Cancer du pancréas : Le bilan diagnostique - Pascal HAMMEL 18 novembre 2017 - Snfge
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18 novembre 2017
Cancer du pancréas :
Le bilan diagnostique
Pascal HAMMEL
Service d’Oncologie Digestive
DHU Unity, Université Paris VII-Denis Diderot
Hôpital Beaujon, AP-HP
92110 Clichy
pascal.hammel@bjn.aphp.fr
Déclaration d’intérêts
Pas de conflit d’intérêt avec la présentation
Sinon :
Conseil : Shire, Celgène, Novartis, Erytech, AstraZeneca, Lilly
Soutien étude: Erythec, Ipsen, Celgène, AstraZeneca
Deborah Schrag Editorial JAMA 3/5/2016
Cancer du pancréas : l’incidence augmente (pourquoi ?)
2ème cause de mortalité par cancer en 2020
Le cancer du pancréas sera la 2ème cause de
mortalité par cancer en 2020
Rahib L, Cancer Res 2014
Ferlay J, Acta Oncologica 2016
Maisonneuve P & Lowensfeld A. Int J Epidemiol, 2015
Plus UN mais DES cancers du pancréas …
Connor etWandell
al et al
Connor et al
Collison et al
Collison et al
Bailey et al
Bailey et al
Moffitt
Moffitt
Il faut le diagnostiquer le plus tôt possible
n cellules
Décès
Traitement potentiellement curatif
Masse tumorale
Métastases
Symptômes Cancer « localisé »
TIPMP
Diagnostic par l’imagerie C. mucineux
PanIN
Altérations
Moléculaires
> 10 ans (?) 5-10 ans 1-2 ans 1 an
Enquête ayant porté sur :
• 728 malades
• 300 médecins généralistes
• 60 spécialistes (HGE/oncologues
Bull Cancer 2016
Enquête « REPERE » : symptômes ayant motivé la 1ère consultation, fatigue avant douleur
Patients Médecins généralistes HGE/ Oncologues
3,6 Symptômes en moyenne
3,5 Symptômes en moyenne 3,3 Symptômes en moyenne
Perte de poids 63% Perte de poids 62% Amaigrissement / Perte de poids 71%
Fatigue 56%
Perte d’appétit 57% Fatigue / faiblesse généralisée 51%
Perte d’appétit 52%
Fatigue / faiblesse généralisée 53% Perte d’appétit 43% Ictère 45%
Douleurs abdominales / mal
41% Ictère 36% Douleurs gastriques /… 38%
au ventre
Douleurs gastriques / Douleurs abdominales autres 29%
Ictère/ teint jaune/jaunisse 39% 36%
épigastriques
Irradiations dorsales 18%
Douleurs au niveau de
l’estomac
32% Douleurs abdominales autres 32%
Vomissements 10%
Douleurs dorsales (au niveau
du dos)
17% Douleurs dorsales 16% Prurit 9%
Diabète 9%
Problèmes digestifs 15% Diarrhées 15%
Diarrhées 9%
Problèmes digestifs sans
Vomissements 12% 10%
précision Problèmes digestifs sans… 7%
Diarrhées 11% Diabète 9% Rechute post-chirurgicale 1%
Démangeaisons Aucun symptômes initialement 2%
6% Vomissements 9%
Examen radiologique non… 1%
Autres 3% Démangeaisons 8%
Autres 3%
Sans réponse 0,5% Autres 3% Sans réponse 1%
Q1.Quels étaient les symptômes / signes qui vous ont amené(e) à consulter un médecin initialement (et que vous attribuez au cancer du pancréas)
Q8: Quels étaient les symptômes / signes qui ont amené ce patient à vous consulter initialement ? (=1ers signes que vous pouvez relier au cancer du pancréas métastatique) (merci d’être le plus exhaustif possible)
10 P9a. Quelles ont été pour ce patient les causes révélatrices de son adénocarcinome pancréatique métastatique ? Hammel P, Bull Cancer 2016Etude REPERE : délais de prise en charge…
Estimation des délais par les différents acteurs
19j ET : 19j
30j ET : 25j
49j
1ERS SYMPTÔMES DU 1ÈRE CONSULTATION DIAGNOSTIC
PATIENT
« Base patients »
ET : 28j ET : 15j ET : 34j
47j 15j 17j
79j
1ERS SYMPTÔMES DU
PATIENT 1ÈRE CONSULTATION 1ÈRE CONSULTATION DIAGNOSTIC
CHEZ LE MG CHEZ LE SPÉ
« Base MG»
ET : 46j ET : 60j
ET : 59j
33j 15j 10,5j
58j
