L'amyotrophie spinale 5q - Programme canadien de ...
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
L’amyotrophie spinale 5q
Investigatrice principale
Jean K. Mah, MD, neurologie pédiatrique, université de Calgary, Alberta Children’s
Hospital, 28 Oki Drive NW, Calgary (Alberta) T3B 6A8; jean.mah@ahs.ca
Co-investigateurs
PROTOCOLES
Tiffany Haig, M. Sc., université de Calgary
Victoria Hodgkinson, Ph. D., gestionnaire de projet, registre canadien des maladies
neuromusculaires
Micheil Innes, MD, génétique médicale, université de Calgary
Lawrence Korngut, MD, neurologie, université de Calgary
Jillian Parboosingh, MD, Laboratoire de génétique moléculaire, Alberta Health Services
Historique
L’amyotrophie spinale (AS) est une maladie neuromusculaire évolutive associée à la
dégénérescence des motoneurones de la moelle épinière et du tronc cérébral. Elle est
généralement causée par des mutations bialléliques du gène de survie des motoneurones
(SMN1) au locus 5q13.2 (qu’on appelle aussi AS 5q); la majorité des mutations de l’AS
(plus de 95 %) sont attribuables à des délétions SMN1 homozygotes (1, 2). Un plus grand
nombre de copies du gène SMN2 avoisinant s’associe à un phénotype plus modéré, car il
peut exprimer de 10 % à 20 % de la protéine de survie des motoneurones (SMN), laquelle
est essentielle aux diverses fonctions cellulaires (3–6). L’AS est la principale cause
génétique des décès de nourrissons et le deuxième trouble autosomique récessif en
importance après la fibrose kystique (7). D’après les publications récentes, l’incidence
estimative d’AS est de un cas sur 11 000 nouveau-nés, sa prévalence, de un ou deux cas sur
100 000 naissances et sa fréquence de portage, de un cas sur 50 personnes (8, 9).
Sur le plan clinique, l’AS se divise en cinq sous-types, d’après l’âge d’apparition des
symptômes et la fonction motrice globale maximale réalisable (voir le tableau 1) (10, 11).
L’AS de type 0 est une maladie rare qui est présente in utero et se caractérise par des
mouvements fœtaux limités et une grave faiblesse responsable d’une insuffisance
respiratoire à la naissance et d’un décès avant l’âge de six mois (12). Les types I, II et III se
déclarent pendant l’enfance. Le type I englobe environ 60 % de toutes les AS à la
naissance, suivi du type II (30 %) et du type III (10 %) (8). Les patients atteints d’une AS
de type I deviennent symptomatiques avant l’âge de six mois et présentent une faiblesse
musculaire importante, une hypotonie et une aréflexie qui entraînent une insuffisance
alimentaire et respiratoire évolutive. Les nourrissons touchés sont incapables de s’asseoir
et, s’ils ne sont pas traités, meurent souvent avant leur deuxième anniversaire (13). Les
enfants ayant une AS de type II sont symptomatiques avant l’âge de 18 mois. Ils peuvent
s’asseoir, mais sont incapables de se lever ou de marcher sans aide. Les complications
orthopédiques (y compris des contractures articulaires et une scoliose) et respiratoires sont
courantes, et la maladie peut s’associer à une diminution de l’espérance de vie (14). Chez
les patients ayant une AS de type III, la maladie se manifeste après l’âge de 18 mois.
L’enfant peut marcher sans aide, mais l’évolution de la faiblesse peut provoquer la perte del’ambulation autonome; on peut s’attendre à une espérance de vie normale. L’AS de
type IV est une forme adulte peu courante de la maladie, qui s’associe à une faiblesse
bénigne et à une évolution lente. Il est à souligner que les enfants ayant une AS sont
intelligents et sociables.
Tableau 1. Classification des sous-types d’AS d’après l’âge d’apparition et les caractéristiques
cliniques (25)
Copies Espérance
Âge Fonction motrice maximale et
Type du de vie
d’apparition manifestations cliniques
SMN2 naturelle
0 Avant la 1 Mouvements fœtaux réduits avec < 1 mois
PROTOCOLES
naissance faiblesse généralisée marquée,
hypotonie, aréflexie et contractures
articulaires nécessitant un soutien
respiratoire et d’autre assistance
médicale à la naissance.
I Entre la 2,3 Incapacité de s’asseoir, hypotonie, < 2 ans
naissance et faiblesse symétrique et proximale
6 mois évolutive des jambes davantage que des
bras, avec épargne des muscles faciaux,
posture de batracien, hypotonie du cou,
thorax en entonnoir, respiration
paradoxale et absence de réflexes;
cognition normale. Les problèmes
d’alimentation et les problèmes
respiratoires sont courants. Décès
consécutif à une insuffisance
respiratoire.
