anticoagulante par naire et thrombophlébites ; CIVD) est de l’ordre de 1 %. Dans
les antivitamines K (AVK) après perfusion de rFVIIa, entraî- tous les cas, les patients présentaient une prédisposition aux
nant soit l’arrêt du saignement, soit la réalisation d’un geste accidents thrombotiques en raison de leur âge, d’antécédent
invasif urgent sans complication hémorragique [42]. Chez des de maladie thromboembolique, d’une immobilisation post-
volontaires sains traités par Coumadine®, l’administration de chirurgicale, de cathéters vasculaires, d’une septicémie ou
rFVIIa à des doses variant de 5 à 320 μ/kg permet une norma- d’une CIVD majeure associée à un délabrement tissulaire chi-
lisation de l’INR supérieur à 2, et le temps d’obtention de la rurgical.
correction est dose dépendant [43]. Une petite série de six En dehors de l’hémophilie, dans tous les cas rapportés de
patients, ayant une hémorragie intracérébrale secondaire à un traitement par rFVIIa, l’incidence estimée de thromboses est
surdosage aux AVK, montre un arrêt du saignement, une nor- faible, ne dépassant pas 1,4 % [3]. Il apparaît ainsi que les
malisation des tests d’hémostase, et une évacuation non hémor- complications thrombotiques surviennent chez des patients
ragique de l’hématome, après la perfusion de 40 μg/kg de rVIIa ayant par ailleurs d’autres facteurs de risque, tels un syndrome
[44]. Il faut cependant noter que la durée d’action du produit inflammatoire sévère, une infection compliquée de CIVD, une
est courte, six à huit heures et son coût très élevé. Ainsi, dans atteinte hépatique sévère. Compte tenu de la demi-vie faible du
nombres d’indications, l’utilisation de concentrés prothrombi- produit (quelques heures), de nombreuses observations de
niques garde toute sa place, ce d’autant que tous les facteurs thromboses survenant plusieurs jours après la perfusion de
abaissés par les AVK sont corrigés par ce dernier traitement, rFVIIa, sont probablement imputées à tort à ce médicament
avec une durée d’action plus longue. Le rFVIIa pourrait donc [3]. Il est intéressant de noter l’absence d’aggravation d’une
être plus raisonnablement réservé à contrer l’effet anticoagulant CIVD chez les patients traités.
de certains nouveaux antithrombotiques, pour lesquels il
n’existe pas d’antidote. Deux études randomisées menées 5. Conclusion
chez des volontaires sains, traités par le pentasaccharide
Fondaparinux® ou son analogue l’Idraparinux®, montrent L’efficacité du rFVIIa est clairement établie chez les
qu’une seule injection de rFVIIa à la dose de 90 μg/kg permet patients ayant un désordre de l’hémostase constitutionnel
la normalisation des tests de coagulation et de génération de (hémophilie, thrombopathies, déficit sévère en FVII). L’intérêt
thrombine [45]. Mais, cet effet n’a pas été confirmé en clinique ce cette molécule dans les pathologies acquises de l’hémostase
chez des patients ayant une hémorragie secondaire à ces traite- est bien démontré dans l’hémophilie acquise mais il reste à
ments. Le rFVIIa (90 μg/kg) a également été testé chez des clarifier dans les coagulopathies liées aux hépatopathies. Des
sujets sains ayant reçu du ximegalatran (nouvel inhibiteur résultats prometteurs ont été publiés dans les hémorragies
direct de la thrombine), et à cette dose il n’est pas montré de engageant le pronostic vital survenant dans un contexte chirur-
normalisations des tests d’hémostase (TCA, génération de gical, traumatologique, neurologique ou obstétrical. Ces tra-
thrombine) [46]. Des études complémentaires apparaissent vaux ouvrent la voie à des essais cliniques contrôlés randomi-
indispensables pour connaître la réponse clinicobiologique du sés qui devraient permettre de valider l’efficacité et l’innocuité
rFVIIa en cas de surdosage de ces nouveaux traitements. du rFVIIa dans ces indications. Globalement, les effets secon-582 C. Boyer-Neumann et al. / Réanimation 15 (2006) 576–583
daires thrombotiques restent très rares avec une fréquence esti- pite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology 2005;41:553–
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