1ERS SYMPTÔMES DU DÉCOUVERTE DE LA MASSE 1ÈRE CONSULTATION CHEZ DIAGNOSTIC
PATIENT TUMORALE L’ONCO /ONCO GASTRO HISTOLOGIQUE
« Base HGE/oncologues »
Hammel P, Bull Cancer 2016
11Signes cliniques
• Aucune spécificité
• Triade:
• ictère (38%-81 %), prurit (26 %)
• cancer de la tête +++
• Pas de fièvre
• douleurs épigastriques (62%-79 %)
• Irradiations postérieures +++
• Intensité +++
• amaigrissement (49%-84 %): moyenne 12 kgAutres signes • Diabète récent (paranéoplasique) ou déséquilibre d’un diabète ancien (diabète = facteur de risque) • Thrombophlébite « spontanée » • Penser tumeur pancréas, ovaire, CHC, cérébrale • Dépression • Avant même le diagnostic ou les premiers symptômes
« Une scanographie récente, thoraco-abdomino- pelvienne réalisée selon un protocole rigoureux reste l’examen clé du diagnostic et du bilan d’un cancer du pancréas »
Bilan d’imagerie –TDM
Savoir reconnaître une TDM pancréatique bien faite
– Remplissage estomac-duodénum à l’eau et non au produit de
contraste
– 3 passages (un sans injection, deux avec injection et acquisition
au bon moment)
– Un passage centré sur le pancréas
– Coupe d ’épaisseur : 1,25mmScanographie
Sensibilité ~ 90 %, spécificité ~ 90 %
Des tumeurs de 10-15 mm peuvent être détectées
Attention aux signes indirects (dilatation canalaire, hypertrophie isodense de la
tête, atrophie de la queue, thrombose vasculaire...)
Le scanner est « opérateur dépendant » !Scanographie
1- Anomalies parenchyme
• Masse hypodense
• Atrophie d’amont
2- Anomalies canalaires
• Sténose canal de Wirsung
• Dilatation > 5 mm
Clichés : MP VulliermeScanographie Sténose biliaire (minip)
Scanographie Kyste rétentionnel
Scanographie Plus difficile…
IRM Variation diffusion / pancréas sain : sensibilité 96 %
IRM et détection des métastases
IRM : étude PANDA
• Nationale, multicentrique, prospective
• 110 malades, IRM pré-opératoire (cancer supposé résécable)
• IRM diffusion (B0, B150, B600, ADC) + PET18FDG
Métastases hépatiques vues seulement en IRM diffusion : 12 %
Marion-Audibert AM, CFP 2015IRM : étude PANDA
Marion-Audibert AM, CFP 2015Carcinose péritonéale
• Scanographie : performante
• PET18-FDG :
• Sensibilité : 63 %-93 %
• Limites : taille nodule < 1 cm, implants mucineux
• IRM diffusion :
• Sensibilité 74 %- 90%
• Limites : organes (rate, surrénales, ganglions)
• Etude PANDA : 1 carcinose/110 malades (=performant)
Dromain C, JFR 2014Les autres aides au diagnostic
• Echoendoscopie de contraste
• Microvascularisation – produits 2ème génération (Sonovue®Sonozoid® Definity®)
• Sensibilité : 94 %, spécificité : 89 %
L. Palazzo Bories E, HGOD Juin 2017Les autres aides au diagnostic
• Sono-élastométrie
• Elasticité tissulaire
• Force compression = déformation axiale. Tissu dur: pas de déformation des échos
• Analyse qualitative : code couleur en surimpression ( mais subjectif)
• Analyse semi-quantitative : strain ratio (ratio densité) et hue histogram (post-traitement avec choix
de paramètres (% bleu, amortissement, symétrie)
• Sensibilité : 93 %-100 %, spécificité : 17 %- 95 % (strain ratio) et 83 % (hue histogram)
Bories E, HGOD Juin 2017Les autres aides au diagnostic
• Endomiscroscopie confocale
• Biopsie « optique » avec sonde (10 000 fibres de 0,85 mm ) + fluorescéine
• Plutôt pour les lésions kystiques et diamètre > 3 cm
Bories E, HGOD Juin 2017Les autres aides au diagnostic
• Echoendoscopie de contraste
• Sono-élastométrie
• Endomiscroscopie confocale
Dans tous les cas, ne remplacent pas la biopsie !
