Facteurs environnementaux et cancer - Pr. Béatrice Fervers Centre Léon Bérard - Université Lyon 1 Lyon
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Facteurs environnementaux
et cancer
Pr. Béatrice Fervers
Centre Léon Bérard – Université Lyon 1
Lyon
Les cancers en France : quelques chiffres
1980 2015 ♂ de 2005-2012, 1,3%/an Kc prostate
☿ ralentissement de la progression (0,2%/an
au lieu de 1,6%/an) Kc sein ( surdiag du
dépistage, THM)
170 000 385 000
♂ 43,1 %
♂ 30,8 % ♂ 33,7 %
☿ 55,1 %.
☿ 33,8 % ☿ 22,5 %
Dépistage et diagnostic
Evolution Vieillissement précoce
Démographique de la population
ET Augmentation du risque
Binder-Foucard F, et al 2013.
2
Liens entre cancer et environnement • Préoccupation de santé publique – Plan Cancer 3 2014-2019, PNSE 3 • Enjeux pour la recherche sur le cancer – Plan Cancer, ITMO Cancer/Aviesan • Cancer : première crainte de maladie liée à l’environnement en France – Baromètres santé (ex. INPES, Santé Publique France)
Liens entre cancer et environnement
Objet de controverses
• Entre autre une question de perspective
– Chercheur
– Médecin
– Public
– Lanceur d’alerte
– Politique
• Si les controverses sont fréquentes, habituelles et salutaires
pour la science, elles sont plus troublantes pour le public
– Effets mal expliqués versus effets mal étudiés
– Confusion entre la notion d’incertitude et dangerosité potentielle
Liens entre cancer et environnement
Objet de controverses
Une question de définition également
• Définition ANSES : ce qui est subi • Définition très large (OMS) Conférence
– « Agents physiques, chimiques, biologiques d’Helsinski, 1994
présents dans l’air, l’eau, les sols ou – Environnement = tout ce qui n’est pas
l’alimentation, auxquels un individu est génétique inclut alimentation, tabagisme
exposé dans son milieu de vie et milieu actif, alcool … mais également les facteurs
professionnel » sociaux, psycho-sociaux et esthétiques
Infections Infections
Facteurs Facteurs
environnementaux environnementaux
Facteurs Facteurs
10- 15 % comportementaux 80 % comportementaux
Facteurs Facteurs socio- Facteurs
Facteurs socio- génétiques
économiques génétiques économiques
Evaluation des risques de cancérogénicité pour
l’Homme
Groupe 1 Cancérogène pour l’homme (120 agents)
Probablement cancérogène pour l’homme
Groupe 2A
Etudes épidémiologiques (81 agents)
Peut-être (possiblement) cancérogène
Groupe 2B
pour l’homme (294 agents)
Groupe 3 Inclassable quant à sa cancérogénicité
pour l'homme (505 agents)
Probablement pas cancérogène pour
Groupe 4
l’homme (1 agent)
Substances dont le potentiel
Etudes in vitro Etudes Règlement (CE) n° Catégorie 1A cancérigène pour l'être humain est
expérimentales avéré.
1272/2008 dit «
chez l’animal Substances dont le potentiel
règlement CLP »
Catégorie 1B cancérogène pour l'être humain est
Réglementaire (Code supposé.
du travail) Substances suspectées d'être
Catégorie 2
cancérogènes pour l'homme.
Cancérogènes environnementaux classés par le CIRC - Exemples
Agent Indications suffisantes chez l'Homme Indications limitées chez l'Homme
Tabagisme passif Poumon Cancers du larynx et du pharynx
Combustion domestique de charbon Poumon
Gaz d’échappement moteurs diesel Poumon Vessie
Pollution atmosphérique Poumon
PM Poumon
Amiante Poumon, mésothéliome, larynx, ovaire Colorectum, pharynx, estomac
Dioxine (2,3,7,8-TCDD) Tous types de cancers confondus Poumon, STM, LNH
Benzène LAL LANL, LLC, MM, LNH
Formaldéhyde Nasopharynx, leucémie Fosses nasales et sinus de la face
PCB 126 Mélanome Cancer du sein, LNH
Lindane LNH
Radon Poumon Leucémie
UV Mélanome, autres tumeurs malignes de la peau Œil, lèvre
UV artificiel (cabines de bronzage Mélanome, œil Autres tumeurs malignes de la peau
… mais environ 100 000 molécules synthétiques différentes sont libérées dans l’environnement, 900 nouvelles sont
introduites par an (Rochefort et al, 2011)
Exposition environnementales
Sources et voie multiples: pesticides