II < 18 mois 3,4 Capacité de s’asseoir sans aide, mais > 2 ans
incapacité de marcher, hypotonie,
aréflexie, faiblesse proximale évolutive
des jambes davantage que des bras,
complications orthopédiques (scoliose,
contractures articulaires) et maladie
pulmonaire restrictive; cognition
normale.
III > 18 mois 3,4 Capacité de marcher sans aide, mais Âge adulte
risque de perdre l’ambulation autonome
à cause de l’évolution de la maladie,
faiblesse proximale des jambes
davantage que des bras, réflexes réduits
et cognition normale.
IV > 21 ans ≥4 Semblable au type III, capacité de Âge adulte
marcher sans aide, légère faiblesse
proximale des jambes davantage que des
bras.
Des études antérieures, y compris une analyse systématique récente couvrant les années
2000 à 2014, ont démontré que le diagnostic d’AS était souvent tardif, malgré la gravité deAmyotrophie spinale 5q (suite)
la maladie (15, 16). Parmi les études précisant à la fois l’âge d’apparition de la maladie et
l’âge au diagnostic, le retard diagnostique pondéré correspondait à 3,6, 14,3 et 43,6 mois
pour les maladies de types I, II et III, respectivement (15). Ce retard était attribué en
partie à la variabilité de l’âge d’apparition et de la gravité de l’AS, de même qu’au
manque relatif d’expérience des médecins de première ligne à distinguer l’AS d’autres
causes d’hypotonie et de faiblesse (17). En plus de provoquer une détresse importante chez
les proches aidants (18), le retard diagnostique peut également représenter une occasion
manquée de maximiser les bienfaits d’un traitement précoce (19). Une formation plus
approfondie des dispensateurs de soins de première ligne et des pédiatres consultants
pourrait favoriser un diagnostic plus rapide et une intervention optimale. D’autres
stratégies, y compris le dépistage du nouveau-né par tache de sang séché d’après une
PROTOCOLES
amplification en chaîne de la polymérase en temps réel, peuvent également favoriser le
diagnostic et le traitement précoces de l’AS (20, 21). Ainsi, le comité consultatif du
Secrétaire des États-Unis sur les troubles héréditaires des nouveau-nés et des enfants a
recommandé au Secrétaire des services de santé et des services sociaux d’ajouter l’AS au
groupe de tests de dépistage uniformes recommandés en février 2018; cependant, dans bien
des pays, y compris le Canada, le dépistage néonatal de l’AS ne fait pas partie des pratiques
systématiques (22).
Dans une étude récente réalisée par Verhaart et coll., qui faisait appel à une approche
multisources (laboratoires génétiques, TREAT-NMD Global SMA Patient Registry [registre
mondial TREAT-NMD de patients ayant une AS] et Care and Trial Sites Registry [registre
de lieux de soins et d’études]), l’incidence estimative d’AS était de un cas sur 3 900 à
16 0000 naissances vivantes en Europe (9). Fait important, d’après cette étude, de
nombreux patients ayant une AS ne sont pas inscrits dans des centres neuromusculaires
spécialisés et n’ont pas accès aux services de santé nécessaires, aux possibilités de
recherche et aux normes de soins. Les auteurs ont recommandé de mener d’autres études en
population pour confirmer ces résultats (9). On ne connaît pas l’incidence ni la prévalence
de l’AS au Canada.
En juin 2017, le nusinersen a obtenu l’approbation en matière de réglementation de Santé
Canada comme nouveau traitement de l’AS. Cet oligonucléotide antisens est un traitement
qui vise à accroître l’expression du SMN en provenance du gène SMN2. D’autres stratégies
thérapeutiques, y compris le remplacement génique vectoriel et les traitements à petites
molécules, s’annoncent prometteuses dans des essais cliniques (21, 23, 24). Puisque le
nombre de traitements en cours de développement est en croissance et que des
recommandations complètes sur les normes de soins sont en cours de diffusion (25, 26), il
est opportun de réaliser une étude épidémiologique à large spectre de l’AS.
Méthodologie
La présente étude vise à évaluer l’incidence annuelle minimale d’AS grâce à de multiples
sources de déclaration, y compris des données en provenance a) du Programme canadien de
surveillance pédiatrique (PCSP), b) des laboratoires de génétique moléculaire et c) des
médecins des cliniques de maladies neuromusculaires, par le biais du registre canadien des
maladies neuromusculaires (CNDR, pour Canadian Neuromuscular Disease Registry).