Bories E, HGOD Juin 2017« Le PETscan ne fait pas partie du bilan systématique mais peut être utile dans certaines situations »
Les autres aides au diagnostic
PETscan 18FDG
• Sensibilité pour le diagnostic d’AP : 91 %
• Spécificité :
- 81 % pour l’adénocarcinome
- 64 % - 81% pour les adénopathies métastatiques
- 67 % et 96 % pour les métastases hépatiques
• Faux positifs : inflammation, PAI ++
• Faux négatifs : pauci-cellularité, diabète
Zhen Wang, World J Gastroenterlo 2013pT1NORO
http://www.nccn.org/ Bien classer la tumeur
Résécable Borderline Localement avancé
Pas de métastases Atteinte VMS-tronc porte
Pas d’atteinte artérielle Atteinte AMS > 180°
Atteinte AMS < 180° Atteinte tronc coeliaque
« VMS-tronc porte
Thrombose VMS ou T. porte
Atteinte veine cave ou aorte
résection R0 possible
Pas de résection R0 Pas de résection« Les protocoles de traitements anti-tumoraux modernes nécessiteront l’obtention par les biopsies d’une quantité de matériel tumoral suffisant et même parfois du stroma »
Comment faire le diagnostic : la biopsie
• Indications :
1- doute diagnostique (PAI…)
2- avant traitement néoadjuvant vrai (opérable, étude PANACHE)
)ou d’induction (borderline)
3- avant traitement palliatif/induction tumeur localement avancée
• Biopsier le foie si métastases facilement « accessibles » !Comment faire le diagnostic : la biopsie
Napoleon B, HGOD juin 2017Comment faire le diagnostic : la biopsie
Comment faire le diagnostic : la biopsie
Napoleon B, HGOD juin 2017Comment faire le diagnostic : la biopsie
Napoleon B, HGOD juin 2017Et la laparoscopie ?
Pour: Contre:
o carcinose péritonéale o rentabilité réelle ?
o micro-métastases hépatiques o coût
o ganglions o temps
o envahissement vasculaire o organisation avant une DPC« Le marqueur sérique idéal, facile à doser et fiable, n’est pas encore disponible mais les outils de biologie moléculaire pourraient pallier cette absence dans les années à venir»
Ca 19-9: décrié … Faux négatifs: Lewis négatif (7-10% de la population) • pas de Ca 19-9 à la surface des cellules même si tumeur • Ca 19-9 indosable (< 3 U/mL) Faux positifs : -Autres tumeurs (biliaires : 70%, côlon : 35%, estomac : 40%, œsophage : 20%, non digestives) -Cholestase ++ (jusqu’à > 100 N) -Cirrhose -Diabète (2-3 N) -Pancréatite chronique (jusqu’à 10 N)
Ca 19-9: décrié …
• 57 études avec 3285 malades cancer du pancréas
• 37 études avec 1882 malades ayant une affection pancréatique
bénigne
Sensibilité diagnostique : 78,2% (IC95% : 76,1%–80,2%)
Spécificité : 82,8% (IC95% :79,9%–85,3%)
Poruk KE, Curr Mol Med 2013Nouveaux biomarqueurs et cancers du pancreas:
Signature métabolique du cancer du pancréas
Métabolomique : stade le plus tardif des approches “multi-omiques”
(après génomique, transcriptomique, and protéomique)
- nuclear magnetic resonance (NMR)
- spectroscopie gazeuse (GC-MS)
- chromatographie liquide/spectrométrie de masse (LC-MS)
Battini S, BMC Medicine 2017Signature métabolique du cancer du pancréas
• Taux plasmatique élevé de chaînes
d’aminoacides branchés (BCAAs) Isoleucine
leucine
risque x 2 de cancer pancréatique
• Indépendamment des autres valine
facteurs de risque
• Détectable 2 à 5 ans avant le
diagnostic “classique”
Mayers JR, Nat Med 2015Exosome et vésicules extra-cellulaires
Exosomes et vésicules extra-cellulaires
Exosome et vésicules extra-cellulaires
Présence d’exosomes en quantité importante dans les
sténoses biliaires tumorales
Severino V, Gastroenterology 2017Exosome et Glypican-1
Melo S, Nature 2015Yang KS, Sci Trans Med 2017
Classifications moléculaires et cancer du pancréas
Sous-type 4 = Instable (14%)
• Mutations BRCA1 (n=2), BRCA2 (n=7) , PALB2 (n=2)Le microenvironnement
Adipocytes MEC (collagène,
fibronectine, acide