Voie
Sources Vecteur
d’exposition
Agriculture Sol
Ingestion
Eau
Espaces verts,
jardinage
Alimentation Inhalation
Soins des Air
animaux
Surfaces
environnementales Contact
dermal
Utilisation Surfaces
domestique domestiques
D’après Rushton et al 2003
Expositions chroniques à faibles dose
« C’est la dose qui fait le poison »
• Pas nécessairement
– Perturbateurs endocriniens
• Relation dose-réponse non monotones
• Effets différents à faible dose
• Effets en fonction du statut hormonal de
l’organe cible
Casal-Casas et al Maqbool, et al Life Sciences, 2016
Annual Review of Physiology 2011
Cancérogènes environnementaux
• Associés souvent à des « faibles Tabac
Risque
risques » relatif
12 Expositions
– Enjeux méthodologiques de mettre en RR = 10
professionnelles
(Peinture, soudure)
10
évidence des risques faibles
8
– Besoin de larges populations Pollution de
6 l’air
(extérieur)
4
RR = 2
2 RR = 1,1
0NO2 et risque de cancer du poumon
Méta-analyse de
20 études épidémiologiques :
du risque par 10 μg/m3 NO2
• mRR 1.04 (1.01-1.08)
Hamra et al. EHP 2015Cancérogènes environnementaux
“Faibles risques”
• Impact sanitaire considérable si Pollution
atmosphérique
≈ 1900 cas/an en
l’exposition à ce facteur est très Expositions
professionnelles France
≈ 6000 cas / an
répandue dans la population
– Exemple: Cancer bronchopulmonaire 5%
15%
Tabac ≈ 80%
De façon très schématique!« C’est la période qui fait le poison »
Fenêtres d’exposition critiques
• Exposition In utero, apparition des maladies à l’âge adulte
– Exemple Distilbène (DES)
• Effets transgénérationnels
– Exemple DES, Thalidomide
– Perturbateurs endocriniens dans l’expérimentation animale
C. Wild et al 2013Exposure During Fetal Development or Early Life
and Risk of Cancer
Type of cancer Exposure References
Sly et al Ann Glob Health. 2016
Lung cancers Maternal smoking during pregnancy, ETS, biomass fuel burning Norman J Environ Immunol Tox 2014
Mésothélioma Asbestos (very long latency) Carpenter et al. Journal of adolescent
health 2013
Leukaemia, lymphoma, Parental preconception smoking, maternal smoking during pregnancy Norman J Environ Immunol Toxicol
2014; IARC 2009
haematopoietic cancers
Ionizing radiation - Developing fetus and infants more susceptible Norman J Environ Immunol Toxicol
2014
Parental pesticide exposure - especially lymphomas with parental Flower et al, EHP 2004; Van Maele-
(paternal) exposure Fabry et al. Cancer Causes Control.
2010
Hepatic cancers Parental smoking - Hepatoblastoma IARC 2009
Breast, genitourinary Endocrine-disrupting chemicals - Maternal use during pregnancy ↑ risks Norman J Environ Immunol Toxicol
of breast and vaginal cancers, most evident with diethylstilboestrol 2014
cancers
Skin cancers Arsenic - Malignant change in skin lesion, especially with early life Carpenter et al. The Journal of
exposure adolescent health 2013
UV exposure in early life increases life-long risk Norman J Environ Immunol Toxicol
2014
Brain cancers Prenatal and parental occupational exposure to painting Greenop et al. Cancer Causes Control
2014
Parental occupational exposure to pesticides - Brain tumors in children Van Maele-Fabry et al. Environ Int.
and young adults 2013Expositions multiples tout au long de la vie
C. Wild et al 2013
Tabac
Alcool
Agents Vieillissement
Virus Alimentation Autres
chimiques
maladies
Rayonnements
L'exposome = totalité des expositions d’un organisme humain tout au long de sa vie
(Wild et al., 2005, CEBP)
15Exposome = des expositions internes et externes
General external
social capital, education,
financial status,
psychological stress, urban-
rural environment, climate,
etc
Internal Specific external
radiation, infectious
metabolism, endogenous agents, chemical
hormones, body contaminants and
morphology, physical pollutants, diet, lifestyle
activity, gut micro flora, factors (e.g. tobacco,
inflammation, aging etc. alcohol), occupation,
medical interventions,
etc.