Programme canadien de surveillance pédiatrique
Grâce à la méthodologie bien établie du PCSP, plus de 2 800 pédiatres et surspécialistes en
pédiatrie recevront un sondage mensuel pour signaler activement les nouveaux diagnosticsd’AS. Les médecins qui observent de nouveaux cas seront invités à remplir un
questionnaire clinique pour chaque patient ayant une AS.
Laboratoires de génétique moléculaire au Canada
Les laboratoires de génétique qui effectuent des tests cliniques d’analyse du gène SMN1
seront recensés à l’aide de sources publiques, y compris la base de données Orphanet de
laboratoires diagnostiques, la base de données de laboratoire par GeneTests.org, le registre
de tests génétiques du National Center for Biotechnology Information et l’apport d’experts
du Collège canadien des généticiens médicaux et d’autres chercheurs du Canada. Les
données des laboratoires génétiques seront recueillies au moyen d’un sondage en ligne, afin
de déterminer le mode d’analyse du gène SMN1 et le nombre de nouveaux patients
PROTOCOLES
possédant un diagnostic d’AS confirmé génétiquement. Le sondage standardisé sera
expédié tous les trois mois au moyen de courriels personnalisés pour déterminer le nombre
de cas d’AS positifs selon les mutations bialléliques du gène SMN1 pendant la période de
l’étude, à l’exclusion des cas prénatals. Le nombre total de cas positifs pendant la période
d’étude de deux ans sera comparé aux chiffres obtenus au cours des trois années
précédentes, s’ils sont disponibles.
Registre canadien des maladies neuromusculaires
Le CNDR est un registre national de maladies neuromusculaires qui repose sur le
consentement et qui compte plus de 3 700 participants. Il recueille des renseignements sur
l’inscription des patients ayant un diagnostic de maladie neuromusculaire, y compris les
données cliniques sur les personnes atteintes d’AS. Il s’agit d’un registre clinique, qui
fonctionne en étroite collaboration avec 26 cliniques de maladies neuromusculaires adultes
et pédiatriques au pays. Le CNDR collige un certain nombre d’éléments obligatoires ou
fortement encouragés chez les patients ayant une AS confirmée génétiquement. Plus de
180 patients pédiatriques et adultes ayant une AS ont été inscrits au CNDR depuis 2010.
Dans la mesure du possible, le nombre total de patients ayant reçu un nouveau diagnostic
d’AS 5q et qui sont inscrits au CNDR sera comparé au nombre de nouveaux cas confirmés
par le PCSP et les laboratoires de génétique moléculaire du Canada.
Définition de cas
Déclarer tout patient de la naissance à 18 ans (jusqu’au 18e anniversaire) dont
l’amyotrophie spinale (AS) de type 0 à III vient d’être confirmée génétiquement.
La majorité des cas d’AS 5q (96 %) sont attribuables à la délétion homozygote de l’exon 7
(et de l’exon 8) du gène SMN1; on trouve les mutations d’un allèle SMN1 et une délétion
ou une mutation du gène SMN1 sur l’autre allèle dans 3 % à 4 % des autres cas.
Critères d’exclusion
Exclure les patients présentant d’autres causes de retards du développement, d’hypotonie
ou de faiblesse (telle que des myopathies génétiques ou acquises, des dystrophies
musculaires, des neuropathies, des troubles de la jonction neuromusculaire et des troubles
du système nerveux central) ou une AS non 5q (telles que l’AS distale, l’AS avec détresse
respiratoire et d’autres maladies génétiques ou acquises des motoneurones). Pour en savoir
plus, voir le diagnostic différentiel d’AS, en anglais, dans le site GeneReviews, à
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352.Amyotrophie spinale 5q (suite)
Objectifs
1) Déterminer l’incidence minimale d’enfants et d’adolescents ayant une AS au
Canada.
2) Décrire l’âge à l’apparition des symptômes et l’âge à la confirmation génétique de la
maladie.
3) Décrire l’âge, la fonction motrice et l’état de santé des patients ayant une AS.
4) Décrire le traitement actuel des patients ayant une AS au Canada, y compris l’accès à
des cliniques de soins neuromusculaires complets, les services communautaires et les
traitements propres à l’AS
Durée
PROTOCOLES
De janvier 2020 à décembre 2021
Nombre prévu de cas
D’après le nombre de naissances vivantes au Canada (393 102 en 2016) et l’incidence
estimative d’un cas d’AS sur 11 000 nouveau-nés, le nombre estimatif de nouveaux cas est
d’environ 35 par année, y compris 21 nouveaux cas d’AS de type I (60 %).