Hyaluronique)
Cellules
endothéliales Cellules
cancéreuses
Fibroblastes Adipocytes
Cellules endothéliales
Fibroblastes
Cellules stromales
Cellules de l’immunité /
inflammatoires
Cellules stellaires pancréatiques
Stroma
tumoral Collagène I et III
Cellules stellaires CTFG
pancréatiques Fibronectine
Acide hyaluronique
Matrice extracellulaire
Molécules sécrétées Laminine
Cellules
(SPARC, MMP, cytokines, MMP
immunitaires/ TIMP
facteurs de croissance)
inflammatoires SPARC
Hidalgo M et Van Hoff D; Clin Cancer Res 2012; 18:4249-4256Cibler le microenvironnement
Garrido-Laguna I & Hidalgo M, Nat Rev Clin Oncol 2015Cibler les tumeurs avec mutation BRCA1-2 Etude POLO: • Cancer du pancréas métastatique avec mutation germinale BRCA • FOLFIRINOX 4 mois • Si contrôle tumoral : randomisation placebo vs olaparib • 1500 patients testés, 80 randomisés
Le rôle du stroma
Etude phase III PEGPH20 (Halozyme)
PEGPH20 + Paclitaxel-Gem (PAG)
D1 D4 D8 D11 D15 D18 D1 D8 D15
Etc…
D1 D8 D15 D1 D8 D15
Core biopsie
HAhigh Cycle 1 Cycle n+1
Randomization
2:1
Placebo + Paclitaxel-Gem(PG)
1 cycle = 28 jours– Bilan tous les 2 cyclesOn va devoir retourner aux « grosses » biopies Core biopsie HAhigh Echoendoscopie : matériel pauvre Randomization 2:1
Proposal 4 June 2017
PART 1
Sponsor : PRODIGE-GERCOR
budget : to be determined (not by AZ)
Suspicion of pancreatic adenocarcinoma : biopsy
Diagnosis : adenocarcinoma AND available path material, blood sample for cDNA analysis
FOLFIRINOX 8 cycles
(or FOLFOX for 1-2 cycles in patients with cholestasis followed by FOLFIRINOX in case of cholestasis resolution)
Genetic analysis of tumour panel of genes
(BRCAness and Ras, EGFr, HER2, MSI…)
1st informed
Study of psychological aspects consent
of proposal for genomic driven treatments
Controlled tumour after 8 cycles (CR, PR, SD)
Go to PART 2 : genomic-drived maintenance studyProposal 4 June 2017 PART 2
Sponsor : PRODIGE-GERCOR 2d informed
consent
Drugs and budget : AZ
BRCAness positive
“Fanconi pathway” [somatic DSBR/HRR : BRCA1, BRCA2, MMR,
ATM, PALB2, Fanconi/RAD51,]
Germinal analysis : 3d informed
BRCA mutation ? consent
Yes
No
POLO
Study
Until Olaparib + CPT11
recruitment Until progression
completion
Target : 50 patients
Descriptive data
(RR, TTF, tolerance,
subsequent treatments, OS)Proposal 4 June 2017 PART 2
Sponsor : PRODIGE-GERCOR 2d informed
consent
BRCAness positive BRCAness negative
“Fanconi pathway” [somatic DSBR/HRR : BRCA1, BRCA2, MMR,
ATM, PALB2, Fanconi/RAD51,]
Germinal analysis : 3d informed Ras mutated RAS WT
BRCA mutation ? consent (exclusion criteria
for Durva + Selu)
1st step : non comparative « drugable mutation »
Yes rando phase II (50 pts/arm)
No
Yes No
POLO Durvalumab (D) + Selumetinib (S)
FOLFIRI
Study Then FOLFIRI at progression
Until Olaparib + CPT11 Specific drug FOLFIRI +
Until progression if available
recruitment « Positive signal » ≥ 50 % pts Osimertinib
completion controlled by D+S at 4 months (anti-EGFr)
Target : 50 patients
Descriptive data Analysis
(RR, TTF, tolerance, No according to
subsequent treatments, OS) Yes
EGFr
2d step : comparative rando phase II mutation
(100 pts/arm)
stop status
Confirmation of signal and data generated to
assess nsn for next step
3st step : phase III (endpoint = time to FOLFIRI failure (± QoL), Hypothesis : 6 vs 9 months)Take home messages . Scanographie TAP bien faite reste l’examen de référence absolue pour le diagnostic et le bilan d’extension . L’IRM diffusion = très performante, indispensable si opération envisagée . Nouvelles techniques endoscopiques performantes . Biopsie : importance du matériel recueilli ++ (étude du stroma, génétique…) . Marqueur sérique « idéal » : bientôt ?
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