Wild CP (2012) Int. J. Epidemiol, 41: 24-32Effet cocktail : expositions à de multiples substances aux
effets synergiques et interactions mal connues
Interaction between HBV infection and aflatoxins in
hepatocellular carcinoma
60
59,4
Relative Risk of HCC
40
20
7,3
3,4
1
0
HBV Aflatoxins HBV and none
(HBsAg) (urinary biomarkers) Aflatoxins
adapted from Qian et al, CEBP 1994, following Ross et al., Lancet 1992Effet synergique in vitro
Exposition chronique faible dose à 2 PE dans modèle tumorale mammaire
Donini et al in preparation 2017Carcinogenic compounds in animal models
• All known human carcinogens are also carcinogenic in animal models
• 1/3rd shown to be carcinogenic in animals before being confirmed as carcinogens in epidemiological
studies
216 chemicals associated with increases in mammary gland tumours in animals
Rudel et al. (2007) Cancer
Some compounds that cause mammary
(breast) tumors in laboratory animals
Organic solvents Metals use in
Dyes and dye intermediates microelectronics
Chemicals used in Medical instrument
manufacture of rubber, sterilizing agent
neoprene, vinyl and Mycotoxin (toxin
polyurethane foams produced by a type of
Flame retardants mold)
Food additive Pesticides and
Gasoline additives / lead fumigants
scavengers PharmaceuticalsPrincipaux mécanismes d’action des cancérogènes
De nombreux cancérogènes agissent par plusieurs mécanismes et peuvent activer plusieurs
voies de signalisation
Smith et al. EHP 2015Expositions environnementales et hallmarks of cancer
William H. Goodson III et al. Carcinogenesis 2015IARC Monographs, Vol 112 &113, 2015
7 Pesticides organochlorés et -phosphorés
Evidence chez les Evidence chez les Classifi
Activité (statut actuel) Evidence mécanistique
humains animaux cation
Contrôle des insectes et des ectoparasites; Preuves suffisantes Preuves suffisantes chez les Preuves solides pour 1
Lindane interdit ou restreint dans la plupart des pays chez l'homme (LNH) animaux expérimentaux immunosuppression
(tumeurs hépatiques)
Contrôle des insectes. Interdites > années Preuve limitée chez Preuves suffisantes chez les Des preuves solides pour 2A
DDT 1970, mais l'exposition persiste, l'homme (LNH, le foie, animaux expérimentaux plusieurs mécanismes
principalement par l'alimentation testicules)
Contrôle les mauvaises herbes Preuves insuffisantes Preuve limitée chez chez les Des preuve solides pour stress 2B
2,4-D dans l'agriculture, la foresterie et les milieux chez l'homme animaux expérimentaux oxydatif, preuve modérée pour
résidentiels immunosuppression
Tétrachlor- Insecticide (limité dans l'UE et pour la plupart
Insuffisantes Suffisantes - 2B
vinphos des utilisations aux Etats-Unis)
Parathion Insecticide (limité aux Etats-Unis et dans l'UE) Insuffisantes Suffisantes - 2B
Génotoxicité, stress oxydatif,
Insecticide (actuellement utilisé; substance inflammation, effets médiés par
Malathion chimique produite en grande quantité) Limitées (LNH, prostate) Suffisantes
les récepteurs, et prolifération ou
2A
mort cellulaire
Limitées (LNH, leucémie,
Diazinon Insecticide (limité aux Etats-Unis et dans l'UE)
poumon)
Limitées Génotoxicité et stress oxydatif 2A
.
Herbicide (actuellement utilisé; herbicide le
Glyphosate plus utilisé au monde en volume) Limitées (LNH) Suffisantes Génotoxicité et stress oxydatif 2AMeet-in-the-middle
Perturbation des voies de signalisation et biomarqueurs
Biomarqueurs d’effet
• Connaissance des mécanismes Approches omiques
biologiques et voies de signalisation
• Approches OMIC
– Métabolomique, épigénétique,
transcriptomique, protéomique Exposure Cancer
• Identification des effets précoces des Assi et al. Mutagenesis 2015: mediating role of
expositions environnementales metabolite 344 signatures in the relationship between
individual components of lifestyle factors and risk of
• Support important pour hepatocellular carcinoma.
Aleksandrova et al. Am J Clin Nutr 2015: suggest that
l’établissement d’un lien causal inverse association of coffee intake with HCC risk is partly
mediated by biomarkers of inflammation and
hepatocellular injury.Prevention of known cancer risk factors
• 45% of cancers in men and 40% in women could have been prevented had risk factors been reduced
to the optimal levels or eliminated
– Non smoking
– 5 servings of fruit and vegetables
– ≥ 23 g/day of fibers
– ≤ 6 g/day of salt
– BMI ≤ 25 kgm²
– Physical activity ≥ 30 min 5 times/week
– Breastfeeding at least 6 months
• Reduction/elimination of the same risk factors would lead to a substantial reduction also of cases of
cardiovascular disease, renal disease, hepatic disease, diabetes and possibly some neurological
diseases.
(Vineis and Wild, Lancet 2014)Prévention des expositions environnementales
• Les mesures les plus efficaces sont les actions communautaires visant à réduire
ou à supprimer l’exposition.
• Certaines actions individuelles permettent toutefois aux personnes d'agir.
– Éviter la combustion en foyer ouvert de matières organiques telles que le bois ou les
déchets végétaux
– Réduire la production des déchets
– Permettre une bonne ventilation du domicile pour réduire la pollution de l'air intérieur
– Limiter l'utilisation des véhicules particuliers et s'assurer de leur bon entretien
– Prendre le vélo ou les transports en commun
(Espina et al. 4th European code against cancer, Cancer Epidemiol. 2015)Portail web à destination des publics
www.cancer-environnement.fr
Merci de votre attention
beatrice.fervers@lyon.unicancer.fr
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