Limites de l’étude
Comme dans tout système de déclaration volontaire, le PCSP convient que la déclaration
d’une incidence minimale peut comporter des limites, y compris la sous-représentation de
la maladie au sein de la population. Il se peut que certains groupes d’enfants soient omis,
par exemple s’ils vivent en région rurale ou éloignée (p. ex., les communautés du Grand
Nord), car ils sont peut-être moins susceptibles de recevoir des soins spécialisés
rapidement. Les adolescents qui approchent de l’âge de la transition vers les soins aux
adultes peuvent également être sous-représentés, car ils peuvent être traités par un
dispensateur de soins pour adultes dans un établissement pour adultes. De plus, les données
de surveillance sont extraites des dossiers des patients après la rencontre clinique. Il se peut
que des éléments colligés, y compris le détail de l’histoire, l’examen physique et les aspects
pertinents de l’évaluation diagnostique, ne fassent pas partie des soins habituels et soient
exclus des totaux de surveillance. La surveillance joue toutefois un rôle très important et
fournit des données cliniques précieuses qui permettront de mieux comprendre l’AS chez
les enfants et les adolescents canadiens.
Approbation déontologique
• Comité d’éthique de la recherche de l’université de Calgary
• Comité d’éthique de la recherche de Santé Canada et de l’Agence de la santé publique
du Canada
Analyse et publication
Les investigateurs utiliseront des statistiques descriptives, incluant la moyenne et l’écart-
type, ou la médiane et la plage interquartile, pour décrire les caractéristiques des patients.
Ils créeront des tableaux de fréquence pour résumer les données à partir de mesures
ordinales ou binaires. L’incidence minimale sera évaluée d’après le nombre de nouveaux
cas diagnostiqués d’AS divisé par la population d’enfants (p. ex., 7 865 720 de jeunes de
moins de 20 ans en 2016) pendant la période d’étude de deux ans, selon les données de
Statistique Canada. Si les données sont disponibles, la prévalence à la naissance seraévaluée en fonction de la proportion de nouveau-nés (de moins de 30 jours) ayant une
AS confirmée pendant la même période. Les intervalles de confiance seront calculés
d’après la distribution de Poisson, à l’aide de méthodes statistiques standards.
Les résultats de l’étude seront comparés à des études en population publiées de cas d’AS
génétiquement confirmés et à des études des taux de portage qui, dans certains cas,
fournissent des projections des cas potentiels dans la population. Les évaluations
d’incidence fondées sur le dépistage des porteurs procurent généralement des estimations
plus élevées que les études en population des cas observés (8).
La présente étude visera des collaborations de recherche avec des médecins de partout au
PROTOCOLES
Canada, y compris des membres de la Société canadienne de pédiatrie, des médecins
spécialisés en maladies neuromusculaires pédiatriques et adultes, le CNDR et le Collège
canadien de généticiens médicaux. Les investigateurs entreprendront l’analyse des données
dans les six mois suivant la fin de l’étude et proposeront un manuscrit à un comité de
lecture d’ici le début de 2022 en vue de sa publication. De plus, les résultats seront
présentés lors de congrès et conférences pour faciliter l’application des connaissances et
promouvoir la sensibilisation et les politiques visant à améliorer les soins aux patients ayant
l’AS. Les résultats seront également transmis aux comités provinciaux de dépistage des
nouveau-nés et aux organismes de soutien des patients ayant l’AS pour favoriser leur plus
grande participation et la planification de programmes.
Références
1. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L et coll.
Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell
1995;80(1):155–65.
2. Wirth B, Herz M, Wetter A, Moskau S, Hahnen E, Rudnik-Schöneborn S et coll.
Quantitative analysis of survival motor neuron copies: identification of subtle SMN1
mutations in patients with spinal muscular atrophy, genotype-phenotype correlation,
and implications for genetic counseling. Am J Hum Genet 1999;64(5):1340–56.
3. Feldkötter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of
SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier
testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet
2002;70(2):358–68.
4. Wirth B, Brichta L, Schrank B, Lochmüller H, Blick S, Baasner A et coll. Mildly
affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased
SMN2 copy number. Hum Genet 2006;119(4):422–8.
5. Burns JK, Kothary R, Parks RJ. Opening the window: The case for carrier and
perinatal screening for spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 2016;26(9):551–
9.
6. Ahmad S, Bhatia K, Kannan A, Gangwani L. Molecular mechanisms of
neurodegeneration in spinal muscular atrophy. J Exp Neurosci 2016;10(1):39–49.
7. Kolb S, Kissel J. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin 2016;33(4):831–46.Amyotrophie spinale 5q au Canada (suite)
8. Verhaart IEC, Robertson A, Wilson IJ, Aartsma-Rus A, Cameron S, Jones CC et
coll. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q–linked spinal muscular
atrophy – a literature review. Orphanet J Rare Dis 2017;12(1):124.
9. Verhaart IEC, Robertson A, Leary R, McMacken G, König K, Kirschner J et coll. A
multi-source approach to determine SMA incidence and research ready population.
J Neurol 2017;264(7):1465–73.
10. Lunn MR WC. Spinal muscular atrophy. Lancet 2008;371(9630):2120–33.
11. Finkel R, Bertini E, Muntoni F, Mercuri E. 209th ENMC International Workshop:
Outcome Measures and Clinical Trial Readiness in Spinal Muscular Atrophy 7-9
PROTOCOLES
November 2014, Heemskerk, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2015;25(7):593–
602.
12. Macleod MJ, Taylor JE, Lunt PW, Mathew CG, Robb SA. Prenatal onset spinal
muscular atrophy. Eur J Paediatr Neurol 1999;3(2):65–72.
13. Oskoui M, Levy G, Garland CJ, Gray JM, O’Hagen J, De Vivo DC et coll. The
changing natural history of spinal muscular atrophy type 1. Neurology
2007;69(20):1931–6.
14. Zerres K, Rudnik-Schöneborn S, Forrest E, Lusakowska A, Borkowska J,
Hausmanowa-Petrusewicz I. A collaborative study on the natural history of childhood
and juvenile onset proximal spinal muscular atrophy (type II and III SMA):
569 patients. J Neurol Sci 1997;146(1):67–72.
15. Lin CW, Kalb SJ, Yeh WS. Delay in Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy: A
Systematic Literature Review. Pediatr Neurol 2015;53(4):293–300.
16. Belter L, Cook SF, Crawford TO, Jarecki J, Jones CC, Kissel JT et coll. An overview
of the Cure SMA membership database: Highlights of key demographic and clinical
characteristics of SMA members. J Neuromuscul Dis 2018;5(2):167–76.
17. Teoh HL, Carey K, Sampaio H, Mowat D, Roscioli T, Farrar M. Inherited Paediatric
Motor Neuron Disorders: Beyond Spinal Muscular Atrophy. Neural Plast 2017;2017.
18. Lawton S, Hickerton C, Archibald AD, McClaren BJ, Metcalfe SA. A mixed methods
exploration of families’ experiences of the diagnosis of childhood spinal muscular
atrophy. Eur J Hum Genet 2015;23(5):575–80.
19. Govoni A, Gagliardi D, Comi GP, Corti S. Time Is Motor Neuron: Therapeutic
Window and Its Correlation with Pathogenetic Mechanisms in Spinal Muscular
Atrophy. Mol Neurobiol 2018;55(8):6307–18.
20. Taylor JL, Lee FK, Yazdanpanah GK, Staropoli JF, Liu M, Carulli JP et coll.
Newborn blood spot screening test using multiplexed real-time PCR to simultaneously
screen for spinal muscular atrophy and severe combined immunodeficiency. Clin
Chem 2015;61(2):412–9.
21. Phan HC, Taylor JL, Hannon H, Howell R. Newborn screening for spinal muscular
atrophy: Anticipating an imminent need. Semin Perinatol 2015;39(3):217–29.
22. Wilson RD, De Bie I, Armour CM, Brown RN, Campagnolo C, Carroll JC et coll.
Joint SOGC–CCMG Opinion for Reproductive Genetic Carrier Screening: An Update
for All Canadian Providers of Maternity and Reproductive Healthcare in the Era of
Direct-to-Consumer Testing. J Obstet Gynaecol Canada 2016;38(8):742–762.e3.23. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J et coll.
Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N
Engl J Med 2017;377(18):1723–32.
24. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW et coll.
Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med
2017;377(18):1713–22.
25. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M et coll. Diagnosis and
management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis,
rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28(2):103–
15.
PROTOCOLES
26. Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ et coll.
Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute
care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics.
Neuromuscul Disord 2018;28(3):197–207.
27. Lally C, Jones C, Farwell W, Reyna SP, Cook SF, Flanders WD. Indirect estimation of
the prevalence of spinal muscular atrophy Type I, II, and III in the United States.
Orphanet J Rare Dis 2017;12(1):1–6.Vous pouvez aussi lire
